自身免疫與自身免疫病2011

自身免疫與自身免疫病4/24/20241一、自身免疫的早期研究1.二十世紀初，概念的提出PaulEhrlichNobelPrize1908“Horrorautotoxicus”Ehrlich,whowasstudyingtheabilityofantibodiesandcomplementtodestroyxenogeneicredbloodcells,recognizedthatifantibodiestoselferythrocyteswereproduced,theresultswouldbedevastating.4/24/202422.二十世紀五十年代前后，一系列檢測方法的出現(xiàn)(1)ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis,EAE(2)1948，LE細胞的發(fā)現(xiàn)，Hargraves4/24/20243CCC淋巴細胞補體中性粒細胞巨噬細胞LE細胞裂解LE因子LE細胞的形成4/24/20244RobinCoombs1921--（3）autoimmumnehemolyticanaemia,

Coombs’Test4/24/202454/24/20246

（4）1940,RF（RheumatoidFactor）因子的發(fā)現(xiàn),Waaler類風濕的概念須與風濕相區(qū)別。類風濕性關(guān)節(jié)炎這一病名是1858年由英國醫(yī)生加羅德首先使用的。1940年瓦勒發(fā)現(xiàn)類風濕因子。1945年卡維爾蒂、1961年斯勒芬分別提出類風濕發(fā)病機理的自身變態(tài)反應(yīng)理論，并得到確定4/24/20247（5）甲狀腺自身免疫病Hashimoto’sdiseaseGrave’sdisease4/24/20248（6）NZ小鼠的出現(xiàn)NZBXNZWF1micespontaneouslydevelopautoimmunediseasesthatcloselyresemblesystemiclupuserythematosus.NZBmicespontaneouslydevelopautoimmunehemolyticanemiabetween2and4monthsofage,atwhichtimevariousauto-antibodiescanbedetected.4/24/20249二、自身免疫病動物模型4/24/202410MRL/lpr

BXSBSNF1:F1theNZBXSWRmodeloflupusnephritis

4/24/202411AutoimmunityCanBeInduced

ExperimentallyinAnimals

4/24/202412三、自身免疫與自身免疫病的概念

生理性自身免疫維持機體生理自穩(wěn)，清除體內(nèi)衰老、凋亡或畸變的自身細胞成分，并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的平衡。例如自身反應(yīng)性T細胞能識別被生物或理化因子作用而改變的自身細胞以及衰老蛻變的自身細胞，并產(chǎn)生殺傷和清除作用。正常人血清中存在多種天然自身抗體，如抗肌動蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、膠原蛋白、白蛋白、球蛋白、細胞因子、DNA、細胞色素c、激素等抗體。

4/24/202413生理性自身免疫現(xiàn)象S-DNAANAnDNASmRNPActinAChRMBPInsulinHgbKLHBSAHEL外來抗原自身抗原1206050403020100血清抗體的滴度4/24/202414自身免疫病——是免疫系統(tǒng)對宿主自身抗原發(fā)生正性應(yīng)答、造成其組織或器官的病理性損傷、影響其生理功能、并最終導(dǎo)致各種臨床癥狀的結(jié)果。4/24/202415自身免疫病的特征1.可測到高效價的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細胞，自身抗體或應(yīng)答T細胞→作用于自身組織細胞→造成損傷或功能障礙2.可找到自身抗原3.可復(fù)制出相似的動物模型,用患者血清或致敏淋巴細胞可使疾病被動轉(zhuǎn)移等4.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強度密切相關(guān)5.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延6.有遺傳傾向7.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性4/24/202416病理性自身抗體的特點：受抗原刺激而產(chǎn)生多為IgG類特異性強與自身抗原親和力高自身攻擊性T細胞的特點：可在器官特異性AID組織中被分離將其傳輸給健康受者，可引起相應(yīng)的AID

從受者病變器官可分離出同樣的自身反應(yīng)性T細胞4/24/2024174/24/202418四、自身免疫耐受

免疫系統(tǒng)無時無刻不與許許多多的自身抗原發(fā)生直接的接觸，免疫系統(tǒng)的淋巴細胞并不因此而被激活并對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通過中央和外周免疫耐受來實現(xiàn)和維持的。

4/24/202419胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受RayOwen1915-異卵雙生共用胎盤胎牛（1945年）4/24/202420抗原免疫途徑

口服抗原，經(jīng)胃腸道誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細胞，產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受，為“耐受分離”（splittolerance)。4/24/202421(一）中樞免疫耐受（Centraltolerance)：在胚胎期及T、B細胞發(fā)育過程中，遇抗原所形成的耐受。Tcell，TCR-CD3：MHC+selfpeptide;Bcell，mIgM-Ig

α/Ig

β:selfantigen.高親合力結(jié)合，啟動細胞凋亡，導(dǎo)致克隆消除(陰性選擇)。免疫耐受機制4/24/202422T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，進行陰性選擇自身免疫耐受表達自身抗原特異性受體的T以及B細胞凋亡克隆清除胚胎期進入機體的外來抗原可以在宿主體內(nèi)誘導(dǎo)淋巴細胞的中樞免疫耐受4/24/202423PositiveselectionandnegativeselectionofTcellsinthymus4/24/202424NegativeselectionofBcellsin

bonemarrow4/24/202425（二）外周免疫耐受（Peripheraltolerance):T、B免疫功能細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。1、克隆清除及免疫忽視2、克隆無能及不活化3、免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)細胞，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制性細胞因子，活化誘導(dǎo)的細胞死亡等4、免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應(yīng)答腦、眼的前房、睪丸、胎盤等免疫隔離部位。4/24/202426克隆清除和免疫忽視克隆清除是指T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原有高親和力，且組織特異自身抗原濃度高時，經(jīng)APC提呈，可致此類T細胞克隆清除（clonaldeletion)。若T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低，且組織特異自身抗原濃度很低時，經(jīng)APC提呈，不足以活化相應(yīng)的T細胞，這種自身應(yīng)答T細胞克隆與相應(yīng)組織抗原并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生，稱為免疫忽視（immunologicalignorance)。4/24/202427無應(yīng)答

應(yīng)答免疫忽視低劑量Ag高劑量Ag4/24/202428APC活性封閉IL-2RAPCTh信號1信號2LPS細菌TNF-aIL-1IL-2Th信號1活化、增殖Th細胞活化的“雙信號模型”Two-SignalModelforThCellActivationB7CD28CD28T細胞無能(anergy)缺乏共刺激信號2.克隆無能或不活化4/24/202429ThBCD40分泌細胞因子BCR抗原ThBCD40LCD40分泌細胞因子BBBBCR抗原不能增殖分化B細胞活化的“雙信號模型”4/24/202430調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是主動維持自身免疫耐受的關(guān)鍵細胞

Th1/Th2/Th17細胞之間的相互調(diào)節(jié)細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用(IL-2,IL-10,TGF-β)淋巴細胞(活化)狀態(tài)的自身調(diào)節(jié)機制(ITIM,AICD)免疫調(diào)節(jié)4/24/202431NaturallyoccurringTregs:CD4+CD25+Foxp3+表達基因：IL-10,IL-17,MIP-1,ETA-1COS,SOCS,SLAP,Foxp3CD2,CD4,OX40,CD25,CD122,GITR,Ly6,GIR,Thy-q1,Galectin,Neuropilin-1,CTLA-4CD4CD25FOXP3+GITRCTLA-44/24/202432NormalmouseCD4+T-cellsuspensionseliminatedofCD25+cells

Tcell-deficientmouseAutoimmunediseases

thyroidstomachsalivarygland

Langerhansisletsadrenalglandsovariestestes4/24/202433NormalmouseCD4+CD25+T-cellsuspensions

出生后3-5d胸腺切除Autoimmunediseases

4/24/202434

CD4+CD25+Tregs:

AnaturallyoccurringuniquelineageofregulatoryTcellsComprise5-10%ofperipheralCD4TcellsinhumanandmiceCapableofmaintainingselftoleranceinvivoCharacterizedbyexpressionof

CD4

andCD25

onsurface,

FOXP3

inthenucleusRequireactivationandcellcontacttorepressproliferationofCD4+CD25-TcellsinvitroCD4EffectorsRegulators4/24/202435CD4+Foxp3+TregFoxp3-Foxp3-TETr1Foxp3+TregFoxp3+Treg胸腺外周TGF-βIL-10不同Treg細胞亞群之間的關(guān)系4/24/202436TcellsexpressingdullTGF-bRescapecontrolbyTregcellsTGF-b-/-CD4+CD25+TregcellsfailtosuppresscolitisinTcelltransfermodelAbsagainstTGF-babrogateTreg-mediatedsuppressioninvivoTcellsexpressdominant-negativeTGF-bRIIescapecontrolbyTreginvivoIL-10:IL-10-/-CD4+CD25+Tcellsfailtoinhibitbacteria-inducedintestinalinflammation.IL-10productionbyTregcellsisrequiredtoinhibittheaccumulationofinnateimmunecells.IL10-secreting“Bregs”RoleofTGF-bandIL-10invivo4/24/202437Th1、Th2和Th174/24/202438

Th17細胞分泌IL-17，刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞分泌多種細胞因子。

1.分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化和招募中性粒細胞和單核細胞

2.分泌G-CSF和GM-CSF，活化中性粒細胞和單核細胞，并可刺激骨髓造血干細胞產(chǎn)生更多髓樣細胞

3.分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)白細胞介素家17族（Interleukin17family，IL-17家族），是與白細胞介素17（Interleukin17，IL-17）具有較高同源性、在脊椎動物進化中高度保守的一組蛋白質(zhì)，目前共有六個成員，IL-17A（原IL-17）、B、C、D、E和F[1]。其中，IL-17B、C、D、E、F的編碼基因，是在人類基因組大規(guī)模測序過程中，通過同源性分析、EST序列拼接得到的。4/24/2024394/24/202440T,B細胞高IL-7BAFF存活低IL-7BAFF自身應(yīng)答(SLE,RA)4/24/202441RegulatoryMoleculesofLymphocytesFAS,FASL與AICDCTLA-4PD-1ITIM–containingmolecules4/24/202442

已活化和擴增的T細胞克隆，在免疫應(yīng)答的晚期通過活化誘導(dǎo)的細胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)和被動細胞死亡（passivecelldeath,PCD）方式凋亡，從而控制免疫應(yīng)答的強度，及時終止免疫應(yīng)答和維持免疫耐受。

AICD:活化的T細胞高表達FasL，通過FasL-Fas

相互作用可誘導(dǎo)自身和旁鄰表達Fas的T、B細胞凋亡?；罨T導(dǎo)的細胞死亡4/24/202443MechanismofFas

Ligand-induceddeath4/24/2024444/24/202445信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）基本結(jié)構(gòu)：YxxL

或YxxV免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）基本結(jié)構(gòu)：I/VxYxxL蛋白的磷酸化和脫磷酸化：

激活性受體帶有ITAM招募蛋白酪氨酸激酶（PTK），啟動激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體帶有ITIM招募蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），啟動抑制信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)4/24/202446T細胞表面激活性和抑制性受體PD-1胞內(nèi)段也有ITIM，配體是PD-1L（B7-H1）4/24/202447Appropriateactivationofna?veTcellsrequiresinadditiontoaligandfortheTcellreceptorasecondinteractionwithCD28.Thissecondsignaliscalled"costimulation."Undermanyconditions,dendriticcellsprovidethissignalduringaprimaryresponse.NormalcostimulationbysignalingthroughCD284/24/202448Tcellactivationeventuallygetsdown-modulatedbyexpressiononactivatedTcellsofCTLA4,whichcompetesforbindingtoB7andwhichcarriesaninhibitorysignal.NormalfunctionofCTLA4:limitingTcellcostimulation4/24/202449B細胞表面激活性和抑制性受體4/24/202450免疫隔離部位生理屏障抑制性CKs腦，眼的前房，胎盤，睪丸4/24/202451FasLexpressionmayplayarolein"immuneprivilege"FasLexpressioninbrain,eye,placenta,andreproductiveorgansisbelievedtocontributetoimmunologicalprivilege.AberrantFasLexpressionmayalsobeanadaptationoftumorstoevadeimmunesurveillance.4/24/202452五、自身免疫病發(fā)病機制4/24/202453自身免疫應(yīng)答的主要特點1靶分子的多樣性

同一器官中的多個分子成為自身免疫性體液和細胞自身免疫反應(yīng)的靶分子。2反應(yīng)細胞的多樣性

針對同一抗原的自身反應(yīng)性淋巴細胞并非單克隆或者寡克隆。3自身免疫應(yīng)答同時包括初級與次級免疫反應(yīng)4.針對外來抗原的免疫應(yīng)答在抗原被清除后即行停止、恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。而自身免疫應(yīng)答一旦被啟動，自身抗原成為免疫應(yīng)答持續(xù)進行的驅(qū)動力4/24/202454（一）抗原方面的因素：1.免疫隔離部位抗原的釋放

因輸精管結(jié)扎術(shù)，精子可釋放血眼外傷導(dǎo)致傷側(cè)眼球晶狀體釋放2.自身抗原的改變

物理因素化學(xué)因素生物學(xué)因素導(dǎo)致：暴露新的抗原決定簇抗原發(fā)生構(gòu)象改變抗原修飾或降解，成為具有免疫原性的肽段外來半抗原與自身蛋白結(jié)合變成了完全抗原4/24/202455Figure11-313.分子模擬（molecularmimicry)

有些微生物與人的細胞或細胞外成分有相同或類似的抗原表位，感染人后激發(fā)的針對微生物抗原的免疫應(yīng)答，也能攻擊含有相同或類似表位的人體細胞或細胞外成分。4/24/202456麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒P313LECIRALK髓鞘堿性蛋白18LECIRACKHIVP24160GVETTTPS人IgG

恒定區(qū)466GVETTTPS促腎上腺皮質(zhì)激素肺炎桿菌定氮酶186SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDE70微生物和人體蛋白交叉抗原舉例4/24/202457（二）免疫系統(tǒng)方面的因素：1.免疫耐受缺陷，AIRE2.MHC-II類分子的異常表達3.免疫忽視的打破4.免疫調(diào)節(jié)異常調(diào)節(jié)性T細胞的功能異常共刺激分子或活化誘導(dǎo)的細胞死亡發(fā)生障礙6.淋巴細胞的多克隆激活7.表位擴展(epitopespreading)4/24/202458DefectsinimmunetoleranceAIRE:autoimmuneregulatorAPECED(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy

（自身免疫性多內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良癥）AIREdeficiency:failuretodeleteautoreactiveTcellsinthethymus.TheproteinisatranscriptionfactorthatisbelievedtoturnonmanytissuespecificgenesINTHYMICMEDULLARYEPITHELIALCELLSandplaysaroleinnegativeselection.中樞免疫耐受異常4/24/202459Figure11-32MHC-II類分子的異常表達4/24/202460調(diào)節(jié)性T細胞缺陷IPEX：Immunodysregulation,Polyendocrinopathy,Enteropathy,X-linkedsyndrome（human)

（多種內(nèi)分泌病，腸道病及X-性聯(lián)綜合癥）Scurfymutantmouse基因突變：FoxP3，編碼蛋白：scurfin

表型：infantboyswithvariouscombinationsofsevereenteropathy,typeIdiabetesmellitus,eczema,hypothyroidism,andotherimmune-mediateddisorders4/24/202461Defectsintheregulationorself-limitsofimmunereactionsTheseproteinsareassociatedwithlimitingTcellresponsesProtein

Expressedby

PhenotypeofknockoutFas ActivatedTcells Lymphoproliferationand autoimmunityCTLA4 ActivatedTcells Lymphoproliferation, RegulatoryTcells autoimmunity,deathTGF-b Various,including Massiveinflammation RegulatoryTcells deathIL-10 Th2cells Inflammatorybowel RegulatoryTcells disease4/24/202462FasandFasLdeficientmiceMRL/LPR,gldBothtypesofmicehaveanidenticalphenotypeLupuserythematosusAntinuclearantibodies(histone,dsDNA)ImmunecomplexdiseaseGlomerulonephritis(kidneyinflammation)SkindiseaseProteinuria(leakageofproteinintourine)MassiveTcellaccumulation4/24/202463Fasdeficiencyleadstoautoimmunelymphoproliferativesyndrome4/24/202464CTLA4-deficientmiceMicedieat3-4weeksofsystemicTcellactivationandinfiltrationofmultipleorgansElevatedantibodies,andautoantibodies4/24/2024654/24/202466（三）遺傳方面的因素：1.HLA等位基因的基因型和人類自身免疫性疾病的易感性2.與自身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)的其他基因3.性別與某些自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)4/24/202467遺傳因素對自身免疫病的影響HLA與自身免疫病的相關(guān)性的定義

與同種族的健康人群相比，如果自身免疫病患者攜帶某種HLA復(fù)等位基因的頻率明顯增高或者降低，就認為該HLA基因與所研究的自身免疫病有正（或負）相關(guān)。

HLA-X陽性人數(shù) HLA-X陰性人數(shù) 患者組 a b

健康對照組c d

axd

RR

=

cxb4/24/202468HLA基因與自身免疫病相關(guān)性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關(guān)系數(shù) 男/女比例

強直性脊椎炎

B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡

DR3 5.8 0.1

I型糖尿病

DR3/DR4 10 1

類風濕性關(guān)節(jié)炎

DR4 5 0.3

橋本氏病

DR5 3 14/24/202469HLA與自身免疫病相關(guān)原理的假說1HLA基因與導(dǎo)致自身免疫病的基因連鎖不平衡。2不同HLA分子對胸腺內(nèi)Ｔ細胞陽性及陰性選擇的影響。致病TCR依賴HLA分子進行陽性選擇。3某些HLA分子具有較強的遞呈自身抗原的能力，呈遞外源或自身的致病抗原肽。4HLA分子作為致病微生物的受體。4/24/202470非MHC基因與自身免疫病易感性

自身免疫病的發(fā)生是多個基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，IDDM、SLE、RA和MS等每種自身免疫病相關(guān)的基因至少在15個以上。基因與自身免疫性疾病相關(guān)性的一般規(guī)律如下：

4/24/202471非MHC基因與自身免疫病易感性任何一種自身免疫病的易感性都受多個基因的影響；有些基因與多種自身免疫病易感性有關(guān)；人類自身免疫病易感基因分布于不同染色體上至少18個基因群（geneclusters）內(nèi)；自身免疫病易感基因與非免疫系統(tǒng)疾病的易感性基因之間在分布上沒有相關(guān)性；不同種屬哺乳動物的自身免疫病易感基因之間有諸多相似之處。4/24/202472

遺傳因素對自身免疫病的影響

MSCDPSASIDDMEAEIDDMIDDMHRSLEIAHI

SZNIDDMBPHTLP12345678910Cl-1pCl-3pCl-4qCl-7pCl-7pq

Cl-7q-a

Cl-7q-b

Cl-10q人自身免疫病動物模型人類其它疾病4/24/202473MSCDPSASIDDM人自身免疫病

EAEIDDMIDDMHRSLEIAHI動物模型

SZNIDDMBPHTLP人類其它疾病111213141516171819202122XYCl-11pCl-11qCl-12pCl-12pqCl-13qCl-17p

Cl-16qCl-19qCl-Xp遺傳因素對自身免疫病的影響4/24/202474

易感性個體

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗體(2-4%的正常人群陽性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身免疫性病理損傷

Sle6,FcgRIII

等

腎炎 神經(jīng)系統(tǒng) 關(guān)節(jié)炎 脈管炎遺傳因素對自身免疫病的影響4/24/202475年輕雄激素無易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習慣好運氣高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線，化學(xué)污染等）不良飲食習慣組織損傷運氣不佳影響自身免疫病發(fā)病的主要因素4/24/202476六、常見自身免疫病損傷機制和分類4/24/202477受侵犯的器官和組織Organ-specificdiseasesDamageisconfinedtotheorganagainstwhichtheimmuneresponseismountedNon-organ-specificdiseasesImmuneresponseagainstantigenswhicharenotassociatedwiththeorganinvolved分類4/24/2024784/24/202479

自身免疫病的組織損傷機制

AID是由自身抗體和/或自身反應(yīng)性T細胞攻擊破壞自身細胞和組織所致。AID中自身組織損傷的機制類似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)1.自身抗體介導(dǎo)組織損傷Ⅱ型超敏2.自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷[Ⅲ型超敏反應(yīng)]3.自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)組織炎性損傷[Ⅳ型超敏反應(yīng)]

自身反應(yīng)性T細胞在多種AID（尤其是器官特異性AID）的免疫損傷中起重要作用。4/24/202480II型超敏反應(yīng)細胞損傷機制4/24/202481III型超敏反應(yīng)發(fā)生的機制4/24/202482Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生機制4/24/202483抗血細胞表面抗原抗體引起的自身免疫病AutoimmunehemolyticanemiaAutoimmunethrombocytopenicpurpura抗細胞表面受體抗體引起的自身免疫病Graves’diseaseMyastheniagravisMG細胞外抗原的自身抗體引起的自身免疫病Goodpasture’ssyndrome[抗基底膜Ⅳ型膠原]

II型超敏反應(yīng)所介導(dǎo)的AID

Autoimmunediseasesmediatedbycytotoxicantibodies(TypeII)4/24/202484Someautoantibody-mediateddiseases4/24/202485

III型超敏反應(yīng)所介導(dǎo)的AID

Autoimmunediseasesmediatedbyimmunecomplexes(TypeIII)自身抗體-免疫復(fù)合物沉積所造成，主要如SLE4/24/202486

IV型超敏反應(yīng)介導(dǎo)的AID

AutoimmunediseasesmediatedbyT-cells(TypeIV)CD8+CTL和Th1細胞都可對自身細胞進行攻擊，引起自身免疫病Th17細胞引起急性或慢性炎癥MBP-----EAE多發(fā)性硬化癥4/24/2024872-5%ofthepopulationsuffersfromautoimmunedisease4/24/202488六、常見自身免疫病舉例4/24/202489毒性彌漫性甲狀腺腫

Grave’sdisease4/24/202490Insomecases,itisclearthatantibodiesarepathogenic4/24/202491Figure11-7part2of24/24/202492惡性貧血的機制

Pernicio