惡性黑色素瘤

關于惡性黑色素瘤概述好發(fā)于白色人種，我國的發(fā)病率并不高59，580的新發(fā)病例，7770死于該病(2005)發(fā)病率上升:男性上升最快,女性僅次于肺癌發(fā)病中位年齡:45-55歲第2頁,共88頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病因素紫外線照射先前存在的黑色素病變（如結構不良痣）遺傳因素外傷內分泌化學致癌物質免疫缺陷第3頁,共88頁，2024年2月25日，星期天臨床表現雀斑型占10-15%多見于60-70歲，女性較多好發(fā)于頭、頸、手背等暴露部位為4型中惡性程度最低的一種較大的、平的棕黃色或棕色病灶表淺蔓延型最多見，約占70%好發(fā)于50歲左右,無性別差異女性多發(fā)于肢體，男性多發(fā)于軀干其惡性程度介于雀斑型和結節(jié)型之間略隆起的色素性損害，邊界不規(guī)則，色素不均勻，呈混雜顏色第4頁,共88頁，2024年2月25日，星期天臨床表現結節(jié)型占12%左右平均發(fā)病年齡50歲左右，男女比例為2:1好發(fā)于背部，垂直生長為其唯一生長方式4型中最惡性的一型灰色帶有桃紅色彩的結節(jié)，當病灶繼續(xù)生長時其顏色變成藍黑色，并較早發(fā)生潰瘍和淋巴結轉移肢端色斑樣黑色素瘤主要發(fā)生于手掌、腳底及甲下有輻射生長期和垂直生長期兩個過程輻射生長期的病灶鑲嵌棕黃、棕褐或黑色，并不高出皮面輻射生長期持續(xù)1年左右，如不及時處理，病灶呈結節(jié)狀隆起，提示進入垂直生長期，淋巴結轉移率增加，預后差第5頁,共88頁，2024年2月25日，星期天鏡下腫瘤浸潤深度第6頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ClarkI:腫瘤局限于表皮的基底膜內(原位黑色素瘤)II:腫瘤已穿透基底膜,但僅浸潤至真皮乳頭層III:腫瘤沿真皮乳頭層和網狀層積聚IV:腫瘤已浸潤真皮網狀層V:腫瘤浸潤至皮下組織

(帶有主觀性,如真皮乳頭層和網狀層無明確界限,III/IV缺乏衡量標準)第7頁,共88頁，2024年2月25日，星期天Breslow目鏡測微器直接測量腫瘤厚度估計預后

≤0.75mm0.76~1.5mm1.51~4.00mm

＞4.00mm亦有其他分檔第8頁,共88頁，2024年2月25日，星期天AJCCStagingAmericanJointCommitteeonCancer第9頁,共88頁，2024年2月25日，星期天TNM分期該領域主要的進展AJCC的新的分期系統(tǒng)前哨淋巴結活檢的應用I期至III期的局限性惡黑分期中主要的進展有Breslow腫瘤厚度和有否潰瘍應用于T分期Clark分期僅應用于腫瘤厚度≤1.0mm的分期受累的淋巴結數目和是否臨床可捫及應用于N分期衛(wèi)星灶或腫瘤與淋巴結中途轉移病灶包括于N分期第10頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共88頁，2024年2月25日，星期天生存曲線BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3635第14頁,共88頁，2024年2月25日，星期天預后因素原發(fā)病灶腫瘤厚度潰瘍浸潤水平淋巴侵犯淋巴結轉移數目遠處轉移血LDH水平第15頁,共88頁，2024年2月25日，星期天淋巴結陽性數目BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3622第16頁,共88頁，2024年2月25日，星期天轉移部位BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3622第17頁,共88頁，2024年2月25日，星期天輔助治療化療無益處生物治療和化療聯合等待SWOG0008(HD-IFN-α±CVD)免疫治療第18頁,共88頁，2024年2月25日，星期天輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第19頁,共88頁，2024年2月25日，星期天輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第20頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=280)Observation(n=137)High-doseIFN-α(n=143)ECOG1684KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71Regimen:20MU/m2IV5days/week×4weeks10MU/m2SCTIW×48weeks第21頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效IFN-αObservationPvalue(one-sided)5-yRFS(%)37260.00235-yOS(%)46370.0237RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalKirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71第22頁,共88頁，2024年2月25日，星期天毒性治療延遲/中斷:50%Ⅲ/Ⅳ度毒性:76%危及生命毒性:9%2例患者因肝功能衰竭死亡KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71第23頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ECOG1690Observation(n=212)Low-doseIFN-α(n=215)High-doseIFN-α(n=215)PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=642)Regimen(Low-doseIFN-α):3MU/dSCTIW×2yearsKirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444第24頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效ObservationLDIFN-αHDIFN-αPvalue5-yRFS(%)354044**0.0545-yOS(%)555352NSRFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalKirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444第25頁,共88頁，2024年2月25日，星期天毒性KirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444第26頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=880)GMKvaccine(n=440)High-doseIFN-α(n=440)ECOG1694KirkwoodJM,etal.JClinOncol2001;19:2370Regimen:20MU/m2IV5days/week×4weeks10MU/m2SCTIW×48weeks第27頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效IFN-αGMKvaccinePvalue5-yRFS(%)62490.00275-yOS(%)78730.0147RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalKirkwoodJM,etal.JClinOncol2001;19:2370第28頁,共88頁，2024年2月25日，星期天EORTC18952Observation(n=279)Intermediate-doseIFN-α(n=553)High-doseIFN-α(n=556)PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=1388)Regimen(IFN-α):10MU/m2IV5days/week×4weeks10MU/dSCTIW×1years

or5MU/dSCTIW×2yearsEggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189第29頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效ObservationIMIFN-αHDIFN-αPvalue4.5-yDMFI(%)4047*43#*0.05#0.484.5-yOS(%)485348NSDMFI:distantmetastasisfreeintervalOS:OverallsurvivalEggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189第30頁,共88頁，2024年2月25日，星期天毒性Eggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189第31頁,共88頁，2024年2月25日，星期天比較ECOG1684ECOG1690ECOG1694EORTC18952RFSresultpositiveborderlinepositiveborderlineOSresultpositivenegativepositivenegativeStageⅡB(T4N0)11%25%23%26%RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival第32頁,共88頁，2024年2月25日，星期天輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第33頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithNode-positiveMelanoma

(N=444)Observation(n=219)Low-doseIFN-α(n=225)WHO16CascinelliN,etal.Lancet2001;358:866Regimen:3MU/m2SCTIW×3yearsCascinelliN,etal.Lancet1994;343:913第34頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效IFN-αObservationPvalue5-yRFS(%)27.528.40.505-yOS(%)35370.71RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalCascinelliN,etal.Lancet1994;343:913CascinelliN,etal.Lancet2001;358:866第35頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=674)Observation(n=336)Low-doseIFN-α(n=338)UKCCRHancockBW,etal.JClinOncol2004;22:53Regimen:3MU/m2SCTIW×2years第36頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效IFN-αObservationPvalue5-yRFS(%)33300.35-yOS(%)46420.6RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalHancockBW,etal.JClinOncol2004;22:53第37頁,共88頁，2024年2月25日，星期天輔助免疫治療High-doseIFN-αLow-doseIFN-αIL-2TretinoinGM-CSFTumorvaccine第38頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithT3/4N0M0Melanoma

(N=223)Observation(n=110)Low-doseIFN-α+IL-2(n=113)德國一項研究HauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883第39頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案(IFN-α+IL-2)IFN-α3MU/m2SCdays1-5week1IL-29MU/m2SCdays1-4week2IFN-α3MU/m2SCTIWweeks3-6Repeatedfor8cyclesHauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883第40頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效IFN-α+IL-2ObservationPvalue5-yRFS(%)70.169.90.935-yOS(%)7774.50.93RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalHauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883第41頁,共88頁，2024年2月25日，星期天輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第42頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithStageⅡAⅡBMelanoma

(N=407)Low-doseIFN-α+Placebo(n=201)Low-doseIFN-α+Isotretinoin(n=206)德國研究Richtig

E,etal.JClinOncol2005;23:8655第43頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案(IFN-α+Isotrenoin)IFN-α3MU/m2SCTIW×2yearsIsotrenitoin20mg/30mgQD×2years(20mgforpts≤73kg,30mgforpts>73kg)

Richtig

E,etal.JClinOncol2005;23:8655第44頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效IFN-α+IsotrenoinIFN-α+PlaceboPvalue5-yRFS(%)55670.255-yOS(%)76810.8RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalRichtig

E,etal.JClinOncol2005;23:8655第45頁,共88頁，2024年2月25日，星期天輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第46頁,共88頁，2024年2月25日，星期天GM-CSF腫瘤疫苗促樹突細胞的增殖,

成熟和遷移誘導T細胞介導的免疫應答等待ECOG4697(GM-CSFvs觀察)無生存益處購買不到等待與其他藥物聯合的研究第47頁,共88頁，2024年2月25日，星期天轉移后的治療第48頁,共88頁，2024年2月25日，星期天單藥有效細胞毒藥物AgentNo.ofevaluablepatientsORR(%)Decarbazine(DTIC)

193620Temozolomide5621Carmustine(BCNU)12218Lomustine(CCNU)27013Fotemustine15324Cisplatin18823Carboplatin4316Vinblastine6213Vindesine27314Paclitaxel6518Docetaxel2615第49頁,共88頁，2024年2月25日，星期天常用方案單藥DacarbazineTemozolomide聯合化療CDB(DDP+DTIC+BCNU)CDBT(DDP+DTIC+BCNU+TAM)CVD(DDP+VLB+DTIC)第50頁,共88頁，2024年2月25日，星期天TAM?第51頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithAdvancedMelanoma

(N=184)DDP+DTIC+BCNU(n=92)DDP+DTIC+BCNU+TAM(n=92)NCIStudyCreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884第52頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案CDB:DDP+DTIC+BCNUDDP25mg/m2days1-3DTIC220mg/m2days1-3BCNU150mg/m2day1everyotherdayDDP+DTIC+BCNU+TAMTAM20mgQDRepeatedevery3wksCreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884第53頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效CDBCDBTPvalueORR(%)37320.52TTP(mos)3.43.10.429OS(mos)6.86.90.545ORR:overallresponserateTTP:timetoprogressionOS:overallsurvivalCreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884第54頁,共88頁，2024年2月25日，星期天單藥vs聯合化療第55頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithAdvancedMelanoma

(N=240)DTIC(n=121)DDP+DTIC+BCNU+TAM(n=119)研究設計ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第56頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案DTICaloneDTIC1000mg/m2day1CDBT:DDP+DTIC+BCNU+TAMDDP25mg/m2days1-3DTIC220mg/m2days1-3BCNU150mg/m2day1everyothercycleTAM20mgQDRepeatedevery3wksChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第57頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效DTICCDBTPvalueORR(%)10.218.50.09OS(mos)6.47.70.51ORR:overallresponserateOS:overallresponseChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第58頁,共88頁，2024年2月25日，星期天毒性(Ⅲ/Ⅳ度)ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第59頁,共88頁，2024年2月25日，星期天DTICvsTemozolomide第60頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithAdvancedMelanoma

(N=305)DTIC250mg/m2days1-5Q3wks(n=149)Temozolomide200mg/m2days1-5Q4wks(n=156)研究設計MiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158第61頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效DTICTemozolomidePvalueORR(%)12.113.5NSPFS(mos)1.51.90.012OS(mos)6.47.70.2ORR:overallresponseratePFS:progressionfreesurvivalOS:overallresponseMiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158第62頁,共88頁，2024年2月25日，星期天毒性和生活質量DTICTemozolomidePvalueGradeⅢ/Ⅳ(%)3638NSCNSmetastases-less-QOL-better-QOL:qualityoflifeMiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158KiebertGM,etal.CancerInvest2003;21:821第63頁,共88頁，2024年2月25日，星期天化療vs化療聯合生物治療第64頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithAdvancedMelanoma

(N=282)Temozolomide(n=139)Temozolomide+IFN-α(n=143)DeCOGStudyKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第65頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案Temozolomide單藥200mg/m2days1-5Q4wksTemozolomide+IFN-αTemozolomide:200mg/m2days1-5Q4wksIFN-α:5MU/m2TIWKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第66頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效TemozolomideTemozolomide+IFN-αPvalueORR(%)13.424.10.036PFS(mos)2.43.30.11OS(mos)8.49.70.16ORR:overallresponseratePFS:progression-freesurvivalOS:overallresponseKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第67頁,共88頁，2024年2月25日，星期天毒性(Ⅲ/Ⅳ度)TemozolomideTemozolomide+IFN-αPvalueLeucopenia4.3%20.5%<0.0001Thrombocytopenia4.3%22.7%<0.0001fever0.9%2.5%<0.0001OthersComparableNSKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第68頁,共88頁，2024年2月25日，星期天聯合IFN+IL-2?第69頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithAdvancedMelanoma

(N=183)CVD(n=92)CVD+IFN-α+IL-2(n=91)MDACCStudyEtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第70頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案CVDDDP20mg/m2d1-4,22-25VLB2mg/m2d1-4,22-25DTIC800mg/m2d1,22Repeatedevery6wksCVD+IFN-α+IL-2DDP20mg/m2d1-4,22-25VLB1.5mg/m2d1-4,22-25DTIC800mg/m2d1,22IFN-α5MU/m2d5-9,17-21,26-30IL-29MU/m2d5-8,17-20,26-29Repeatedevery6wks第71頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效CVDCVD+IFN-α+IL-2PvalueORR(%)25480.001TTP(mos)2.44.90.008OS(mos)9.211.90.06ORR:overallresponserateTTP:timetoprogressionOS:overallresponseEtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第72頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血液學毒性EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第73頁,共88頁，2024年2月25日，星期天非血液學毒性EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第74頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithAdvancedMelanoma

(N=405)CVD(n=201)CVD+IFN-α+IL-2(n=204)ECOG3695AtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a第75頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案CVDDDP20mg/m2d1-4VLB1.2mg/m2d1-4DTIC800mg/m2d1Repeatedevery3wksCVD+IFN-α+IL-2DDP20mg/m2d1-4VLB1.2mg/m2d1-4DTIC800mg/m2d1IFN-α5MU/m2d1-5,8,10,12IL-29MU/m2CIV96hoursRepeatedevery3wksAtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a第76頁,共88頁，2024年2月25日，星期天療效CVDCVD+IFN-α+IL-2PvalueORR(%)11.916.6NSPFS(mos)3.15.00.1OS(mos)9.18.40.696ORR:overallresponseratePFS:progression-freesurvivalOS:overallresponseAtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a第77頁,共88頁，2024年2月25日，星期天PatientswithAdvancedMelanoma

(N=144)CVD(n=72)CVD+IFN-α+IL-2(n=72)意大利研究BajettaE,etal.AnnOncol2006;17:571第78頁,共88頁，2024年2月25日，星期天方案CVDDDP30mg/m2d1-3VDS2.5mg/m2d1DTIC250mg/m2d1-3

Repeatedevery3wksCVD+IFN-α+IL-2DDP30mg/m2d1-3VDS2.5m