原發(fā)性失眠研究進展

關(guān)于原發(fā)性失眠研究進展概念（Concept）DSM-Ⅳ:原發(fā)性失眠（Primaryinsomnia，PI）是指排除由其他精神疾患、身體疾病、藥物濫用、或其他特定的睡眠疾患所引發(fā)的一類睡眠障礙，包括心理生理性失眠、睡眠狀態(tài)感知不良和特發(fā)性失眠。

第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天病因及發(fā)病機制失眠的產(chǎn)生主要與過度覺醒、晝夜節(jié)律紊亂以及內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。近幾十年來，關(guān)于PI的病因及發(fā)病機制研究多集中在心理社會因素與過度覺醒機制上。過度覺醒包括軀體、認知及皮層的覺醒。第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天軀體的覺醒反映在心率、皮電以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（HypothalamicPituitaryAdrenalAxic，HPA軸）的激活；認知反映在對睡眠的過度關(guān)注、事件相關(guān)電位（Event-relatedpotentials，EPRs）相關(guān)參數(shù)改變；皮層覺醒主要與睡眠期間腦電圖（Electroencephalogram，EEG）結(jié)合神經(jīng)影像學觀察到的腦功能改變有關(guān)，并涉及定量腦電圖（QuantitativeEEG,QEEG）與循環(huán)交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）等相關(guān)參數(shù)的改變。

第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天病因及發(fā)病機制生活事件病因認知、應對方式與人格第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天病因生活事件1、童年創(chuàng)傷（預測，約有46%PI患者兒童創(chuàng)傷問卷（ChildhoodTraumaQuestionnaire,CTQ）嚴重程度為中至重度，兒童期經(jīng)歷過創(chuàng)傷者成年后睡眠是覺醒增多，睡眠片段化

）2、應激相關(guān)性闖入性思維與主觀睡眠質(zhì)量呈明顯負相關(guān)，原因是應激可導致持續(xù)性相關(guān)性闖入思維，引起大腦覺醒。3、PSG顯示大腦處于高度覺醒狀態(tài)，此類患者β波功率較高，σ波功率較低。

第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天病因認知、應對方式與人格1、認知：高估生活事件的影響及強度，認為生活充滿了壓力。2、應對策略：監(jiān)控策略、鈍化策略3、人格：氣質(zhì)性格問卷（TCI）：損害回避維度（HA）、自我指導性（SD）4、客觀性失眠者較為內(nèi)向，主觀性失眠者較為敏感第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機制——亮點神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變事件相關(guān)電位（Event-relatedpotentials，EPRs）

學習記憶定量腦電圖（QuantitativeEEG,QEEG）循環(huán)交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）

神經(jīng)影像學改變

第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變皮質(zhì)醇（Cortisol，CORT）色氨酸（Tryptophan，Tp）褪黑素（Melatonin，MT）白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天皮質(zhì)醇（CORT）PI與HPA軸的異常密切相關(guān)。慢性PI者24hCORT釋放增多，高峰出現(xiàn)在傍晚及首夜前半夜，傍晚CORT水平與覺醒呈正相關(guān)，但總量及晝夜節(jié)律性基本正常。但有學者研究卻得出不一致的結(jié)果：（1）PI患者夜間CORT與正常人相比，無明顯差異。（2）夜間客觀睡眠改善不明顯的患者CORT上升不明顯。

第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天色氨酸（Tp）色氨酸在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生5-羥色胺（5-HydroxyTryptamine，5-HT）。

5-HT在參與睡眠和情緒的調(diào)節(jié)中起著重要作用。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)Tp缺乏可導致PI與抑郁癥的發(fā)生。Tp缺乏，PSG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患者S1明顯增加且REM密度明顯增強，S2明顯減少。Tp缺乏還可使抑郁癥患者SSRIs治療效果大打折扣?？梢?，外源性TP的缺乏參與了PI的致病過程。

第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天褪黑素（MT）MT是大腦“松果體”分泌的一種胺類激素，分泌量受光線的調(diào)節(jié)，主要參與睡眠晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。MT是5-HT的衍生物，可作為5-HT激動劑作用于5-HT受體引起睡眠。MT的缺乏可導致失眠的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)，PI患者的夜間MT分泌量明顯減少。服用MT后睡眠可明顯改善

第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天白細胞介素6（IL-6）睡眠與免疫的關(guān)系睡眠質(zhì)量可影響日間IL-6的分泌。夜間睡眠差，日間IL-6增加，夜間睡眠好，日間IL-6減少。PI患者夜間IL-6明顯升高，與患者主觀睡眠及SWS成負相關(guān)，與覺醒時間呈正相關(guān)。原因：IL-6分泌增加可導致HPA軸激活，CORT分泌增多，患者覺醒增多。

第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天事件相關(guān)電位（EPRs）EPRs指的是外加一種特定的刺激，作用于感覺系統(tǒng)或腦的某一部位，在給予刺激或撤消刺激時，在腦區(qū)所引起的電位變化。

第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天事件相關(guān)電位（EPRs）特點：反映認知過程很高的時間分辨率解決了其空間分辨率的局限第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天事件相關(guān)電位（EPRs）在睡眠發(fā)動時及睡眠時信息處理增加在失眠的發(fā)病中起著重要作用

睡眠期間的注意增強和抑制過程減弱（S2睡眠前5分鐘，對于rare聲音患者EPRsN1增大，P2變小，對于標準聲音N350變小，而P900對于兩者均變慢。

）睡眠質(zhì)量與額葉的認知加工有關(guān)（睡眠最差的晚上，P300ERP振幅明顯升高

）認知加工的增強皮層覺醒

第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天學習記憶非快速眼動睡眠相（Nonrapideyemovement，NREM）、REM和SWS共同參與了學習記憶的過程。

既往研究發(fā)現(xiàn)，健康人陳述性記憶鞏固與SWS密切相關(guān)。學陳述記憶鞏固受損與REM睡眠和CORT增加有關(guān)第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天定量腦電圖（QEEG）α波α

波:8-13Hz。正常成人清醒閉目時以α波為基本節(jié)律一般出現(xiàn)在頂，枕區(qū)第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天定量腦電圖（QEEG）β波β波：低幅的快波，13-30Hz清醒閉目時，額及中央?yún)^(qū)較多清醒睜眼時以此波為背景波。第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天θ

波Θ波：3-7Hz。正常成人清醒時出現(xiàn)以前額部較多。第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天δ波δ

：0.5-3Hz睡眠中多見，在前額區(qū)出現(xiàn)較多第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ期：α波逐漸解體，出現(xiàn)頂尖波Ⅱ期：出現(xiàn)紡錘波及復合波Ⅲ期：75-150uv,0.5-3hz的δ波占背景波的20-50%Ⅳ期

δ波出現(xiàn)50%以上REM期：快動眼，肌張力下降第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天定量腦電圖（QEEG）低頻和高頻EEG的轉(zhuǎn)化是睡眠與覺醒轉(zhuǎn)換的特征標志。

具有低頻活性降低和高頻活性升高：α、β、σ波活性增加，θ波缺失，δ波活性降低鑒別原發(fā)性失眠和伴重性抑郁癥性失眠據(jù)此推測這可能是導致睡眠質(zhì)量的下降及睡眠狀態(tài)感知不良原因之一

第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天循環(huán)交替模式（CAP）CAP是短暫的腦電覺醒反應，持續(xù)約20-40s，主要存在于NREM睡眠。它分為A1、A2、A3不同亞型，包括多種不同程度腦醒覺反應，能更準確反映患者睡眠紊亂狀況，從一個全新的角度認識睡眠。

第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天循環(huán)交替模式（CAP）研究發(fā)現(xiàn)，PI患者CAP變量異常，表現(xiàn)為

PI患者CAP循環(huán)次數(shù)、時間與比率（CAP與NREM睡眠時間之比）以及亞型A1、A2明顯增多給予藥物（三唑倫、唑吡坦、佐匹克隆、溴替唑侖）治療后，CAP

比率、亞型A1、A2及覺醒EEG明顯減少，從而改善睡眠。第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)影像學改變NREM睡眠腦代謝增強。Nofzinger對7例PI患者及20例正常人的覺醒及NREM睡眠進行了PET研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠時患者大腦葡萄糖代謝明顯增加，覺醒時前額與大腦促醒區(qū)腦代謝相對減弱。

2006另一項有關(guān)Tc-99-HMPAO-SPECT研究中，發(fā)現(xiàn)PI患者NREM睡眠的額皮質(zhì)、丘腦、枕葉視皮質(zhì)、基底節(jié)、頂葉皮層、顳葉皮層、腦橋腦血流量明顯減少，在基底節(jié)區(qū)此種變化最明顯，具體原因尚需進一步探討。

第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)日間狀態(tài)注意偏倚首夜效應及首夜顛倒效應主客觀睡眠差異第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天日間狀態(tài)精神狀態(tài)欠佳精神癥狀：失眠與精神障礙的關(guān)系

PI患者最常見伴發(fā)抑郁障礙。兩項流行病學研究發(fā)現(xiàn)，14-21%PI患者共病重性抑郁癥，而正常人只有1%。最近研究報道，216名慢性失眠病人中有46％被診斷為精神障礙，抑郁癥狀越多，主訴失眠程度越重。

第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天注意偏倚注意外界睡眠相關(guān)性刺激預期焦慮控制睡眠相關(guān)性恐懼采用更多的安全性行為(計算時間、反復查看鬧鐘、注意軀體感覺和外周環(huán)境

)第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天首夜效應及首夜顛倒效應分歧與年齡的關(guān)系FNE與狀態(tài)焦慮無明顯相關(guān)，而與特質(zhì)焦慮密切相關(guān)第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天主客觀睡眠差異應激抑郁焦慮癥狀睡眠主訴QEEG

第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天主客觀睡眠評估PSQIPSGCAP（CAP可以較為準確地評估睡眠覺醒以及睡眠片段化程度，較為客觀反映睡眠紊亂狀況，敏感度高于傳統(tǒng)PSG。目前，部分文獻認為CAP變量可以成為新的覺醒評價指標，并可作為PI診斷及療效的評價標準，從一個全新的角度評價失眠以及藥物療效

）QEEG第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷（PI還是其它精神障礙所致的失眠）來自5個中心的睡眠障礙專家與非睡眠障礙專家同時對216例PI患者及其它精神障礙所致的失眠患者的相關(guān)臨床影響因素進行分析，總結(jié)出3個主要的影響因素：負性條件、睡眠衛(wèi)生不良與精神障礙第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天治療非藥物治療藥物治療第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天非藥物治療包括：1、認知行為治療（睡眠衛(wèi)生教育、刺激控制、睡眠限制、松弛療法和認知治療）

2、物理治療第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天非藥物治療國外公認的有效治療方法。優(yōu)勢：安全，療效持久，容易被患者接受，長期治療效果好。增加TST、SWS與SE，降低SL與覺醒，改善日間功能狀態(tài)與情緒，甚至能減少安眠藥物使用量，達到逐漸停藥的目的。部分學者認為CBT治療老年患者短期及長期療效優(yōu)于佐匹克隆。第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天藥物治療苯二氮卓類藥物非苯二氮卓類藥物抗抑郁藥褪黑素激動劑其他藥物第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓類藥物三唑侖對于入睡困難型失眠者，較為適用；優(yōu)點：快速誘導睡眠缺點：減少SWS，對認知功能有影響，對于老年患者尤需注意。第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天非苯二氮卓類藥物唑吡坦（Zolpidem）扎來普隆（Zaleplon）艾司佐匹克?。‥szopiclone）第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天唑吡坦療效顯著且安全，起效快，促眠作用優(yōu)于佐匹克隆可用于急慢性PI，對于老年患者，也同樣適用。優(yōu)點：該藥晨起無明顯宿醉現(xiàn)象，耐受性好，不良反應少，且停藥后無反跳。機制：增加低頻腦電圖的能量密度，減少高頻腦電圖能量密度，并可縮短SL、減少覺醒，延長TST，提高SE，延長S2，對SWS及REM睡眠無顯著影響。第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天扎來普隆主要用于入睡困難型PI安全有效起效快，消除快，耐受性好，無殘留效應，無停藥反應常用起始劑量為10-20mg，老年患者起始劑量為5mg

。（量效關(guān)系）第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天艾司佐匹克隆佐匹克隆的立體異構(gòu)體FDA

批準上市縮短SL、減少覺醒、延長TST，次日無宿醉現(xiàn)象，長期服用耐受性好安全有效適用于急慢性失眠者療效目前為止公認的治療老年患者PI首選藥物第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天艾司佐匹克隆對于18～64歲的成人，推薦劑量為2-3mg/d(起始劑量2mg/d)。2mg該藥能縮短SL，但對維持睡眠無明顯作用；3mg該藥不但能縮短SL，還能維持睡眠和改善日間功能。超過65歲的老年患者，或伴有肝腎功能損害者或合并服用抑制CYP3A4活性的藥物的患者起始劑量可以降低至1mg/d，根據(jù)臨床狀況可酌情增加至2mg/d。該藥最常見的不良反應為口苦。第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗抑郁藥多塞平（低劑量1、3、6mg

）曲米帕明萘法唑酮帕羅西汀：慢性PI老年患者無效？第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天褪黑素激動劑FDA批準上市明顯減少SL，延長TST，對于覺醒與SWS，MT激動劑與安慰劑無明顯差異。MT激動劑適用于入睡困難型PI。該藥無殘留效應和嚴重不良反應，部分患者有輕至中度頭痛、嗜睡與咽痛。第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天其他藥物抗精神病藥：喹硫平（Quetiapine）止痛藥：加波沙朵（Gaboxadol，GBX）抗癲癇藥：硫加賓（Tiag