化療藥物的毒副作用及防治方法

關于化療藥物的毒副作用及防治方法

化療藥物作為細胞毒的藥物，選擇性不高，在殺滅腫瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天種類內容治療因素抗腫瘤藥物（種類、劑量、應用方式）用藥方案（包括藥物組成、用藥順序等）

患者因素以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）與末次治療的間隔時間全身狀況、年齡是否合并其他疾病或重要器官功能障礙

不良反應發(fā)生有關的因素

第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天分類方式類別內容按時間急性用藥后1～2周內的毒副作用亞急性用藥后2周至3個月的毒副作用慢性超過3個月的毒副作用按轉歸可逆性在停藥一段時間后毒性消失，機體可恢復正常不可逆性毒性發(fā)生后持續(xù)存在，機體不能恢復到正常狀態(tài)按后果致死性重要臟器功能進行性受損可能導致死亡非致死性停藥或經(jīng)對癥治療后能夠恢復的各種毒性反應按系統(tǒng)

血液毒性白細胞或/和中性粒細胞減少、貧血、血小板減少消化道毒性惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘心臟毒性心肌損害、心律失常、心功能異常肺毒性間質性肺炎、肺纖維化肝、腎毒性肝、腎功能不同程度損害神經(jīng)毒性末梢和中樞神經(jīng)毒性粘膜損害口腔粘膜炎或潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎過敏癥狀呼吸困難、血壓下降、蕁麻疹、心動過速化療不良反應的分類

第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學性靜脈炎。

一.局部刺激第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天不同藥物外滲引起不同程度的局部損害：嚴重壞死：蒽環(huán)類（二甲亞砜與維生素Ｅ）、更生霉素、絲裂霉素（二甲亞砜與維生素Ｅ加維生素Ｂ6）、長春堿類（透明質酸酶）；中度損害：博來霉素、鉑類、氟脲嘧啶、紫杉醇；輕度刺激：卡氮芥、氨甲喋呤。根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類：紅熱型：沿靜脈血管走向區(qū)域發(fā)熱、腫脹及疼痛；栓塞型：沿靜脈走向處變硬，呈條索狀硬結，外觀皮膚

有色素沉著，血流不暢伴疼痛；壞死型：沿靜脈穿刺部位疼痛加劇，皮膚發(fā)黑壞死，

甚至深達肌層。第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

藥物滲漏后可局部應用相關解毒劑緩解疼痛，避免潰瘍形成，促進損傷的恢復。

化學性靜脈炎的治療，目前尚無有效的方法，主要依靠預防。

處理原則第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天化療藥物外滲后的處理步驟立即停止注射，制動并保留針頭盡量回抽殘留藥物注射糖皮質激素，并拔出針頭在滲出藥物局部多點注射止痛藥物，相應解毒劑，避免按壓根據(jù)所用化療藥物進行冷敷或熱敷，并抬高患肢出現(xiàn)潰瘍時可考慮手術治療第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天白細胞或（和）粒細胞減少貧血血小板減少及出血二.造血系統(tǒng)毒性反應第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天血液學0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)>11095～10980～9465～79<65白細胞(×109/L)>4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細胞(×109/L)>2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)>10075～9950～7425～49<25出血無瘀點輕度出血嚴重失血出血致衰弱WHO分級第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天㈠.粒細胞減少

中性粒細胞減少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要劑量限制性毒性。

白細胞尤其是中性粒細胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關。

中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與化療后發(fā)生感染的危險性呈正相關，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道。第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天應用粒細胞集落刺激因子/GCSF或粒－單核細胞集落刺激因子/GMCSF預防及治療粒細胞減少。必要時考慮輸注粒細胞治療粒細胞缺乏癥。

處理原則第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天使用CSF

預防：化療結束后24~48小時或臨床估計會出現(xiàn)明顯白細胞（WBC）下降，開始用細胞集落刺激因子/CSF至WBC再次恢復到10,000/mm3時停止。治療：

化療后出現(xiàn)粒細胞減少（＜1.5×10/L）或粒細胞缺乏（＜1.5×10/L）時用CSF至白細胞數(shù)再次恢復到10,000/mm3。部分患者用CSF可能引起骨痛，用鎮(zhèn)痛藥或停藥后可緩解。第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天粒細胞輸注標準：ANC<500/mm3伴嚴重感染應用適當?shù)目咕?4~48小時無效；ANC<500/mm3伴不明原因發(fā)熱用廣譜抗菌素無效；

骨髓嚴重抑制時，輸注異體WBC可能會出現(xiàn)致命的輸血性移植物抗宿主/tGVHD。

粒細胞數(shù)>500/mm3或感染控制即應停止輸注粒細胞。

輸注粒細胞可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀，用消炎鎮(zhèn)痛藥可緩解。輸注粒細胞第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天㈡.貧血原因：

失血、缺鐵、維生素缺乏、化療、內照射、干細胞受損、溶血、脾亢、藥物毒性、腫瘤侵犯骨髓等。增加化療劑量、多療程重復化療，較常規(guī)化療更易損傷干細胞，引致貧血。第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天治療原則

癌癥患者因化療致血紅蛋白（Hb）低于11g/dL，排除其它原因所致貧血，可用促紅細胞生成素/EPO治療；

貧血癥狀嚴重或Hb低于8g/dL時，可考慮輸注紅細胞（RBC）治療。

第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天㈢.血小板減少

導致白細胞減少的抗腫瘤藥物大多會同時引起血小板降低，以血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有卡鉑、健擇、亞硝脲類等，絲裂霉素反復應用時?？芍谅匝“鍦p少。

第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天治療原則防止出血應用造血生長因子輸注血小板

能口服的藥物盡量不要注射，如必須進行注射，常用棉球按壓針眼直至出血停止。特別是當血小板≤1.0×109/L時，輸液結束拔針后一定要壓迫血管2～4min。第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天應用造血生長因子

IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已進入臨床應用。

血小板低于（40～60）×109/L并有可能繼續(xù)下降時，可考慮使用IL-11或TPO；第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天輸注血小板輸注血小板標準：≤5,000×109/L；6,000~10,000×109/L，伴有出血傾向或發(fā)熱38℃或急性感染；11,000~20,000×109/L,伴有出血；>20,000×109/L，伴有威脅生命的出血。

第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天三.胃腸道毒性反應惡心、嘔吐腹瀉口腔炎第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天WHO分級胃腸道0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度口腔無紅斑、疼痛紅斑、潰瘍、可進食潰瘍，只進流食不能進食惡心、嘔吐

無惡心暫時性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐腹瀉無短暫性(<2天)能耐受(>2天)不能耐受，需治療血性腹瀉第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天㈠.惡心、嘔吐類別內容特點急性嘔吐應用抗癌藥物后24小時內發(fā)生多發(fā)生于用藥后1~2小時特別多見于初次化療者遲發(fā)性嘔吐應用抗癌藥物后超過24小時發(fā)生有時可持續(xù)數(shù)日預期性嘔吐下次應用抗癌藥物之前發(fā)生是一種條件反射易感性由多種因素決定第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天強致吐藥（>75%）中度致吐藥（50%~75%）弱致吐藥（<50%）順鉑（>40mg/m2）環(huán)磷酰胺（>1g/m2）阿糖胞苷（>1g/m2）阿霉素（>60mg/m2）氨甲蝶呤（>1.2g/m2）絲裂霉素（>15mg/m2）

順鉑（<40mg/m2）環(huán)磷酰胺（200mg/m2~1g/m2） 阿糖胞苷（200mg/m2~1g/m2） 柔紅霉素 阿霉素（<60mg/m2）氨甲蝶呤（100mg/m2~1.2g/m2） 絲裂霉素（<15mg/m2）

博來霉素 環(huán)磷酰胺（<200mg/m2）阿糖胞苷（<200mg/m2）氟尿嘧啶 氨甲蝶呤（<100mg/m2）紫杉醇 長春花堿 長春新堿

第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天藥物種類代表藥物副作用吩噻嗪類丙氯拉嗪、硫乙拉嗪

低血壓、體溫降低、中樞受抑、肝功能損害丁酰苯類 氟哌啶醇、氟哌利多、胃復安

嗜睡、乏力、錐體外系綜合征苯二氮卓類氯羥安定嗜睡、乏力、便秘、心悸糖皮質激素 地塞米松消化道潰瘍、糖尿、類皮質醇增多癥、水鈉潴留5-羥色胺受體拮抗劑 蒽丹西酮、格尼西酮、托品西酮

頭痛、便秘、輕度的轉氨酶升高第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

目前最好的止吐藥是5-羥色胺受體拮抗劑，主要用于預防與治療中、重度致吐性化療引起的嘔吐，與其它止吐藥聯(lián)用可增加止吐療效。急性嘔吐在化療或嘔吐之前予以預防性應用傳統(tǒng)止吐藥物：胃復安，或5-HT3受體拮抗劑與地塞米松配合；遲發(fā)性嘔吐尚缺少有效的防治方法，多在發(fā)生后予以治療；預期性嘔吐常規(guī)止吐藥物無效，可選用抗焦慮或抗抑郁藥。第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天㈡.腹瀉

氟脲嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷等常常引起腹瀉，更生霉素、羥基脲、去甲氧柔紅霉素、紫杉醇等引起腹瀉亦相當常見。持續(xù)性腹瀉可導致電解質紊亂、脫水等。

第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天治療原則

出現(xiàn)腹瀉應及時停用化療藥物，給予止瀉藥物。同時要注意監(jiān)測血生化，及時糾正水、電解質紊亂。對懷疑有合并感染的病人應進行大便常規(guī)、大便培養(yǎng)等檢查，治療腸道感染。

第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天●每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時應立即停止化療并需要

及時對癥治療；●輕者停止化療或應用止瀉藥即可停止；●腹瀉次數(shù)較多或年老體弱患者需要補充足夠的能量，

維持水及電解質平衡，尤其要防止低鉀的發(fā)生；●大便培養(yǎng)陽性者應予抗感染治療，主要是針對大腸桿

菌感染?！駥τ谟?-Fu、CPT-11、HCPT導致的腹瀉可能會引起嚴重的并發(fā)癥，應積極治療；其它化療藥物引起的腹瀉大多會自行緩解。腹瀉的護理：飲食調整：進食高蛋白、高熱量、少渣食物，避免對胃腸道有刺激的飲食；避免進食產氣性食物如糖類、豆類、碳酸飲料等；嚴重腹瀉時，應先進流質，待腹瀉停止后逐漸改為半流質直至普食。肛門護理第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天㈢.口腔炎

引起口腔粘膜炎的化療藥包括：烷化劑、抗代謝類、植物類、抗癌抗生素等。隨著口腔粘膜炎的加重，口腔粘膜可出現(xiàn)偽膜、潰瘍，伴有疼痛、感染、出血，甚至影響進食。第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天注意口腔衛(wèi)生，治療口腔疾病，防治口腔感染。及時治療口腔疾病?？谇磺鍧崳?.02%洗必泰溶液、生理鹽水、5%碳酸氫鈉溶液、1%過氧化氫溶液、冰水等漱口。局部止痛：選用0.5％~1％利多卡因溶液、或0.5％~１％的卡因溶液含漱。對于劇烈疼痛患者，可考慮全身用藥，如用芬太尼透皮貼劑或口服鎮(zhèn)痛藥。粘膜保護、修復：硫糖鋁、別嘌呤醇、苯海拉明、維生素Ｅ溶液等含漱。

第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天四.心臟毒性心臟毒性是蒽環(huán)類的劑量限制性毒性。

第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天WHO分級心臟0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度節(jié)律正常竇性心動過速，休息心率>100次/分單灶PVC（室早），房性心律失常多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無癥狀，但有異常心臟征象短暫的心功不足，但無需治療有癥狀，心功能不足

，治療有效有癥狀，心功能不足

，治療無效心包炎無有心包積液，無癥狀有癥狀，但無需抽水心包填塞，需抽水心包填塞，需手術第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天類型發(fā)生時間臨床表現(xiàn)急性毒性（急性心肌炎）多在用藥過程中發(fā)生，持續(xù)時間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亞急性毒性常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周內心包炎、心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭慢性毒性（不可逆）多在常規(guī)劑量治療后6～8月發(fā)生充血性心肌?。旱脱獕?、竇性心動過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗腫瘤藥物心臟毒性的分型第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天治療原則限制蒽環(huán)類的用量監(jiān)測心臟毒性：定期復查心電圖、超聲心動圖、心臟核素掃描等，特別注意左室射血分數(shù)（LVEF）。改變給藥方法第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天五.肺毒性博來霉素——肺損傷絲裂霉素——肺纖維化卡氮芥第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天WHO分級0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度肺無癥狀輕微活動后呼吸困難休息時呼吸困難需完全臥床第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天用藥前對患者身體狀況進行全面評估，高齡、肺功能不良慢性支氣管炎患者應禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；嚴格掌握藥物應用量，博來霉素、絲裂霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時應用；一旦發(fā)生肺毒性應立即停藥，應用大劑量皮質類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長時間，配合有效抗生素預防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療。第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天博來霉素肺損傷是博萊霉素的劑量限制性毒性；臨床表現(xiàn)：干咳、呼吸困難、發(fā)熱等；X線、CT等可見肺底或彌漫性肺間質病變；必要時做肺活檢以明確診斷。治療原則：

及時停用博萊霉素并用糖皮質激素治療。第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天絲裂霉素肺纖維化是絲裂霉素的一個非常重要的副作用，與絲裂霉素劑量無關；臨床表現(xiàn)：呼吸困難、干咳；治療原則：停用絲裂霉素，并使用強的松。第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天六.肝毒性第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天WHO分級

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度膽紅素<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

SGOT/SGPT<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

堿性磷酸酶<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天病理變化主要藥物肝細胞壞死氨甲喋呤脂肪變性絲裂霉素、博萊霉素、氨甲喋呤肝纖維化氨甲喋呤、硫唑嘌呤 膽汁郁積巰嘌呤、硫唑嘌呤肝靜脈閉塞性疾病/VOD常規(guī)劑量：硫唑嘌呤、卡鉑、阿糖胞苷、巰嘌呤大劑量：環(huán)磷酰胺、卡氮芥、絲裂霉素第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天治療原則及時停用引起肝臟毒性的化療藥物；應用護肝藥物；加強支持療法；第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

藥物性肝功能損害主要表現(xiàn)為血清酶學改變，如ALT、γ-GT等顯著升高，而臨床癥狀不甚明顯。短期內出現(xiàn)的肝功能損害多為一過性，停藥后可自行恢復。

防治肝功能損害措施有：了解患者以往用藥史、飲酒史以及有無肝功能不全情況，化療前、后定時檢查肝功能并與原發(fā)或轉移性肝癌、病毒性肝炎等鑒別；化療時注意飲食調節(jié)，多進清淡并富含維生素、礦物質及高蛋白的飲食，避免高糖、高脂肪飲食以加重肝臟負擔；保肝藥物的應用：聯(lián)苯雙酯有助于降低轉氨酶；類固醇激素對改善癥狀、防止肝纖維化有一定幫助；其他可選用維生素B、大劑量維生素C等。第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天七.泌尿系統(tǒng)毒性反應腎毒性化學性膀胱炎第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天WHO分級腎、膀胱0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度尿素氮<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

肌酐<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

蛋白尿無+，<0.3g/100ml++～+++

，

0.3～1g

/100ml

++++

>1g/100ml

腎病綜合征血尿無鏡下血尿嚴重血尿嚴重血尿伴血塊泌尿道梗阻第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天化療前評估患者的腎功能，常用指標為BUN、Cr等。對有多年高血壓、糖尿病的老年患者，慎用或減量使用腎毒性強的化療藥；使用腎毒性強的藥物時，要求應用前、后6小時內尿量保持在150～200ml/h，在后的2～3天內維持尿量100ml/h以上；使用MTX前一天水化、堿化尿液（pH>7.4）至化療結束后3天,最好同時監(jiān)測血藥濃度；一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常，建議使用利尿劑的同時合用腎血管擴張劑、抗氧化劑、堿性藥物，保持尿液呈堿性且每日尿量應大于3000ml。第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天鉑類順鉑的腎臟損害在腎近曲小管與遠曲小管，集合管亦受累。腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，臨床表現(xiàn)為氮質血癥、血肌酐升高、尿少，電解質紊亂，低鎂血癥、低鈣血癥等。治療原則：

生理鹽水進行水化第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天氨甲喋呤

氨甲喋呤及其代謝物7-羥基氨甲喋呤在酸性環(huán)境下易沉積于腎小管，導致機械性阻塞。治療原則：水化、堿化、利尿、救援第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺的代謝產物丙烯醛，會刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎。臨床上可見泌尿道刺激征：尿頻、尿急、血尿等。治療原則：巰乙磺酸鈉第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天八.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天WHO分級神經(jīng)系統(tǒng)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度神志清醒短暫時間嗜睡嗜睡，時間不到清醒的50％嗜睡時間多于清醒的50％昏迷周圍神經(jīng)正常感覺異常及／或腱反射減退嚴重感覺異常及／或輕度無力不能耐受的感覺異常及／或顯著運動障礙癱瘓第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天長春堿類神經(jīng)毒性是長春新堿的限制性毒性；表現(xiàn)為周圍神經(jīng)、顱神經(jīng)、自主神經(jīng)損害；周圍神經(jīng)損害：最常見最初的表現(xiàn)是腱反射減弱/消失和肢端感覺異常，分別從跟腱反射減弱及指尖感覺異常開始。甚至出現(xiàn)下肢無力、垂足、下肢輕癱。部分患者用藥時出現(xiàn)肌肉疼痛，數(shù)天后自行消退；顱神經(jīng)損害：可有眼肌麻痹、面癱；自主神經(jīng)損害：表現(xiàn)為便秘、排尿困難，甚至發(fā)展為麻痹性腸梗阻、尿潴留；治療原則：

暫無有效的治療方法，停藥后數(shù)周或數(shù)月，神經(jīng)癥狀逐漸改善第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天順鉑重金屬無機鉑在神經(jīng)的累積并且是不可逆的；引起耳毒性、視神經(jīng)炎、暫時性失明、周圍神經(jīng)感覺異常、腱反射消失等；治療原則：

停藥后數(shù)月神經(jīng)癥狀可能恢復第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天阿糖胞苷小腦功能失調，伴有頭痛、精神癥狀、記憶減退、嗜睡；鞘內注射可產生上行性脊髓??；嚴重的神經(jīng)毒性可能引起昏迷甚至死亡；治療原則：

尚無有效的治療，停藥后數(shù)天癥狀會改