藥物對肝臟的毒性作用

藥物對肝臟的毒性作用一、肝臟損傷的生理學

與形態(tài)學基礎第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（一）肝臟的血液循環(huán)門靜脈肝動脈小葉間靜脈小葉間動脈血竇肝靜脈下腔靜脈營養(yǎng)物質(zhì)O2第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（二）肝臟的功能1）消化與吸收功能2）代謝功能3）清除功能4）解毒與排泄功能第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天表5-1肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝功能種類例子功能損害的后果營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)葡萄糖合成與儲存膽固醇攝取低血糖、意識模糊高膽固醇血癥顆粒濾過腸道細菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥蛋白質(zhì)合成凝血因子白蛋白轉運蛋白出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝生物轉化與解毒膽紅素和氨類固醇激素外源性化學物黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失藥物代謝減低膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素攝取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學物脂肪瀉、營養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)的神經(jīng)毒性藥物清除遲緩第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天肝細胞膽小管Hering管肝管小葉間膽管總肝管總膽管（三）膽汁形成第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天肝小葉三區(qū)（圖5-3）小葉中心區(qū)：毒性化學物的主要靶位帶中區(qū)門周區(qū)肝腺泡三帶（圖5-3）1帶：與血液入口相鄰（≈門周區(qū)）2帶

3帶：與中央靜脈相鄰（≈小葉中心區(qū)）（四）肝臟的組織結構第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天圖5-1肝小葉模式圖

第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天圖5-2肝小葉微細結構第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天123門周區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)中央靜脈圖5-3肝小葉和肝腺泡簡圖第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天腺泡分帶現(xiàn)象1）肝細胞各組分水平沿腺泡分帶呈濃度梯度分布肝細胞中氧濃度：1帶>2帶>3帶；膽鹽濃度：1帶>2帶>3帶第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天2）肝細胞蛋白質(zhì)水平沿腺泡分帶呈異質(zhì)性分布。1帶谷胱甘肽含量高，該區(qū)主要作用是脂肪酸氧化、糖原異生以及膽汁分泌；3帶細胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)具有很強的脫氧化作用，是肝中毒的主要靶位。第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天肝內(nèi)細胞肝細胞：毒性化學物的主要靶點內(nèi)皮細胞

庫普弗細胞（Kupffercell）Ito細胞（星形細胞）第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天圖5-4肝血竇細胞簡圖第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天二、肝損傷類型第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天表5-2藥物引起肝損傷的類型肝損傷類型典型藥物或毒物肝細胞死亡對乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（一）肝細胞死亡（hepatocellulardeath）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）壞死第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天凋亡概念：機體用于清除不再需要或不再有正常功能細胞的正常生理過程。形態(tài)學標志（與“壞死細胞”區(qū)別）：細胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應。第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天壞死形態(tài)學標志：細胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細胞遷入。血清酶的測定

第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天壞死模式：1）灶狀2）帶狀1帶少

3帶（小葉中心區(qū)）

多對乙酰氨基酚特異性地損傷3帶肝細胞3）全腺泡狀（全小葉狀）第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂質(zhì)積聚含量超過總重量5％的肝臟特點肝急性中毒的常見反應；可逆；不引起肝細胞壞死第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天分類大泡脂肪變性：如乙醇等微泡脂肪變性：如四環(huán)素、丙戊酸鈉等第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天脂肪變性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯與脂蛋白結合降低3）極低密度脂蛋白轉運受干擾4）脂質(zhì)氧化損害5）脂肪酸合成增加，如乙醇第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天脂肪變性部位與藥物引起壞死相似磷脂變性如胺碘酮、對氯苯丁胺等第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（三）膽汁淤積（cholestasis）概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質(zhì)分泌障礙。生化特征：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅素）的血清含量升高。第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天原因：膽管系統(tǒng)完整性受損；膽汁形成與分泌障礙藥物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨芐西林、巴比妥類、卡馬西平等第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（四）血管損傷肝靜脈閉塞病變：雙芐基異喹啉類生物堿、達卡巴嗪、口服避孕藥肝紫癜：同化激素第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（五）肝硬化概念:慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起細胞缺氧并重建，最終肝臟結構由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細胞結節(jié)。第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天有害因素：長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動性肝炎，如不及時停藥，也可導致肝硬化）第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天（六）腫瘤有害因素：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導劑如苯巴比妥等第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥物對肝細胞內(nèi)細胞器的主要靶點：（1）線粒體（2）質(zhì)膜：質(zhì)膜起泡；如對乙酰氨基酚（3）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：如對乙酰氨基酚（4）細胞核：如黃曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶體肝損傷的有關機制第31頁,共35頁，2024年2月25日，星期天肝細胞死亡可能的生化機制：（1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地與大分子結合：如對乙酰氨基酚、可卡因第32頁,共35頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚的肝毒性機制（圖5-5）細胞色素P450將其活化為N-乙酰-對苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或與肝蛋白結合，最終導致肝細胞死亡。第33頁,共35頁，2024年2月25