5.1.1 任務(wù)一.栓劑與膜劑的生產(chǎn)

藥物制劑生產(chǎn)中山火炬職業(yè)技術(shù)學(xué)院健康產(chǎn)業(yè)學(xué)院－吳旖2學(xué)習(xí)情境五第2頁1．重視課前預(yù)習(xí)

2．遵守實(shí)訓(xùn)紀(jì)律

3．嚴(yán)格操作規(guī)程

4．注意安全衛(wèi)生

5．愛護(hù)公共財(cái)物

6．按時(shí)完成實(shí)訓(xùn)報(bào)告

制劑實(shí)訓(xùn)室規(guī)則3學(xué)習(xí)情境五第3頁情境五其他類制劑生產(chǎn)（1）基本目標(biāo)：能初步設(shè)計(jì)栓劑、膜劑的工藝流程；會(huì)栓劑、膜劑典型實(shí)例的小試生產(chǎn)。（2）促成目標(biāo)：在此基礎(chǔ)上，學(xué)生通過頂崗實(shí)習(xí)鍛煉，能進(jìn)行栓劑典型實(shí)例生產(chǎn)；能根據(jù)各類制劑的特點(diǎn)合理指導(dǎo)用藥。并能進(jìn)行栓劑崩變時(shí)限檢查。

教學(xué)目標(biāo)4學(xué)習(xí)情境五第4頁

栓劑的生產(chǎn)5學(xué)習(xí)情境五第5頁各種栓劑6學(xué)習(xí)情境五第6頁栓劑的定義栓劑(Suppository)系指藥物與適宜基質(zhì)制成的具有一定形狀的供人體腔道內(nèi)給藥的固體制劑。栓劑的發(fā)展史

古老劑型之一，我國古代稱之為塞藥或坐藥，即納入腔道之意。中外均有悠久歷史。

公元前1550年的埃及后漢張仲景的《傷寒論》中載有蜜煎導(dǎo)方，就是用于通便的肛門栓晉葛洪的《肘后備急方》中有用半夏和水為丸納入鼻中的鼻用栓劑和用巴豆鵝脂制成的耳用栓劑7學(xué)習(xí)情境五第7頁抗菌消炎：呋喃西林栓潤(rùn)腸通便：甘油栓殺蟲止癢：新甲硝唑栓局部麻醉：苯佐卡因栓作用特點(diǎn)局部作用全身作用平喘：氨茶堿鎮(zhèn)靜劑與催眠劑：水合氯醛麻醉鎮(zhèn)痛劑：鹽酸氧嗎啡酮；鎮(zhèn)痛及解痙：顛茄、阿片；周期性偏頭痛：酒石酸麥角胺；鎮(zhèn)痛、退熱：阿司匹林、消炎痛栓劑的分類與特點(diǎn)

8學(xué)習(xí)情境五第8頁用藥對(duì)象使用部位栓劑常見形狀作用特點(diǎn)栓劑的重量和長(zhǎng)度女性成人兒

童陰道直腸直腸鴨嘴形、卵形、球形圓柱形、圓錐形魚雷形局部作用局部/全身局部/全身重量約3~5g；長(zhǎng)度約2~3cm重量約2g；長(zhǎng)度約3~4cm重量約1g；長(zhǎng)度約1.5~2cm9學(xué)習(xí)情境五第9頁栓劑類型10學(xué)習(xí)情境五第10頁全身作用栓劑的特點(diǎn)

不受胃腸道pH值、酶的破壞而失活胃刺激性藥物可直腸給藥(降低胃腸道反應(yīng))

減少藥物的首過消除作用及對(duì)肝毒性對(duì)不愿或不能口服藥物的成人，小兒患者給藥方便對(duì)伴有嘔吐患者的治療是一有效途徑與口服制劑比較用法簡(jiǎn)便，使用時(shí)無痛苦劑量一定，一枚栓劑為一次劑量11學(xué)習(xí)情境五第11頁全身作用栓劑的特點(diǎn)使用如口服方便直腸吸收影響因數(shù)很多，使栓劑吸收不穩(wěn)定；栓劑生產(chǎn)成本比片劑、膠囊劑高；生產(chǎn)效率低故栓劑的應(yīng)用仍不廣泛。傳統(tǒng)觀念不用缺點(diǎn)12學(xué)習(xí)情境五第12頁甘油栓的生產(chǎn)栓劑的生產(chǎn)一、器材與試劑栓模；甘油、硬脂酸鈉、明膠、呋喃西林、蒸餾水化膠

注模

成型拆模

成品13學(xué)習(xí)情境五第13頁甘油栓【處方】

甘油8ml硬脂酸鈉1.5g制成5?！局品ā咳「视?，用水浴加熱，加入研細(xì)干燥的硬脂酸鈉，不斷攪拌，使之溶解，繼續(xù)保溫，直至溶液澄明，趁熱注入已涂好液體石蠟的魚雷型栓模中，冷卻成型，脫模，即得。

80min完成

本品能增加腸的蠕動(dòng)而呈現(xiàn)通便作用，為潤(rùn)滑性瀉藥。直腸給藥，一次1粒。14學(xué)習(xí)情境五第14頁呋喃西林栓的生產(chǎn)【處方】呋喃西林0.2g甘油6.0g明膠18.0g蒸餾水15.0g

制5枚

【制法】

取明膠置于蒸發(fā)皿中，加入蒸餾水15ml，浸泡約30min，使膨脹變軟，再加入甘油在水浴上加熱使明膠溶解，再水浴至減輕約5g的水分，加入呋喃西林細(xì)粉，攪拌均勻，趁熱注入已涂好潤(rùn)滑劑的鴨嘴型栓模中，共注6枚，冷卻，啟模，包裝。80min完成

本品用于殺菌消炎。陰道給藥，一次1粒。15學(xué)習(xí)情境五第15頁實(shí)訓(xùn)記錄1.制備栓劑所需要的時(shí)間2.成品的外觀、色澤。16學(xué)習(xí)情境五第16頁實(shí)驗(yàn)討論1.如何判斷所做的栓劑是否合格2.為什么甘油栓和呋喃西林栓都是起局部作用3.根據(jù)實(shí)驗(yàn)，總結(jié)栓劑的制備工藝流程4.為什么采用液體石蠟預(yù)先涂在模具上5.栓劑是如何作用全身的？17學(xué)習(xí)情境五第17頁

2005年版《中國藥典》規(guī)定外形完整光滑，塞入腔道后，無刺激性；應(yīng)能溶化、軟化、融化；有適宜的硬度、韌性；供制栓劑的固體藥物應(yīng)研細(xì)（過6號(hào)篩）包裝材料應(yīng)無毒、穩(wěn)定。30°C以下密閉保存融變時(shí)限、重量差異符合規(guī)定栓劑的質(zhì)量要求18學(xué)習(xí)情境五第18頁栓劑的基質(zhì)

室溫時(shí)，具有適宜的硬度和韌性

體溫下，易軟化、融化、溶化。對(duì)黏膜無刺激性、無毒性、無過敏性

產(chǎn)生局部作用的栓劑，基質(zhì)釋藥緩慢而持久產(chǎn)生全身作用的栓劑，基質(zhì)釋藥快具有潤(rùn)濕、乳化的能力，水值較高，能夠容納較多的水分理想基質(zhì)要求19學(xué)習(xí)情境五第19頁熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在0.2以下，皂化價(jià)應(yīng)在200～245間，碘價(jià)低于7。易制備、脫模。與藥物混合后不起作用，不影響主要作用與含量測(cè)定理想基質(zhì)要求20學(xué)習(xí)情境五第20頁栓劑的基質(zhì)油脂性基質(zhì)

水溶性親水性基質(zhì)

甘油明膠聚乙二醇聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類可可豆脂半合成椰油酯半合成山蒼子油酯半合成棕櫚油酯藥物釋放快，全身作用藥物釋放慢，局部作用21學(xué)習(xí)情境五第21頁栓劑的生產(chǎn)制備方法1、熱熔法2、冷壓法

油脂性基質(zhì)兩法都可采用水溶性或親水性基質(zhì)多采用熱熔法藥品生產(chǎn)企業(yè)采用熱熔法生產(chǎn)栓劑較為普遍22學(xué)習(xí)情境五第22頁熱熔法工藝流程

清洗、干燥、消毒、涂潤(rùn)滑劑粉碎、過篩蒸汽或水浴加熱藥物、基質(zhì)混合物藥物基質(zhì)基質(zhì)熔化澆模/冷卻切口/脫模包裝栓模23學(xué)習(xí)情境五第23頁水性潤(rùn)滑劑：軟皂液、甘油、95％乙醇（1：1：5）油性潤(rùn)滑劑：液狀石蠟或植物油潤(rùn)滑劑24學(xué)習(xí)情境五第24頁實(shí)驗(yàn)設(shè)備圖-2肛門栓25學(xué)習(xí)情境五第25頁生產(chǎn)設(shè)備26學(xué)習(xí)情境五第26頁新一代栓劑灌裝封口機(jī)符合栓劑配方變化

自動(dòng)灌裝機(jī)、封口機(jī)和切粒機(jī)合并為一體自動(dòng)機(jī)組

獨(dú)特工特冷風(fēng)機(jī)冷卻定型系統(tǒng)，使栓劑粒更加美觀配有獨(dú)特的灌裝系統(tǒng)，徹底解決了國內(nèi)同類灌裝機(jī)在灌裝明膠基質(zhì)的栓劑時(shí)產(chǎn)生的計(jì)量不準(zhǔn)，拉絲，灌裝頭堵塞等現(xiàn)象。

427學(xué)習(xí)情境五第27頁冷壓法將藥物與基質(zhì)的混合粉末置于冷卻的容器內(nèi)，然后手工搓捏(手動(dòng)螺旋活塞擠壓）或裝入制栓模型機(jī)內(nèi)壓成一定形狀的栓劑。28學(xué)習(xí)情境五第28頁置換價(jià)的含義及計(jì)算置換價(jià)是指藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值模具的容量是固定的栓模規(guī)格是以裝滿可可豆脂的重量藥物或基質(zhì)的密度不同，重量不同為保證體積和藥物劑量，栓劑中實(shí)際基質(zhì)的用量要應(yīng)用置換價(jià)計(jì)算29學(xué)習(xí)情境五第29頁置換價(jià)（F，displacementvalue）藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值稱為該藥物對(duì)基質(zhì)的置換價(jià)。

F=

WG-（M-W）G：純基質(zhì)平均栓重，M：含藥栓的平均重量W：每個(gè)栓劑的平均含藥重量30學(xué)習(xí)情境五第30頁阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置換價(jià)測(cè)定

1．制備純基質(zhì)栓稱取10g半合成脂肪酸酯置蒸發(fā)皿中，于水浴上熔化，倒入涂有潤(rùn)滑劑的栓劑模型中，冷卻凝固后，用刀削去溢出部分，啟模得純基質(zhì)栓5枚，稱重，每粒平均重G克。2．制備含藥栓稱取3克阿司匹林置乳缽中研細(xì)，另取基質(zhì)6克置蒸發(fā)皿中，于水浴上熔化。當(dāng)基質(zhì)溶化時(shí)，可停止加熱，攪拌使全熔，將己研細(xì)的藥物加入，攪拌均勻。稍冷即注模，得含藥栓5粒，稱重，得每粒平均重M克。每粒含主藥量W克。31學(xué)習(xí)情境五第31頁3．置換價(jià)的計(jì)算利用置換價(jià)公式算出阿司匹林的置換價(jià)f：再用測(cè)得置換價(jià)計(jì)算出制備含藥栓需要的基質(zhì)重量x：式中，y為處方中藥物的劑量；n為擬制備栓劑的枚數(shù)。三、阿司匹林栓劑的制備1．處方：阿司匹林6.0g

半合成脂肪酸酯Q.S

共制成10枚肛門栓2．制法按照測(cè)算的阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置換價(jià)，求出所需的基質(zhì)量。32學(xué)習(xí)情境五第32頁課堂練習(xí)置換價(jià)計(jì)算某含藥栓10枚重20克，空白栓5枚重9克，計(jì)算此藥物對(duì)此基質(zhì)的置換價(jià)。（已知此含藥栓含藥量為20%）M=20/10=2G=9/5=1.8W=2x20%=0.4WF==2G-(M-W)33學(xué)習(xí)情境五第33頁栓劑的質(zhì)量檢查重量差異栓劑10粒，符合以下規(guī)定平均重量

重量差異限度

1.0g以下或1.0g±10%1.0g以上至3.0g±7.5%3.0g以上±5%34學(xué)習(xí)情境五第34頁栓劑的質(zhì)量檢查

融變時(shí)限圖油脂性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時(shí)無硬心；水溶性栓劑3粒在60分鐘內(nèi)全部溶解。硬度變形溫度溶出速度實(shí)驗(yàn)吸收實(shí)驗(yàn)

35學(xué)習(xí)情境五第35頁栓劑的包裝與貯存包裝單獨(dú)包裝，互不接觸包裝材料：無毒塑料貯存密閉低溫

30℃

，最好置冰箱36學(xué)習(xí)情境五第36頁2.影響吸收的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)基質(zhì)（釋放）1.吸收位置（2cm）2.pH（7.4）3.糞便4.保留時(shí)間1.溶解度（分泌液少）2.粒徑(非溶解性藥物)3.脂溶性與解離度（吸收過程）栓劑藥物吸收途徑與影響吸收因素1.吸收途徑37學(xué)習(xí)情境五第37頁直腸的解剖生理38學(xué)習(xí)情境五第38頁39學(xué)習(xí)情境五第39頁融變時(shí)限檢測(cè)儀返回40學(xué)習(xí)情境五第40頁生產(chǎn)設(shè)備41學(xué)習(xí)情境五第41頁膜劑的生產(chǎn)42學(xué)習(xí)情境五第42頁膜劑概述

膜劑(films)膜劑是指藥物或藥材提取物溶解或混懸于適宜成膜材料中經(jīng)加工制成薄膜狀制劑。根據(jù)不同膜材和藥物性能，以及臨床用藥要求，可以制成速效藥膜或定量緩釋藥膜各種膜劑。供口服、口含、舌下給藥、眼結(jié)膜囊內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、皮膚或黏膜創(chuàng)傷貼敷等。鼻腔、皮膚用藥的膜劑亦可起到全身的作用。1.膜劑的定義與分類43學(xué)習(xí)情境五第43頁膜劑的處方組成

主藥成膜材料附加劑主要有增塑劑、著色劑、填充劑、表面活性劑等44學(xué)習(xí)情境五第44頁一、器材與試劑燒杯、玻棒、水浴加熱裝置，硝酸鉀、CMC-Na2％、吐溫80、甘油、糖精鈉、蒸餾水膜劑的生產(chǎn)45學(xué)習(xí)情境五第45頁硝酸鉀牙用膜劑【處方】硝酸鉀1.0gCMC-Na4％60ml吐溫800.2g(3滴)甘油0.5g糖精鈉0.1g（1粒）蒸餾水10ml【制法】取處方量的甘油、吐溫80、糖精鈉、硝酸鉀溶解于10ml蒸餾水中，必要時(shí)可稍微加熱溶解，然后與4％CMC-Na膠漿攪拌混勻，保溫40℃，待氣泡消除，立即傾于涂有少量液體石蠟、面積為20×20㎝2玻璃板上，振蕩，攤勻，使成薄膜，于80℃干燥15min，脫膜即得。80min完成46學(xué)習(xí)情境五第46頁氟化鈉膜劑

【處方】氟化鈉1.5g聚乙烯醇10.0g吐溫-801.0ml甘油1.5ml蒸餾水80.0ml【制法】取PVA置燒杯中加水（留少許溶解氟化鈉），水浴90OC使溶，將氟化鈉溶液，甘油、吐溫-80加入PVA溶液中，攪勻，涂膜（厚約0.13mm，面積為20*40cm2）,干燥后剪成1.5cm2小塊，裝袋，封好備用。80min完成47學(xué)習(xí)情境五第47頁生產(chǎn)注意事項(xiàng)1.在加入藥物、附加劑后的攪拌過程中，不宜攪拌的太快，否則易使膠漿包裹大量氣泡，影響成膜效果2.消泡：涂膜前必須先進(jìn)行消泡處理①保溫法：即將配好的藥物膠漿置于約60℃水浴中，保溫15～30分鐘，可使氣泡受熱膨脹升至液面而消除。②熱勻法：即在膠漿加熱后，溫度未下降時(shí)與藥物攪拌，則氣泡自行消除。本法適合于膠漿中的藥物對(duì)熱穩(wěn)定的情況。48學(xué)習(xí)情境五第48頁鋪展和干燥中，必須保持玻璃板處于水平面狀態(tài)，否則出現(xiàn)厚薄不等的薄膜。烘干時(shí)間不易太長(zhǎng)，否則易發(fā)生卷曲、皺縮或易粘于玻璃板上，脫膜時(shí)藥膜易發(fā)脆碎裂。膜脫好可得一張完整藥膜；反之則容易被撕裂或不規(guī)則：①用棉球在玻璃板上涂布少量液體石蠟或吐溫-80，注意不要涂得過多，以免制得的藥膜不平整而影響外觀質(zhì)量。②在玻璃板一側(cè)的邊緣，貼一條約0.7cm寬的滌綸膠帶，讓膠帶的一端與玻璃板的上緣對(duì)齊，并使膠帶兩端略長(zhǎng)于玻璃板約2cm，這樣在涂膜干燥后，只要將兩端的膠帶向上輕輕一拉，即可將藥膜脫下49學(xué)習(xí)情境五第49頁實(shí)訓(xùn)記錄1.甘油、吐溫80、糖精鈉、硝酸鉀溶解的時(shí)間；2.PVA溶解的時(shí)間，溶解后的狀態(tài)3.成品的外觀、色澤、厚度、有無氣泡50學(xué)習(xí)情境五第50頁

膜劑的分類按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)單層膜劑多層膜劑(又稱復(fù)合膜劑)夾心膜劑(緩釋或控釋膜劑)51學(xué)習(xí)情境五第51頁

膜劑的分類按給藥途徑內(nèi)服膜劑(如治療冠心病的丹參膜劑。)

口腔用膜劑(貼于口腔潰瘍處或可用膿腫處，起消炎、愈合潰瘍創(chuàng)面的作用。

)眼用膜劑(用于眼結(jié)膜囊內(nèi)，能克服滴眼液及眼藥膏作用時(shí)間短的缺點(diǎn)

)耳鼻喉科膜劑⑸陰道用膜劑(可代替栓劑、軟膏劑用于陰道炎癥和避孕等)皮膚、粘膜、創(chuàng)面用膜劑52學(xué)習(xí)情境五第52頁膜劑的特點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)膜劑質(zhì)量輕，體積小，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便，適用于多種給藥途徑；采用不同的成膜材料可制成不同釋藥速度的膜劑；制備工藝簡(jiǎn)單，成膜材料較其它劑型用量小；生產(chǎn)中沒有粉末飛揚(yáng)，有利于勞動(dòng)保護(hù)；含量準(zhǔn)確；穩(wěn)定性好；吸收起效快；缺點(diǎn)載藥量小，只適合于小劑量的藥物53學(xué)習(xí)情境五第53頁膜劑的成膜材料成膜材料的要求常用成膜材料

天然高分子成膜材料合成高分子成膜材料

54學(xué)習(xí)情境五第54頁

成膜材料的要求理想的成膜材料應(yīng)具備以下條件：(1)無毒、無刺激，應(yīng)用于機(jī)體無不良反應(yīng)。(2)性質(zhì)穩(wěn)定，無不良臭味，不降低藥理活性，不妨礙組織愈合，吸收后對(duì)機(jī)體生理功能無影響。(3)成膜和脫膜性能良好，制成的膜劑具有一定的強(qiáng)度和柔軟性。(4)制成膜后能根據(jù)需要控制釋藥速率。(5)來源豐富、價(jià)格便宜。55學(xué)習(xí)情境五第55頁

種類特點(diǎn)

明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精等無毒，能溶于水，無刺激性，局部粘著力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是容易滋長(zhǎng)微生物，需加入適量防腐劑,成膜性能較差，故常與其它成膜材料合用。

天然高分子成膜材料56學(xué)習(xí)情境五第56頁聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）

由聚醋酸乙烯酯經(jīng)醇解而成的結(jié)晶性高分子材料。特點(diǎn)：PVA對(duì)眼粘膜和皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料。乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)用于制備非溶蝕型或膜劑的外膜無毒,無刺激性，對(duì)人體組織有良好的適應(yīng)性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)羥丙基甲基纖維素(HPMC)

合成高分子成膜材料57學(xué)習(xí)情境五第57頁涂膜劑將高分子成膜材料與藥物溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中制成的外用液體劑型。涂膜劑的含義與分類涂膜劑概述

58學(xué)習(xí)情境五第58頁制備工藝簡(jiǎn)單，制備中不需要特殊的機(jī)械設(shè)備，不用裱背材料，使用方便涂膜劑的特點(diǎn)

藥物成膜材料揮發(fā)性有機(jī)溶劑涂膜劑的組成

59學(xué)習(xí)情境五第59頁膜劑的生產(chǎn)勻漿制