高尿酸血癥和痛風嘉興病例討論會

高尿酸血癥和痛風嘉興病例討論會病例分享男性,79歲,反復踝關節(jié)、膝關節(jié)、右手中指掌指關節(jié)痛25年，自服NSAID藥物有效，停藥后癥狀反復。輔助檢查：UA552μmol/L,

ASO489.5IU/ml,

RF169.0IU/ml,

Hs-CRP44.50mg/L,

ESR41mm/小時ANA系列、HLA-B27、抗CCP抗體陰性EULAR評分6分第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天急性痛風關節(jié)炎分類標準

--1977年ACR

關節(jié)液中有特異性尿酸鹽結晶，或用化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結晶，或具備以下12項（臨床、實驗室、X線表現(xiàn)）中6項急性關節(jié)炎發(fā)作＞1次炎癥反應在1天內達高峰單關節(jié)炎發(fā)作可見關節(jié)發(fā)紅第一跖趾關節(jié)疼痛或腫脹單側第一跖趾關節(jié)受累單側跗骨關節(jié)受累可疑痛風石高尿酸血癥不對稱關節(jié)內腫脹（X線證實）無骨侵蝕的骨皮質下囊腫（X線證實）關節(jié)炎發(fā)作時關節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天雙能CT報告：雙足跗骨邊緣多發(fā)鋸齒蟲噬樣改變，可見多發(fā)痛風結晶，右側為著結論：雙足跗骨符合痛風改變。診斷：

痛風性關節(jié)炎第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天幾個關注點高尿酸血癥≠痛風，高尿酸血癥的危害痛風的診斷高尿酸血癥及痛風的處理：目標治療第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥≠痛風

5%—18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風

1%痛風患者血尿酸始終不高

1/3急性發(fā)作時血尿酸不高高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風

高尿酸血癥—生化類型痛風—臨床疾病第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

隨尿酸水平增加，痛風發(fā)病率明顯增加血尿酸是決定痛風發(fā)病的主要因素。當血尿酸≥6mg/dl，發(fā)生痛風的危險明顯升高，血尿酸≥8mg/dL時，痛風累計發(fā)病率迅速上升。血尿酸<420umol（7mg/dL）時痛風發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥540umol（9mg/dL）時發(fā)作的平均年齡為39歲RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223發(fā)生痛風的相對危險痛風累計發(fā)病率第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（注：6400例痛風患者，年齡>20歲）

HUA的伴發(fā)病情況山東省痛風病臨床醫(yī)學中心門診病人調查結果第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

美國第三次全國健康和營養(yǎng)調查（1988-1994）對8669例年齡在20歲以上的人群分析表明

隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加

1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-4472.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-10443.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MSHUA與MS第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天對6339例（男2026，女4313)健康體檢人群觀察顯示，隨血尿酸升高，MS發(fā)生率也明顯增加，同時血尿酸水平與HOMA-IR存在顯著相關（P<0.0001）。ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044HUA與MS第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2009年，山東沿海地區(qū)高尿酸血癥和痛風流行病學調查結果顯示，隨著血尿酸水平的升高，男性MS的患病率明顯升高，HUA患者MS患病率達28.64%。HUA與MS閻勝利，趙世華，李長貴等，中華內分泌代謝雜志，2011,27（7）：548-552（注：男性2254例，年齡>20歲）第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天HUA與MS

2009年，山東沿海地區(qū)高尿酸血癥和痛風流行病學調查結果顯示，女性HUA

患者MS患病率為50.93%；女性HUA組MS發(fā)病風險為血尿酸最低組的5倍。閻勝利，趙世華，李長貴等，中華內分泌代謝雜志，2011,27（7）：548-552（注：女性2934例，年齡>20歲）第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隨訪病例數(shù)：2951例時間：6-7年隨訪結果：基線血尿酸水平>398umol/L者，遠期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險比<280umol/L者增加了78%AmJCardiol,2002,89:12-17.HUA與DM第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天HUAHUA的危害關節(jié)畸形中風骨折心肌梗塞尿毒癥第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的定義高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：是指370C時血清中尿酸含量超過416μmol/L(7.0mg/dl)；不分性別、年齡這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。occccoocHNHNHNHN1234567892、6、8三氧嘌呤第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天痛風的定義痛風:是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節(jié)病

，與嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關。痛風特指急性特征性關節(jié)炎和慢性痛風石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關節(jié)破壞、腎功能受損.痛風的屬性:屬于代謝性風濕病范疇第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天痛風診斷痛風診斷應包括病程分期、生化分型、是否并發(fā)腎臟病變、是否伴發(fā)其他相關疾病等內容。原發(fā)性痛風的診斷需要排除繼發(fā)性因素痛風各期的診斷常有賴于急性發(fā)作史，因此急性痛風性關節(jié)炎的診斷最為重要第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天雙能CT診斷價值：特異性83.3%敏感性100%

曲線下面積0.985第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（三）痛風的治療路徑第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（四）HUA治療路徑第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天降尿酸藥物的進展第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天痛風/HUA的藥物治療史2013年1960年抑制尿酸合成藥物別嘌醇2008年歐洲EMEA批準：非布司他片上市1967年促尿酸排泄藥物：苯溴馬隆1950年促尿排泄藥物：丙磺舒13世紀秋水仙堿2009年FDA批準：非布司他片上市優(yōu)立通上市2013年6月非布司他是痛風治療史上40年來的歷史突破第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天痛風的防治靶點示意圖嘌呤核苷酸代謝

尿酸黃嘌呤胃腸道排泄過度循環(huán)腎臟排泄尿素尿促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆黃嘌呤氧化酶抑制劑：非布司他別嘌呤醇痛風結節(jié)尿酸鹽沉淀炎癥體激活急性痛風發(fā)作尿囊素促尿酸分解:尿酸酶抑制刺激炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、激素、IL-1抑制劑第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2012ACR首選抑制尿酸合成藥物2012ACR指南推薦首選降尿酸藥物——

黃嘌呤氧化酶抑制劑

-非布司他（非布索坦，febuxostat）（A）

-別嘌呤醇（A）2012，ACR痛風臨床診治指南第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天別嘌呤醇的發(fā)現(xiàn)及臨床應用1.19世紀40年代Gertrude

B.Elion和GeorgeH.Hitchings在研究抗癌藥物時，首次合成

了別嘌呤醇。2.上世紀50年代，研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇通過別構調節(jié)，明顯抑制黃嘌呤氧化酶的活性。3.1966年別嘌呤醇開始用于痛風與高尿酸血癥的治療，并獲得了較好的療效。4.Gertrude

B.Elion和GeorgeH.Hitchings獲得1988年的生理學諾貝爾獎。

第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天別嘌呤醇引起的超敏反應

1.主要發(fā)生在最初使用

的幾個月內。2.包括:(1)重癥多形紅斑(2)大皰性表皮壞死松解(3)剝脫性皮炎等，最常見的是剝脫性皮炎.(4)在美國發(fā)生率是1：1000.(5)死亡率達20%~25%第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天別嘌呤醇不良反應信息通報2013年10月21號國家食品藥品管理局發(fā)布了第57期≤藥品不良反應信息通報≥，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。2012年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應/事件病例報告485例，嚴重不良反應/事件病例報告140例，累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計占總例次的81.11%。其中嚴重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：剝脫性皮炎（24例次）、重癥多形紅斑型藥疹（6例次）、中毒性表皮壞死松解癥（1例次）。第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1.HLA-B*5801陽性2.慢性腎功能不全3.合用噻嗪類利尿劑別嘌呤醇超敏反應危險因素第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應2012年美國風濕病學會（ACR）建議：1.亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應該進行HLA-B*5801快速PCR檢測，對于結果陽性的患者禁止使用。2.建議有條件時在用藥前先進行基因檢測3.2008年我國臺灣地區(qū)已經對于準備使用別嘌呤醇的患者實施了該基因的檢測。

2013年中華醫(yī)學會內分泌學會建議：有條件時，在使用別嘌呤醇前先進行HLA-B*5801基因檢測，對于結果陽性的患者禁止使用別嘌呤醇。1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天非布司他非布司他（非布索坦，febuxostat）非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑2009獲得FDA批準，治療痛風和高尿酸血癥FDA批準的劑量40mg－80mg/d第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天非布司他藥代動力學吸收：生物利用度47%。食物不影響其降血尿酸效果分布：血漿蛋白結合率99.2％半衰期

：5～8h代謝：藥物主要經肝臟代謝排泄：非布司他通過肝臟代謝為非活性物質，49%通過腎臟排泄、45%經過糞便排泄，屬于雙通道排泄→對輕中度腎功能不全者安全有效，無需調整劑量，且耐受性良好→對于不適合別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天非布司他RCT研究：40mg的降尿酸作用與別嘌醇相同或略優(yōu)，80mg優(yōu)于別嘌醇FACT試驗：非布司他能夠更快地使血尿酸鹽濃度降到357μmol/L以下CONFIRMS試驗：非布司他80mg/d組比別嘌呤醇組能更快地使血尿酸鹽濃度降到357μmol/L以下，包括腎功能不全的患者ChristopherMBurns,RobertLWortmannGouttherapeutics:newdrugsforanolddisease.Lancet2011;377:165–77第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)立通?—高尿酸血癥、痛風患者治療方案不受進餐和食物限制溫開水送服間隔1-2周調整一次劑量根據(jù)血尿酸監(jiān)測結果增加劑量秋水仙堿或非甾體類藥物聯(lián)合預防治療6-8周第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)立通?（非布司他片）簡明資料【藥品名稱】

通用名稱：非布司他片英文名稱：FebuxostatTablets【適應癥】

適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥?！居梅ㄓ昧俊?/p>

非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg，每日一次。

特殊人群：

肝功能不全者：輕、中度的肝功能不全（Child-PughA、B級）的患者無需改變劑量腎功能不全者：輕、中度的腎功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者無需改變劑量?！静涣挤磻坎涣挤磻酁檩p度和一過性，最常見的為肝功能異常，還有

腹瀉、惡心，皮疹及關節(jié)疼痛?！窘伞拷古c硫唑嘌呤和巰嘌呤合用?！疽?guī)

格】

40mg

80mg【包

裝】鋁塑包裝40mg：8片/板，2板/盒。

80mg：6片/板，1板/盒。第36頁