遺傳性代謝病肝豆狀核變性

遺傳性代謝病肝豆狀核變性病例特點查體：輕度構(gòu)音障礙，計算力差100-7僅能算對3步，雙眼側(cè)視有不持續(xù)水平眼震，雙角膜KF環(huán)陽性，四肢肌力Ⅴ級，肌張力高，右肢著，四肢腱反射基本對稱，病理征未引出，偶有雙手不自主細小震顫，步基稍寬，雙上肢協(xié)調(diào)動作少，指鼻、跟膝脛準穩(wěn)，Romberg征睜閉眼穩(wěn)，感覺對稱。肝脾未及腫大。第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查血清銅氧化酶吸光度cup10u/L腹部B超：肝回聲粗糙，脾大肋緣下1.5cm智商86分，記憶商95分血生化：ALP329U/LBUN8.3mmol/LUA84umol/L誘發(fā)電位：BAEP右側(cè)腦干上段傳導(dǎo)障礙；VEP潛伏期延長；SEP雙頂異常。EEG：廣泛輕度異常24小時尿銅、鋅含量，血銅鋅未回報第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天CT及MRI頭CT：雙基底節(jié)對稱低密度頭MRI：雙尾狀核、豆狀核對稱不規(guī)則稍長T1長T2信號，橋腦片狀略長T2信號，中腦、橋腦萎縮。第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天定位診斷錐體外系：依據(jù)行走困難、肢體抖動、言語不利，查體構(gòu)音障礙、肌張力障礙?？紤]紋狀體受累；患者步基寬，眼震，考慮小腦或與之的聯(lián)系纖維受累。大腦皮層：智能障礙、計算力差，可能額、顳葉皮層受累。角膜：K-F環(huán)陽性。腦干：誘發(fā)電位提示腦干上段傳導(dǎo)障礙，頭MRI提示中腦萎縮，橋腦長T2信號。第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天定性診斷第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天定性診斷：Wilson病臨床特點少年隱襲起病臨床表現(xiàn)：以錐體外系為主的神經(jīng)癥狀、肝損害和精神癥狀角膜K-F環(huán)陽性血清銅代謝異常：血清銅氧化酶吸光度降低頭CT：雙基底節(jié)對稱低密度頭MRI：雙尾狀核、豆狀核對稱不規(guī)則稍長T1長T2信號，橋腦片狀略長T2信號，中腦、橋腦萎縮。第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天[姓名汪**性別女性年齡17歲職業(yè)學(xué)生入院日期2008-7-89:29病例二第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常7年，腳腫1月，加重伴納差2周

主訴第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)病史患者7年前小學(xué)體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，主訴轉(zhuǎn)氨酶大概在200u/l左右，當(dāng)時無不適主訴，服用降酶藥物，包括中西藥治療半年左右，但具體藥物家屬及患者無法提供，復(fù)查肝功能無明顯好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)而就診于杭州市六人民醫(yī)院，自訴行肝穿檢查提示肝豆狀核變性，具體報告單未見，出院后間斷服用青霉胺治療2年左右，期間未定期復(fù)查各項指標。目前已經(jīng)停用青霉胺治療。第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天患者1月前無明顯誘因下出現(xiàn)腳腫，以晚上明顯，偶有抽搐，同時伴有腳酸，乏力，當(dāng)時無發(fā)熱，患者因要堅持中考，一直未就診，半月前自覺腳腫加重，同時伴有明顯納差，尿黃，無惡心嘔吐，偶有腹脹，無發(fā)熱，無尿頻尿急尿痛，無腹痛腹瀉。第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能提示ALT/AST:73/151U/L，TB/DB:46.4/20.2μmol/L，A/G:31.7/38.7G/L。血常規(guī)提示W(wǎng)BC:5.0×109/L，HB:112g/L，plt：141×109/L。尿常規(guī)提示尿蛋白+，乙肝表明抗原陰性。診斷考慮為"慢性腎炎"予以口服腎炎舒，強腎片治療第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天但患者自覺無明顯好轉(zhuǎn)，腳腫明顯加劇，復(fù)查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L，TB/DB:43.9/21.4μmol/L，A/G:26.7/41.3G/L，尿常規(guī)提示尿蛋白+，為求進一步診治，遂來我院就診，門診擬"肝豆狀核變性"收治入院。第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天既往史、個人史、婚育史、家族史無殊第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天?？茩z查神志清，慢性肝病面容，皮膚鞏膜無明顯黃染，左頸部可及條索狀淋巴結(jié)腫大，質(zhì)軟，無觸痛。兩肺聽診呼吸音清，兩下肺呼吸音消失，未聞及干濕羅音。律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，略膨隆，無壓痛無反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，無觸痛，移動性濁音可疑陽性，雙下肢明顯水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天角膜1患者角膜正常人角膜攝影高海女協(xié)助黃爾炯第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天角膜2患者角膜正常人角膜攝影高海女協(xié)助黃爾炯第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天24小時尿銅檢驗項目參考值結(jié)果單位3293.60-60第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天肝豆狀核變性(hepatolenticulardegenerationHLD)第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天肝豆狀核變性（hepatolenticulardegenerationHLD），又稱Wilson病(WD),是常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，也是少數(shù)幾種治療效果較好的神經(jīng)遺傳病之一。第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天發(fā)展史1912年由Wilson首先詳細描述1921年Hall通過家系調(diào)查提出為AR1948年Cuming提出本病與銅代謝有關(guān)1956年Walshe首次應(yīng)用青霉胺治療1985年WD基因被定位于13號染色體長臂（13q）1991年進一步定位于13q14.31993年底，美國及加拿大三個研究小組同時克隆到WD基因第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

生理：銅，微量元素，每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅轉(zhuǎn)與α2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅蘭蛋白后再釋入血液中，部分銅通過膽汁經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。正常人血清銅中，約95%為銅蘭蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結(jié)合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

四.WD病人的銅代謝第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

病理生理：肝臟--銅蘭蛋白合成的減少及通過膽汁排銅的障礙導(dǎo)致WD患者的銅代謝呈正平衡狀態(tài)。由于銅蘭蛋白的合成減少，與白蛋白疏松結(jié)合的銅顯著增加，銅易于彌散到組織，主要沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、角膜等處(基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)含銅量為正常量的10倍，肝臟、腎臟、胰臟等器官含銅量為正常量的7～10倍)。引起各臟器形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞與功能改變。與此同時，肝細胞溶酶體無力將銅分泌入膽汁，而從腎小球濾過大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，另外，銅離子能產(chǎn)生大量的自由基直接損害細胞膜、細胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導(dǎo)致組織器官的功能異常。第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機制

HLD膽汁排銅銅與脫輔基銅藍蛋白結(jié)合率肝內(nèi)銅，肝銅飽和后釋放入血

血游離CuCu各組織沉積腦、肝、眼、腎等毒性作用：破壞線粒體,溶酶體,過氧化物小體細胞損傷第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天角膜K-F環(huán)精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀損害近端腎小管肝功能異常、肝硬化第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)5-40歲多發(fā)，男性多于女性起病緩慢隱襲，少數(shù)急性發(fā)病10歲以下起病多以肝損害為首發(fā)癥狀，10歲以上以神經(jīng)系統(tǒng)損害為多少數(shù)病人以精神癥狀、腎損害、急性溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)畸形等為首發(fā)癥狀第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征（1）錐體外系癥狀和體征：多于7－30歲出現(xiàn)，最早4歲，最遲65歲。震顫：通常見于成年期起病的患者姿勢性震顫、意向性震顫、靜止性震顫肌張力障礙：肌張力增高．舞蹈運動：舞蹈樣動作或舞蹈－手足徐動，通常伴有肌張力減低?？砂橛蓄^、頸、臉的舞蹈樣不自主運動步行障礙和運動障礙：第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征（2）錐體束損害：HLD可廣泛侵及大腦皮質(zhì)各部、小腦、腦干等，可出現(xiàn)深反射亢進，病理征陽性。（3）癲癇：少見，2.6-6.5%。（4）精神癥狀：焦慮、抑郁或精神分裂癥樣癥狀?？捎胁煌潭鹊陌V呆。（5）自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：皮膚改變，體位性低血壓，血管運動障礙，大、小便障礙。第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天肝臟損害的臨床表現(xiàn)肝癥狀也是HLD的主要的基本臨床表現(xiàn)，5歲以前一般不出現(xiàn)癥狀，稱無癥狀期。．暴發(fā)性肝炎：多見于青少年發(fā)病的HLD．肝性腦?。毙愿窝祝曰顒有愿窝祝斡沧兊?5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天其他系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)泌尿系統(tǒng)：早期出現(xiàn)血尿，晚期腎功能衰竭。心血管系統(tǒng)：心律失常、心肌病、心源性猝死造血系統(tǒng)：溶血性貧血多見，血小板減少。內(nèi)分泌系統(tǒng)：女性閉經(jīng)，男性性功能減退。K-F環(huán)與眼癥狀：約97％K-F環(huán)陽性，、還有白內(nèi)障、晶體渾濁等。第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天Kayser-FleischerringinnewlydiagnosedpatientwithWilson'sdisease

Goldman:CecilMedicine,23rded.Copyright?2007Saunders,AnImprintofElsevier

第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天臨床分型無癥狀型：可出現(xiàn)銅代謝異常，K-F環(huán)陽性。腦型：錐體外系癥狀和精神癥狀為首發(fā)或較突出的癥狀。內(nèi)臟型：肝型和腎型。以肝損害或腎損害為首發(fā)癥狀而無典型的神經(jīng)癥狀。骨—肌型：以佝僂病樣骨骼改變和肌病樣表現(xiàn)為主?；旌闲停耗X肝型、腦腎型第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HLD的早期診斷凡青少年出現(xiàn)的各種不自主運動，特別是震顫，應(yīng)首先考慮HLD。凡少年兒童出現(xiàn)的肝損害，均需排除HLD。臨床表現(xiàn)、角膜K-F環(huán)，銅生化檢查是必不可少的診斷依據(jù)，頭顱CT、MRI檢查也有助于HLD的診斷，近年開展了基因診斷。第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷腦型WD：帕金森病小舞蹈病手足徐動癥、扭轉(zhuǎn)痙攣肝型WD：門脈性肝硬變慢性活動性肝炎骨-肌型WD：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎佝僂病第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查1．實驗室指標：可有血清銅氧化酶吸光度下降，血清銅藍蛋白、血清銅含量顯著降低，尿銅升高。2．電生理：心電圖，腦電圖，腦誘發(fā)電位均可有不同程度的異常，但沒有特異性。3．腹部B超：可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大、肝硬化等肝部病變表現(xiàn)。第41頁,共46頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查4．影像學(xué)：頭顱CT可有皮層及皮層下萎縮，基底節(jié)低密度灶，頭顱MRI可見基底節(jié)及丘腦，小腦齒狀核等部位呈現(xiàn)T1低信號，T2亦為低信號的特異改變。5．裂隙燈檢查：K-F環(huán)為寬約1.3mm左右，綠褐色或喑棕色。第42頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共46頁，2024年2月25日，星期天診斷標準

肝豆狀核變性診斷標準：

1．家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2．緩慢進行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征或/及肝癥狀。

3．肉眼或裂隙燈證實有K-F環(huán)。

4．血清銅藍蛋白<200mg/L或銅氧化酶<0.2OD。

5．尿銅>1.6μmol/24h。

6．肝銅>250μg/g(干重)。

判斷：①凡完全具備上述1~3項或2及4項者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3~5項或3~4項者屬無癥狀型HLD。③僅有1、2項或1