食管癌化療及綜合治療

食管癌化療及綜合治療

食管癌是全球最常見的十大惡性腫瘤之一，全世界每年新發(fā)病人數(shù)超過30萬。我國的食管癌發(fā)病率居世界之首，在癌癥死亡率中居第二位，平均5年生存率為10%左右，接受根治性手術(shù)者的5年生存率為20%。第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天一．食管癌的現(xiàn)狀

發(fā)病率呈快速上升趨勢腺癌的發(fā)病率升高,鱗癌發(fā)病率無明顯改變我國及亞太地區(qū)仍以食道中段鱗癌為主，占90%以上發(fā)病年齡趨于年輕化第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

多學(xué)科綜合治療的體現(xiàn)外科、內(nèi)科、放療科、內(nèi)鏡下治療和支架、PDT、轉(zhuǎn)移灶的介入、咖瑪?shù)丁⑸漕l治療等手術(shù)、放療和化療的聯(lián)合治療是公認(rèn)的食管癌最主要的聯(lián)合治療手段。第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天食管癌的分期決定治療手段:

早期:手術(shù)切除仍是治愈的首選治療局部進(jìn)展期：手術(shù)、放療、化療聯(lián)合是公認(rèn)的治療手段新輔助放化療對比單獨手術(shù)和放化療，療效不確定，爭議較大，也無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天局部進(jìn)展期食管癌

有手術(shù)可能新輔助放化療手術(shù)

無手術(shù)可能化、放療聯(lián)合第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天晚期食管癌：全身化療加局部放療緩解癥狀，改善存質(zhì)量是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。近年來新藥的介入，使近期有效率得到提高，但遠(yuǎn)期療效不理想，也無標(biāo)準(zhǔn)治方案。第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天二．食管癌化療的地位

以往由于食管癌以鱗癌為主，占90%以上，化療不敏感，其化療的地位僅用于晚期和手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者。近年來，大量研究顯示，放化療聯(lián)合有協(xié)同作用，所以化療與放療及手術(shù)聯(lián)合治療越來越受到重視，化療在食管癌治療中的應(yīng)用也越來越廣泛,也成為食管癌綜合治療不可缺少的重要組成部分第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

以前

現(xiàn)在晚期癌化療晚期癌化療放療增敏放療增敏放化療聯(lián)合新輔助化療新輔助放化療

第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

近年來，為了提高食管癌的療效，人們進(jìn)行了多種治療模式的探索，食管癌術(shù)前同步化放療加手術(shù)目前逐漸成為人們關(guān)注的治療模式之一三．新輔助放化療Preoperativechemoradiotherapyforesophagealcancer（PCRT）第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)狀：

沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，缺少大樣本隨機(jī)對照研究術(shù)前放化療的療效不確定，僅提高病理完全緩解率，但增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率新藥的聯(lián)合方案、改良放療方式以期達(dá)到減毒增效的目的是今后的研究方向第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天目前水平：病理完全緩解率在20-40%，中位生存期12-31月，2年生存率鱗癌28-72%，腺癌14-29%。第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天PCRT放療的方式和劑量

腫瘤潛在倍增時間(potentialdoublingtime,Tpot)短的腫瘤，用常規(guī)分割照射方法療效不好，食管鱗癌的Tpot平均為4.1—5.2天，屬于Tpot較短的腫瘤腫瘤細(xì)胞加速再增殖是常規(guī)分割放療中腫瘤局部失敗的主要原因之一，克服腫瘤細(xì)胞加速再增殖是提高腫瘤放療局部控制率的關(guān)鍵。第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

非常規(guī)外放療時間劑量分割類型主要有超分割和加速超分割放射治療。其目的是提高晚期正常反應(yīng)組織與腫瘤組織之間的放射效應(yīng)差異，由于在與常規(guī)分割放療相同的時間內(nèi)，給予腫瘤更高的劑量，從而提高腫瘤的控制率。第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天在30-50GY，多數(shù)研究為40GY大多數(shù)研究者認(rèn)為提高放療劑量會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天PCRT常用化療方案

常用化療方案不統(tǒng)一，無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

5FU和DDP聯(lián)合方案中常用方法如下：

5FU1g/m2.dcivd1-4DDP60-80mg/m2.d121天重復(fù)

5FU250-300mg/m2.dcivd1-28DDP7-10mg/m2.dd1-2828天重復(fù)第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

術(shù)前化療多少周期合適，也是常有爭議的問題，化療多為1-3周期，無三周期以上的研究，因此術(shù)前化療兩周期是合適的。第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

PubMed2002-2003年共檢索新輔助放化療研究報道23篇

52%的研究者支持術(shù)前放化療治療（PCRT），不支者占21.7%，其余都是有條件的支持，說明目前大多數(shù)的學(xué)者對PCRT是持肯定態(tài)度。術(shù)前化療中主要的應(yīng)用藥物是5FU和DDP，方案中只含有5FU和DDP的研究占47.8%(11),在其他聯(lián)合方案中，含5FU和DDP的均占78.3%,其他藥物是PTX、MMC、BLM、OXA、NVB、VCR和CBP，可見5FU和DDP是聯(lián)合方案中的基礎(chǔ)用藥。第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天此23篇食管癌PCRT文獻(xiàn)中，病理CR率為29%，中位生存期19個月，與以往報告相近，還沒有明顯突破。食管癌PCRT后手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥高于單獨手術(shù)者，分別為5.7%和34.5%，而單獨手術(shù)者在我國手術(shù)死亡率為<3.5%，術(shù)后并發(fā)癥<4%。第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天表1新輔助放化療常用方案

例數(shù)類型方案病理CR率研究者

40鱗、腺

DDP7mg/dd1-5/wX4w17.6%NakanoS5FU350mg/dd1-282002

放療40GY41鱗、腺

5FU300mg/m2.dd1-2824%PosnerMCDDP20mg/m2d1-5,24-281998

干擾素300萬ugd1-5,d24-28

放療40GY33鱗、腺

DDP30mg/m2d1-326%BainsMSPTX30-80mg/m22002

每周一次X7周放療50.4GY

38鱗、腺

5FU750mg/m2.dcivd1-530%AjaniJADDP15mg/m2dd1-52001PTX200mg/m2d1

放療45GY46腺

5FU1g/m2.dcivd2-5d28-3124%KellerSMMMC10mg/m2d21998

放療60GY4-8w后手術(shù)

38鱗、腺

OXA85mg/m2d1,15,2938%KhushalaniNI5FU180mg/m2.dcivd1-352002

放療50.4GY

第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天表2隨機(jī)對照術(shù)前化療對單獨手術(shù)（N=802例）

化療組單獨手術(shù)組——————————————————————方法DDP80mg/m2ivggd15FU1gcivd1-421d,2cycle鏡下完全切除率60%54%pCR4%0%手術(shù)并發(fā)癥41%42%中位生存期16.8m13.3m2年生存43%34%

第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天表3隨機(jī)對照術(shù)前放化療對術(shù)前化療（N=40例）

放化療組N=17化療組N=23——————————————病理CR率17.6%0%住院死亡率04.3%（1）1年生存率80.2%56.5%3年生存率53.5%30.4%第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天表4隨機(jī)對照術(shù)前放化療對單獨手術(shù)（N=100例）

單獨手術(shù)組放化療組

___________________________中位生存期17.6m16.9m3年生存率16%30%（P=0.15）第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天四．術(shù)后輔助放化療的選擇：

目前還沒有前瞻性隨機(jī)對照研究證實對可切除性食管癌行術(shù)后放化療可以改善生存期。術(shù)后5FU和DDP化療僅可以延長無病生存。到目前為止，術(shù)后輔助治療還沒有成為可切除性食管癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究多種有效的藥物聯(lián)合方案，包括新抗腫瘤藥物、生物制劑和靶向藥物，以期改善預(yù)后。第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

食管癌受侵犯的淋巴結(jié)數(shù)和脈管受侵是預(yù)后不良的獨立因素，這些人接受化療是受益的。可切除的食管癌術(shù)前行放化療者，術(shù)后適時行輔助化療對進(jìn)一步改善生存期有意義。對年輕者、病變廣泛、多發(fā)病灶、殘端陽性、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者術(shù)后輔助治療是必須的治療手段，放療聯(lián)合全身化療療效好。放療應(yīng)術(shù)后早期應(yīng)用，一但出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移在放療的療效極差。第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天五．晚期食管癌的化療概況KatayamaA2003年報告了43例食管癌切除術(shù)后的病人尸檢結(jié)果，術(shù)后復(fù)發(fā)及殘留占62.8%，局部復(fù)發(fā)25.6%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41.9%，血行轉(zhuǎn)移39.5%，漿膜轉(zhuǎn)移25.6%，可見化療是晚期食管癌患者和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者的主要治療手段。

第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天食管癌姑息化療目前沒有標(biāo)準(zhǔn)化療方案無論腺、鱗癌，5FU和DDP是基礎(chǔ)的治療藥物，兩者聯(lián)合方案的有效率在25-35%之間。5FU和DDP聯(lián)合新藥是目前研究的主要方向。第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇顯示出了良好的單藥療效18%，其與5FU和DDP聯(lián)合治療食管癌，無論是術(shù)前化療、放化療，還是晚期食管癌姑息化療，都是大家較公認(rèn)的療效好的方案，并且毒性反應(yīng)可耐受。第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天目前，聯(lián)合化療治療食管癌的有效率在30-50%，中位生存期9-12月。第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1．

食管癌單藥有效的藥物

最常用的藥物是DDP，無論是腺癌還是鱗癌，其次是5FU、PTX、MMC、BLM和NVB等。第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

藥物病例數(shù)有效率

——————————————————DDP1218%（1）

5FU2615%（4）

BIM8015%（12）

MMC5826%（15）

PTX3234%（11）

NVB3020%（6）

VDS8622%（19）第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

鉑類：

1.順鉑為已成為食管癌聯(lián)合化療的基礎(chǔ)用藥，作為單藥，其有效率在20-24%，目前多被采用的給藥方法為DDP60-80mg/m2，d1,DDP20-30mg/m2，d1-5。

2.卡鉑用于食管癌的研究不多，主要是其單藥有效率低，報道為6%左右，因此不用于治療食管癌。

3.三代鉑目前有用于食管癌的研究，Khushalani2002年將樂沙啶聯(lián)合5FU和放療38例病人，病理CR38%，毒性可耐受，但因病例少，其在食管癌中的作用還沒被證實。

4.Nedaplatin是DDP的派生物，目前有研究與5FU聯(lián)合治療食管癌的報告。其療效有待進(jìn)一步證實。第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天泰素類紫杉醇在食管癌的治療中是最有效的藥物之一，其單藥有效率>15%，在近年被大量的用于食管癌新輔助放化療和晚期食道癌的二線治療中，并取得了良好的療效，特別是與DDP聯(lián)合治療食管癌，在50%左右，毒性反應(yīng)可接受。第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天我科晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌紫杉醇+DDP治療例數(shù)方案PR隨訪

—————————————————6PTX175mg/m2424mDDP75mg/m221d第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Vp-16為拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ抑制劑，在食管腺癌中的作用很小，在鱗癌中有報道單藥有效率<15%，故在食管癌的研究中應(yīng)用很少。PoleeMB2001報告食管鱗Vp-16聯(lián)合DDP和5FU/L，有效率34%。CPT-11是拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅰ抑制劑，是近來活躍在食管癌治療中的新藥，特別是聯(lián)合DDP顯示出了有希望的活性，AjaniJA2002年報告了29例食管腺癌，CPT-11聯(lián)合DDP每周方案，有效率31%，其療效有待進(jìn)一步驗證。第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天5FU：隨著食管腺癌的發(fā)病增加，其在食管癌中的應(yīng)用越來越廣泛，特別是其有較好的放療增敏作用，與DDP聯(lián)合漸漸成為新輔助放化療的基礎(chǔ)用藥，其作用不可忽視。第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天其他藥物BLM因其嚴(yán)重的肺毒性，近年來已少用于各種實體瘤的治療，單藥有效率在15%左右。VDS對鱗癌有持續(xù)的抗瘤活性，，單藥有效率17%，但血毒性較大。NVB是較新的植物堿類藥物，單藥有效率>20%，聯(lián)合用藥顯示出了較好的療效，是近年來臨床常用來一線治療食管癌。第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.聯(lián)合化療1.常用方案

例數(shù)病理方案療效中位生存出處——————————————————————————————————26腺、鱗MTX+DDP+5FU+CF25%5mHsuch,Taiwan,200219腺、鱗Gem+5FU/CF+DDP52.6%/OettleH,Germany200226腺、鱗CPT-11+MMC+DDP42%9.5mSlaterSUK40腺、鱗DDP+5FU+干擾素55%6.4mBazarbashiSSaudi32腺EPI+DDP+Xeloda24%8.5mEvansTRUK22腺、鱗PTX+DDP50%/PoleeMBholand29腺CPT-11+DDP31%5mAjaniJAUSA71鱗NVB+DDP33%6.8mConroyTFrance580腺、鱗EPI+DDP+5FU42.4%9.4mRossPUKMMC+DDP+5Fu44.1%8.7m42腺、鱗羥基脲+5FU/CF+DDP57%10mTaiebJFrance51腺PTX+DDP35.5%9mPoleeMBholand36腺DDP+5Fu34%9.5mPoleeMB中位有效率42%中位生存期8.7m第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

順鉑/5FU5FU和DDP是聯(lián)合方案中的基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合化療的有效率在30-45%左右。比較單一順鉑和它與5-FU聯(lián)合的有效性并沒有明顯提高。第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天泰素/鉑類聯(lián)合治療紫杉醇聯(lián)合DDP方案，無論是在PCRT，還是晚期食管癌的治療中應(yīng)用越來越廣泛，療效在35-50%。由于在順鉑/5-FU/紫杉醇聯(lián)合中出現(xiàn)了嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，有研究從方案中去除了5-FU，胃腸道毒性有所減輕，但骨髓抑制仍然顯著，療效與紫杉醇聯(lián)合DDP方案相近。

第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天生物治療的聯(lián)合化療目前生物治療在食管癌中的應(yīng)用還沒有定論，毒性反應(yīng)大。

例數(shù)

有效率鱗癌腺癌相關(guān)死亡

_______________________________________________________2650%73%33%7.6%第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.新藥在聯(lián)合化療中的應(yīng)用研究者例數(shù)方案有效率comment___________________________________________________________________Paclitaxelllson,200038PTX200-250mg/m2d144%11%treatmentrelateDDP75mg/m2d2mortality21dPolee,200251PTX180mg/m2d143%DDP60mg/m2d121dDocetaxelHeath,2002Docetaxel75mg/m2d118%初治食管癌

21d第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天研究者例數(shù)方案有效率comment____________________________________________________IrinotecanBlanke,200136Irinotecan125mg/m222%3例治療相關(guān)死亡

5Fu500mg/m2CF20mg/m2WeeklyX4w6weekly

Ajani，200236Irinotecan65mg/m258%1例治療相關(guān)死亡

DDP30mg/m2WeeklyX4,6weekly第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天研究者例數(shù)方案有效率____________________________________________________Oxaliplatin

Khushalani,36Oxaliplatin85mg/m2d1,15,2981%20025Fu180mg/m2d8-42pCR38%radiation+surgery

Tebbutt,200243Epi50mg/m2d148%Oxa130mg/m2d15Fu200mg/m2d1CBP1000-1250mg/md1221d第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天研究者例數(shù)方案有效率____________________________________________________XelodaTebbutt,200240Epi50mg/m2d154%DDP60mg/m2Xeloda1250mg/m2d1-1421d

Evans,200232Epi50mg/m2d124%DDP60mg/m2Xeloda1000mg/m2d1-1421d第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

研究者例數(shù)方案有效率_____________________________________________________NedaplatinYoshioka,17Nedaplatin80-100mg/m2d160%19995Fu350-500mg/m2d1-5Gemzar

TomdexMackay,200121Tomdex2.5mg/m2d129%DDP60mg/m2d1Epi50mg/m2d1第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天新藥聯(lián)合方案治療食管癌的療效在46%左右。中位生存期10-14月，毒性反應(yīng)可耐受。目前仍在研究階段，沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天六.晚期食管癌的放、化療局部放療和全身化療的聯(lián)合已被認(rèn)為是治療晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。晚期食管癌單獨化療和放化療聯(lián)合治療的療效對比如下：

化療放化__________________________________例數(shù)1160（18篇）162（6篇）

有效率40-50%40-45%中位生存8.7m10-14m第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天晚期食管癌單獨放療和放化療聯(lián)合治療的療效對比

研究者方案例數(shù)中位生存1年2年————————————————————————HerskovicDDP+5Fu+50GY6114.1m52%36%Al-saraf64GY609.3m34%10%第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天臨床治療時的兩種方法選擇原則是：①以遠(yuǎn)處臟器及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主的首選全身化療；②有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部梗阻的，以往未放療過，先化療2-3周期后放療；③以局部進(jìn)展和梗阻為主的，以往未放療過，可先放療或放化療同時進(jìn)行；④完全梗阻不能進(jìn)食的，先行支架或腸營養(yǎng)后放療或放化療同時進(jìn)行。第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天七.生物制劑在食管癌中的應(yīng)用意義有些研究在聯(lián)合化療中加用干擾素，以探討是否可以提高療效，但結(jié)果并不滿意。PosnerMC,98年對44例食管癌患者行5FU加干擾素治療，此方案雖然有效，但與5FU加DDP聯(lián)合化療的療效相同，故認(rèn)為干擾素