藥源性糖尿病診治進(jìn)展

藥源性糖尿病診治進(jìn)展藥源性高血糖定義

藥源性高血糖是指藥物在治療非血糖相關(guān)性疾病時，引起胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能異常，導(dǎo)致胰島素分泌絕對/相對不足或靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)血糖升高，尿糖陽性，稱為藥源性高血糖，即藥源性糖耐量異?；蛘呖崭寡鞘軗p，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的可診斷為藥源性糖尿病。第2頁,共25頁，2024年2月25日，星期天藥源性高血糖

引起高血糖藥物種類繁多，作用機(jī)制也不相同，現(xiàn)就近年來針對藥物所致的糖尿病的類別、作用機(jī)制、防治作一概述，供臨床醫(yī)師參考。第3頁,共25頁，2024年2月25日，星期天1.藥源性高血糖（糖尿?。┑陌l(fā)病機(jī)制

人體血糖水平的穩(wěn)定依賴胰島素的分泌和作用，其中肝糖原異生、肝糖原的合成分解、肌肉組織的糖原合成與分解、葡萄糖的氧化利用是葡萄糖的主要代謝過程。藥物可能通過以下機(jī)制誘發(fā)糖尿?。旱?頁,共25頁，2024年2月25日，星期天藥源性高血糖發(fā)病機(jī)制①藥物毒性直接破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致β細(xì)胞數(shù)量減少，胰島素分泌量減少從而絕對缺乏；②降低胰島β細(xì)胞cAMP水平，或增強(qiáng)兒茶酚胺敏感性，抑制胰島素的合成、分泌；③拮抗5-羥色胺受體，降低胰島β細(xì)胞的反應(yīng)性，產(chǎn)生胰島素抵抗；④降低靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，影響葡萄糖的氧化利用；⑤促進(jìn)肝糖原的異生，增加葡萄糖的合成；⑥增加胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素；⑦增加腎小管對葡萄糖的重吸收等第5頁,共25頁，2024年2月25日，星期天藥源性高血糖發(fā)病機(jī)制

有些藥物可能具有多重作用機(jī)制，作用于糖代謝的多個環(huán)節(jié)引起血糖增高。用藥后產(chǎn)生高血糖的時間和程度也不一，預(yù)后也不一致，有的需要終身藥物治療，有的在停藥后逐漸恢復(fù)。第6頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.導(dǎo)致高血糖的常見藥物2.1激素類藥物（hormone）2.1.1糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid）：糖皮質(zhì)激素是經(jīng)典的胰島素反調(diào)節(jié)激素，因此對糖代謝的干擾作用主要緣于它對胰島素降糖效應(yīng)的拮抗。糖皮質(zhì)激素所致的糖尿病又稱為類固醇性糖尿病，既往無糖尿病史，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素過程中出現(xiàn)血糖升高，同時達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的可稱為類固醇性糖尿病。第7頁,共25頁，2024年2月25日，星期天導(dǎo)致高血糖的常見藥物2.1激素類藥物（hormone）2.1.1糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid）其發(fā)病機(jī)制主要有：①引起胰島素抵抗，降低機(jī)體對胰島素的敏感性；②增加葡萄糖異生，抑制葡萄糖攝取；③刺激胰島α細(xì)胞導(dǎo)致胰高糖素增加；④促進(jìn)外周脂肪分解，增加蛋白分解；⑤增加腎小管對葡萄糖的重吸收等[4]。第8頁,共25頁，2024年2月25日，星期天激素類藥物--糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素類藥物所致SDM的臨床特點(diǎn)：①發(fā)生的平均時間是在糖皮質(zhì)激素治療后的2-3周左右；②患者血糖多為餐后高血糖，且在午餐、晚餐后更高，很多患者沒有明顯的癥狀或者癥狀不典型，在體檢或者疾病篩查后才確診；③腎臟的排糖閾值降低，血糖值和尿糖值不成比例④對胰島素反應(yīng)不一，部分患者有抵抗現(xiàn)象，胰島素使用量較大；⑤停用激素后高血糖大多可以逐漸恢復(fù)，但有部分人群無法恢復(fù)，提示病情不可逆轉(zhuǎn)。第9頁,共25頁，2024年2月25日，星期天激素類藥物----生長激素和甲狀腺激素

生長激素在救治嚴(yán)重?zé)齻矫鎽?yīng)用廣泛，也用于生長激素缺乏的患者。臨床觀察發(fā)現(xiàn)燒傷患者應(yīng)用應(yīng)用生長激素前后血糖水平顯著變化。生長激素對糖代謝具有胰島素樣和抗胰島素樣兩種作用。去垂體后生長激素可降低血糖，促進(jìn)肌肉和脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取，但這種作用是短暫的，其主要是抗胰島素樣作用，生長激素通過改變細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和功能，抑制體內(nèi)葡萄糖非氧化途徑的消除，損害組織細(xì)胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)攝取，從而影響葡萄糖的利用，這是生長激素誘導(dǎo)的胰島素抵抗機(jī)制，也是血糖升高的主要原因。甲狀腺激素也可引起血糖升高。第10頁,共25頁，2024年2月25日，星期天激素類藥物------性激素和避孕藥

性激素對糖代謝的影響比較復(fù)雜，觀點(diǎn)較不一致。女性月經(jīng)周期的不同時間以及妊娠階段，由于性激素的變化對糖代謝的影響是不爭的事實。天然雌激素能夠改善糖代謝，改善胰島素敏感性。雌激素增加脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞對胰島素的結(jié)合。孕酮單獨(dú)使用時有類似作用，但是與雌激素同時應(yīng)用則拮抗雌激素的這種作用。孕酮和孕激素類藥物可能減少胰島素受體數(shù)量和親和力。睪酮對糖代謝的影響較小。但在高雄激素女性，脫氫表雄酮與睪酮的比例決定胰島素敏感性。第11頁,共25頁，2024年2月25日，星期天激素類藥物------性激素和避孕藥

口服避孕藥物者中糖耐量受損的發(fā)生率高于未服用口服避孕藥物者?？诜茉兴幬飳μ悄土康挠绊懗蕜┝恳蕾囆?，但在停用藥物后，糖耐量能夠恢復(fù)正常。口服避孕藥物增加胰島素抵抗，但可能隨著用藥時間的延長而有所改善。雌激素增高生長激素和皮質(zhì)醇的水平，從而引起肝臟糖異生的增加，導(dǎo)致血糖升高。第12頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.2降壓藥-------噻嗪類利尿劑

噻嗪類利尿劑為中效能利尿劑，主要用于治療水腫性疾病，或與降壓藥合用治療高血壓。臨床上最常用的噻嗪類利尿劑為氫氯噻嗪。有報告稱30%接受噻嗪類利尿劑治療的病人有糖耐量降低，其發(fā)生與劑量有關(guān)。發(fā)生機(jī)理與低鉀血癥引起的胰島素的分泌減少有關(guān)，補(bǔ)鉀有助于防止糖耐量惡化；另一個機(jī)制是應(yīng)用利尿劑后，游離脂肪酸升高，外周組織胰島素敏感性下降，肝糖原異生增加；還包括對胰島素的直接抑制作用，增加兒茶酚胺的釋放及作用，抑制磷酸二酯酶的活性等機(jī)理。另外，噻嗪類利尿劑尚有對胰島Ａ細(xì)胞的協(xié)同作用。第13頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.2降壓藥----β受體阻滯劑

β受體阻滯劑抑制胰島素的分泌和釋放，嚴(yán)重時可以誘發(fā)糖尿病的高滲性昏迷。該類藥物親脂性越強(qiáng)，對β受體選擇性越低，則對胰島素的抑制性越強(qiáng)，從而誘發(fā)高血糖，還可以抑制肝臟和外周組織對葡萄糖的攝取，增加肌肉組織對糖原的分解，均可以引起高血糖。第14頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.2降壓藥----β受體阻滯劑

值得注意的是β受體阻滯劑能抑制兒茶酚胺對糖原的分解導(dǎo)致低血糖，但同時該藥能掩蓋低血糖時的出現(xiàn)的出汗和心率加快等癥狀，使發(fā)生低血糖時不易被感知和擦覺，造成嚴(yán)重后果。第15頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.3抗精神病藥物

抗精神病類藥物分為第一代抗精神病類藥物(又稱為典型抗精神病類藥物〉和第二代抗精神病類藥物(又稱為非典型抗精神病類藥物)。前者包括吩噻嗪類(如氯丙嗪)，丁酰苯類(如氟哌定醇)和硫雜蒽類(如三氟噻噸)。后者包括氯氮平，奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮和阿立哌唑等。非典型抗精神病類藥物由于較少副反應(yīng)，有效的抗精神病作用，臨床應(yīng)用逐漸增多。但是，無論是典型抗精神病類藥物，還是非典型抗精神病類藥物，均有誘發(fā)糖尿病的危險，嚴(yán)重時可發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。第16頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.3抗精神病藥物

不同類型抗精神病類藥物之間，誘發(fā)糖尿病的相對危險度不同。最易誘發(fā)糖尿病的藥物是氯氮平和奧氮平。其次是喹硫平和吩噻嗪類(如氯丙嗪)。而齊拉西酮，阿立哌唑，利培酮和氟哌定醇則不易誘發(fā)糖尿病。抗精神病藥物誘發(fā)糖尿病的機(jī)制包括：①藥物誘導(dǎo)體重增加。文獻(xiàn)報告，氯氮平治療1年后，36%的精神病患者體重增加超過10%。②通過拮抗下丘腦多巴膠受體抑制下丘腦對血糖的調(diào)節(jié)。③藥物誘發(fā)胰島素抵抗。④通過阻斷毒覃堿M3受體活性抑制膽堿能神經(jīng)誘導(dǎo)的胰島素分泌。因此，精神科醫(yī)生應(yīng)與內(nèi)分泌科醫(yī)生合作，選擇合理的降血糖治療方案，使患者達(dá)到較好的治療依從性，將血糖控制在正常水平。第17頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.4.免疫抑制劑

他克莫司和環(huán)孢素A是廣泛用于器官移植術(shù)后預(yù)防排斥反應(yīng)的免疫抑制劑，屬于鈣調(diào)蛋白抑制藥。在用藥后，可影響胰島β細(xì)胞功能，是糖耐量減低導(dǎo)致糖尿病。移植后糖尿病的治療主要包括控制飲食、生活方式改善、口服降糖藥物或使用胰島素，注意避免使用對移植器官損害的藥物。第18頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.5.抗癌藥物左旋門冬酰胺酶屬于酰胺基水解酶，是用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤的聯(lián)合化療方案中的首選藥物。歲有較好的臨床療效，但是可以引起急性肝損害、過敏性休克、繼發(fā)性糖尿病、急性胰腺炎、凝血障礙等不良反應(yīng)，報道引起高血糖占10-20%[14]。導(dǎo)致糖尿病機(jī)理是：該藥使門冬酰胺缺乏，導(dǎo)致胰島素受體減少；藥物毒性使胰島β細(xì)胞釋放胰島素減少；藥物使胰高血糖素分泌增加。第19頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.6他汀類降脂藥

他汀類藥物以其良好的有效性、安全性和耐受性在心血管疾病一級和二級預(yù)防中發(fā)揮了重要作用,但近年的研究和部分報道顯示,他汀類藥物存在增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險,可能與藥物導(dǎo)致膽固醇合成減少有關(guān)。第20頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.7免疫調(diào)節(jié)劑干擾素α

干擾素α臨床用于多種疾病的治療，如慢性丙型肝炎，多發(fā)性硬化癥和腫瘤等。干擾素α本身是調(diào)節(jié)免疫的細(xì)胞因子，治療中可能誘發(fā)免疫系統(tǒng)的異常，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生器官特異或非特異的自身抗體，從而誘發(fā)自身免疫性疾病。文獻(xiàn)報告干擾素α治療后，誘發(fā)胰島細(xì)胞抗體或抗谷氨酸脫羧酶抗體的生成，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞，使患者發(fā)生糖尿病(1型)。第21頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.8中草藥部分中藥所以起的高血糖在臨床中也時有報道。主要是中藥本身含有的糖類物質(zhì)導(dǎo)致的部分糖耐量異?；颊哒T發(fā)的糖尿病。多在長期使用一種中藥或者中成藥時被發(fā)現(xiàn)，常見的中藥有甘草、冬蟲夏草、杜仲、秦艽、黨參、石斛、貝母、天花粉、黃芩、生姜、槐花、龍葵、麥冬、陳皮、秦皮、五味子、白蒺藜等[17]。第22頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.9其他誘發(fā)高血糖的藥物其他誘發(fā)高血糖的藥物包括：鈣離子拮抗劑（硝苯地平、異搏定）[18]、苯妥英，甲狀腺激素，鋰劑，左旋多巴，門冬酰胺酶(抗腫瘤藥物)，恩卡胺，茶堿，二羥丙茶堿(喘定),異煙肼(雷米封)，乙酰唑胺，嗎啡，喹喏酮類抗菌藥（可導(dǎo)致高血糖和低血糖），利福平，吲哚美辛(消炎痛),氯氮卓（利眠寧),多沙普侖(中樞興奮藥),阿莫沙平(抗抑郁藥)，胺碘酮，奧曲肽(善得定)等。第23頁,共25頁，2024年2月25日，星期天3.藥源性糖尿病的防治對藥源性糖尿病患者早期診斷和及時治療是預(yù)后的關(guān)鍵。用藥后出現(xiàn)高血糖，應(yīng)注意判別血糖升高的真假，防治將檢測、應(yīng)激等因素導(dǎo)致的假性血糖升高判定為真正的糖尿病，排除原發(fā)疾病或者其他非藥物因素導(dǎo)致的血糖異常，避免誤診。具體判定時，應(yīng)結(jié)合有無用藥史，用藥和血糖升高的時序性，停藥后血糖