胸腺肽免疫調(diào)節(jié)機(jī)理在臨床中的應(yīng)用

胸腺肽免疫調(diào)節(jié)機(jī)理在臨床中的應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑胸腺制劑：胸腺肽、胸腺素，是非特異性的免疫促進(jìn)劑。胸腺制劑的有效成分主要為胸腺素α1白介素－2也是非特異性的免疫促進(jìn)劑，具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)，提高吞噬細(xì)胞的活性，并刺激淋巴細(xì)胞分泌免疫干擾素（干擾素γ)等多種功能。干擾素（IFN）主要是干擾素γ，對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫和非特異免疫有調(diào)節(jié)作用特異性免疫促進(jìn)劑:特異性免疫核糖核酸及特異性轉(zhuǎn)移因子第2頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天胸腺肽的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展第3頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫調(diào)節(jié)劑——胸腺肽a1胸腺肽a1存在于胸腺組織中的天然物質(zhì)，含28個(gè)氨基酸多肽日達(dá)仙化學(xué)合成的胸腺肽a1，純度>99.8%胸腺肽a1氨基酸序列第4頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天證實(shí)二：磁共振成像（MRI）在氨基酸17～24間形成的

樣螺旋形結(jié)構(gòu)證實(shí)一：磁共振成像（MRI）在氨基酸5～8間有β樣折疊結(jié)構(gòu)

二維空間結(jié)構(gòu)是與淋巴細(xì)胞膜結(jié)合的首要條件相互作用后可引發(fā)產(chǎn)生一連串的生物學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞分泌白介素（IL-2）、

及

干擾素；增強(qiáng)淋巴細(xì)胞表膜IL-2受體的表達(dá)作用增強(qiáng)NK細(xì)胞的驀集及殺傷能力增強(qiáng)混合性淋巴細(xì)胞的反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)劑——胸腺肽a1第5頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫調(diào)節(jié)劑——胸腺肽a1抗腫瘤免疫機(jī)理直接作用：增加腫瘤細(xì)胞表面MHC-1表達(dá)增加腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原表達(dá)免疫調(diào)節(jié)作用：增加自然殺傷細(xì)胞活性增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力促進(jìn)DCs的活化增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞調(diào)節(jié)Th細(xì)胞各亞群的平衡第6頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞因子及受體方面

T細(xì)胞的增生及分化方面白介素2（IL－2）的濃度干擾素（IFN－）的濃度高親和力IL－2受體的表達(dá)干擾素（IFN－）的濃度CD3＋CD4＋及CD8＋細(xì)胞的增生由地塞米松誘發(fā)的胸腺細(xì)胞凋亡激活NK細(xì)胞活性CFU的前體細(xì)胞數(shù)目免疫調(diào)節(jié)劑——胸腺肽a1抗腫瘤免疫機(jī)理骨髓造血祖細(xì)胞粒-巨噬細(xì)胞集落形成單位（CFU-GM）第7頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)納入40例不可手術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC初治患者隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究治療組：化療+Tα1，每個(gè)化療周期前4天起開(kāi)始使用胸腺肽a1(1.6mg/次，每天一次x4天，隨后每周3次，共用3周對(duì)照組：化療（MVP或NIP方案）第8頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天胸腺肽A1在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用《中國(guó)癌癥雜志》2005年第15卷第3期治療組化療前后免疫功能比較Tα1使CD4、NK,顯著升高

中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)提高

第9頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天生存比較隨訪率：92.5%。,隨訪1～3年生存情況比較中位生存期（MST）

Tα1組：22.1月對(duì)照組：12.0月1、2、3年生存率分別

Tα1組：84.21%、43.56%、27.72%,對(duì)照組：50.00%、28.57%、14.29%

(P=0.0235）Tα1在聯(lián)合化療治療肺癌中表現(xiàn)出積極、肯定的作用提高生活質(zhì)量和生存率無(wú)明顯的毒副反應(yīng)在腫瘤治療中可發(fā)揮重要作用第10頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第11頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天%*P<0.01**P<0.05***單純化療組n＝20日達(dá)仙組n＝29一、細(xì)胞免疫功能變化許哲、黎介壽等胸腺肽α1對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能的影響《中華胃腸外科雜志》2004年1月第1期第12頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、淋巴細(xì)胞化學(xué)發(fā)光變化胸腺肽α1作為一種免疫增強(qiáng)劑與化療聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善被化療抑制的機(jī)體免疫功能加速T淋巴細(xì)胞的恢復(fù)放射治療和化療后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、特別是T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和功能的恢復(fù)，是復(fù)發(fā)或生存時(shí)間的預(yù)后指標(biāo)第13頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天日達(dá)仙免疫調(diào)節(jié)治療，延緩復(fù)發(fā)Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-158一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究日達(dá)仙組：n=28，日達(dá)仙(1.6mg2次/周或1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑第14頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天日達(dá)仙聯(lián)合放療：

顯著提高晚期NSCLC總生存率Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-15815一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究日達(dá)仙組：n=28，日達(dá)仙(1.6mg2次/周或1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑第15頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第16頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天TACE+日達(dá)仙(每周5次)TACE有效57.1%（8/14)45.5%(5/11)可行肝移植病人數(shù)40并發(fā)細(xì)菌感染病人數(shù)04TACE+日達(dá)仙組：14例，日達(dá)仙1.6mgX5/周，共24周TACE組：11例；有效：72周時(shí)符合肝移植條件或疾病無(wú)進(jìn)展17第17頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天TACE+日達(dá)仙組中位生存期：110.3周TACE組中位生存期：57周18P=0.449日達(dá)仙聯(lián)合TACE延長(zhǎng)生存結(jié)論對(duì)于不可切除性肝癌患者，經(jīng)TACE聯(lián)合胸腺肽治療后生存率及腫瘤反應(yīng)率均高于單純TACE治療，同時(shí)提高移植機(jī)會(huì)，降低細(xì)菌感染.第18頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天招募（571名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者)隨機(jī)分組(n=488)DTIC+IFNα+Tα1(1.6mg)(DIT1.6)(n=97)DTIC+IFNα+Tα1(3.2mg)(DIT3.2)(n=97)DTIC+IFNα+Tα1(6.4mg)(DIT6.4)(n=98)DTIC+IFNα(DI)(n=97)DTIC+Tα1(3.2mg)(DT3.2)(n=99)DTIC:達(dá)卡巴嗪:IFNα:干擾素α；Tα1:日達(dá)仙這項(xiàng)研究于2002年8月-2006年1月在歐洲8個(gè)國(guó)家的64家中心進(jìn)行?；颊吒鶕?jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層Maioetal.(2010).JClinOncol28:1780-1787日達(dá)仙聯(lián)合化療治療晚期黑色素瘤II期臨床研究第19頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天日達(dá)仙的加入提示可以提高黑色素瘤治療的總有

效率，延長(zhǎng)總生存，值得進(jìn)一步研究Maioetal.(2010).JClinOncol28:1780-1787試驗(yàn)終點(diǎn)DIT1.6DIT3.2DIT6.4DT3.2CombinedtotalDIP（與DI比較）(n=97)(n=97)(n=98)(n=99)(n=391)(N=97)主要終點(diǎn)：總治療有效n(%)7(7.2%)10#

(10.3%)6(6.1%)12#(12.1%)35(9.0%)4(4.1%)#P<0.05次要終點(diǎn)：MedianOS(月）9.38.610.39.39.4*6.6*P=0.08MedianPFS（月）1.91.81.82.0*1.9**1.8*P=0.04**P=0.06第20頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天P=0.08P=0.04(DTvsDI)Maioetal.(2010).JClinOncol28:1780-1787第21頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天放療造成腫瘤患者免疫損傷Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-158一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究日達(dá)仙組：n=28，日達(dá)仙(1.6mg2次/周或1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑放療后使淋巴細(xì)胞大量減少，造成患者免疫功能損傷第22頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天日達(dá)仙增強(qiáng)放療后患者T細(xì)胞功能放療結(jié)束后一周開(kāi)始日達(dá)仙治療1.6mg/次，2次/周或負(fù)荷劑量1.6mg/天X14天后改為1.6mg/次，2次/周治療Arandomizedtrialtoevaluatetheimmunorestorativepropertiesofsyntheticthymosin-a1inpatientswithlungcancer.JBiolResponseModifiers.1985;4:147-158日達(dá)仙治療對(duì)T細(xì)胞功能影響T細(xì)胞活性變化%治療時(shí)間（周）一項(xiàng)納入接受放療的41例局部晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究日達(dá)仙組：n=28，放療結(jié)束一周后給予日達(dá)仙治療(1.6mg2次/周或900μg/m2

/天x14天，后每周1.6mgx2次)，持續(xù)治療1年或至疾病復(fù)發(fā)安慰劑組：n=13，安慰劑放化療都對(duì)免疫功能有損傷免疫功能的恢復(fù)需要6-24個(gè)月腫瘤的復(fù)發(fā)多發(fā)生在2年內(nèi)第23頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天胸腺肽α1臨床研究-----小結(jié)

具有改善免疫功能、抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提高惡性腫瘤緩解率、減輕放、化療的不良反應(yīng)增強(qiáng)抵御感染的能力等作用改善患者的生活質(zhì)量第24頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期