麻醉性鎮(zhèn)痛藥與非張傳漢

麻醉性鎮(zhèn)痛藥與非張傳漢疼痛產(chǎn)生的機(jī)制有研究證實(shí)外周組織損傷通過外周敏化和中樞敏化機(jī)制來調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)性，外周敏化和中樞敏化促使了組織損傷后痛覺過敏狀態(tài)的形成第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天外周敏化

炎性介質(zhì)炎癥交感神經(jīng)末梢

組織損傷

K+H+5-HT細(xì)胞因子血清素P物質(zhì)嘌呤腫瘤壞死因子緩激肽組胺前列腺素神經(jīng)激肽

轉(zhuǎn)導(dǎo)敏感性

高閾傷害性感受器

低閾傷害性感受器

第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天中樞敏化

傷害性感受傳入背角神經(jīng)元興奮性呈活性依賴性升高

脊髓背角（整合）脊丘系、網(wǎng)狀系統(tǒng)Aδ、c纖維

外周敏化（興奮閾↓、誘發(fā)和自發(fā)放電↑）皮層中樞痛超敏第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)形式異常疼痛：非疼痛刺激誘發(fā)的疼痛反應(yīng)痛覺過敏：痛閾降低、疼痛樣刺激導(dǎo)致的疼痛反應(yīng)痛覺超敏：疼痛刺激誘發(fā)的超強(qiáng)度疼痛反應(yīng)第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)形式在高強(qiáng)度炎性疼痛刺激下A-α和A-β纖維也可被誘導(dǎo)參與疼痛信號的傳遞，與A-δ和C纖維不同，這部分信息不能被脊髓過濾，也不能被經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥所抑制，引起神經(jīng)可塑性改變較小的外周刺激即可激活CNS疼痛反應(yīng)，使神經(jīng)系統(tǒng)處于高激惹狀態(tài)。輕觸皮膚會引起極大痛苦，刺激停止后但這種觸覺痛還會持續(xù)存在目前以藥物阻斷NMDA和腺苷單磷酸丙氨酸（AMPA）受體激活來防止和治療中樞敏化第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天疼痛產(chǎn)生機(jī)制的研究進(jìn)展在過去20年間，隨著系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)、行為分析學(xué)、分子遺傳學(xué)以及細(xì)胞分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，人們對各種理化因素所致的疼痛產(chǎn)生的分子機(jī)制有深入了解第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天疼痛產(chǎn)生機(jī)制的研究進(jìn)展從細(xì)胞分子水平相繼鑒定出許多新的介導(dǎo)疼痛的特異性受體和離子通道中樞內(nèi)源性疼痛調(diào)控機(jī)制的形成是機(jī)體適應(yīng)環(huán)境進(jìn)化的結(jié)果第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天腦干被認(rèn)為在外周傷害性信號傳入中起調(diào)控作用導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）、中縫大核（NRM）、網(wǎng)狀巨細(xì)胞核α部均參與了對脊髓痛覺信號的調(diào)控，構(gòu)成慢性疼痛的“腦干下行調(diào)控系統(tǒng)”該系統(tǒng)對脊髓傷害性信息傳遞調(diào)控呈下行易化和抑制雙向性XuM,KimCJ,NeubertMJ,etal.Pain,2007,127:253-262疼痛產(chǎn)生機(jī)制的研究進(jìn)展第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天與疼痛相關(guān)的受體及神經(jīng)遞質(zhì)受體： 阿片受體，α腎上腺素能受體，GABA受體，5-HT受體，腺苷受體，神經(jīng)激肽受體，NMDA受體和非NMDA受體等神經(jīng)調(diào)質(zhì)：谷氨酸、SP、CGRP、神經(jīng)生長因子等以及一些內(nèi)源性介質(zhì)如PG、NO、阿片肽和腎上腺素能遞質(zhì)第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛藥的分類麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥其他α2受體激動劑非麻醉性鎮(zhèn)痛藥阿片類藥局部麻醉藥NMDA受體拮抗藥第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天OpioidsNon-lipophilic:MorphineLipophilic:Fentanyl,Sufentanil,Alfentanil,Pethidine,Hydromorphone,Diacetylmorphine,Buprenorphine,ButorphanolNon-opioidsa2-adrenergicagonists:Clonidine,Dexmedetomidine,ST914,Tizanidine5(inexperiment)Anticholinesterases:NeostigmineBenzodiazepines:MidazolamSteroids:MethylprednisoloneNMDA-receptorantagonist:KetamineEndogenousnucleosides:Adenosine6(inexperiment)Miscellaneous:Tenoxicam,Somatostatin,Octreotide,Droperidol,Calcitonin各類鎮(zhèn)痛藥的代表藥物第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天罌粟鴉片嗎啡割、滲、曬提取乙酰化合成鎮(zhèn)痛劑杜冷丁（Dolantin)美沙酮(Methadone)芬太尼(Fontanyl)海洛因第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天麻醉性鎮(zhèn)痛藥又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥，通過激動阿片受體而產(chǎn)生強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用，連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受性和成癮性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)四種阿片類受體μ、δ、κ和σ受體，各類受體都存在不同的亞型第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿片類的作用機(jī)制阿片受體激活，可抑制突觸前的釋放和抑制興奮性遞質(zhì)的突觸后反應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)的細(xì)胞機(jī)制可能包括K+、Ca++的傳導(dǎo)性變化鞘內(nèi)或硬膜外給藥可通過脊髓背角水平干擾疼痛沖動的傳遞從中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)經(jīng)中縫大核再到脊髓背角的下行抑制系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用軀體和交感外周神經(jīng)中也分離出了阿片受體G.EdwardMorganJr.etal.

ClinicalAnesthesiology,4thEdition第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿片受體激活后細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿片類藥物的外周作用以往認(rèn)為阿片受體只存在于中樞，實(shí)驗(yàn)證明：外周同樣存在該類受體，傷害性感受器和交感神經(jīng)末梢可能就是阿片類藥物外周作用的靶點(diǎn)。因此，研制只有外周作用的阿片類藥物，可避免阿片類藥物依賴和成癮，不但有臨床價值，更具有重大的社會效益第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿片類藥物鎮(zhèn)痛特點(diǎn)阿片類鎮(zhèn)痛藥既改變機(jī)體對疼痛的感知，又能改變機(jī)體對疼痛的情緒反應(yīng)，它對傷害性疼痛效果確切，而對神經(jīng)病理性疼痛效果較差，需要較大劑量鞘內(nèi)或硬膜外應(yīng)用可以產(chǎn)生階段性的鎮(zhèn)痛作用而不引起運(yùn)動或感覺功能的明顯改變第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿片類藥物鎮(zhèn)痛特點(diǎn)納摩爾級的阿片類藥物并不產(chǎn)生抑制作用，而是通過激活興奮性Gs蛋白而產(chǎn)生興奮作用。同時使用極小劑量的拮抗劑能顯著增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，故應(yīng)用超小量的納絡(luò)酮或納美酚（長效嗎啡拮抗劑）能顯著減少病人術(shù)后嗎啡用量，并減輕嘔吐和瘙癢等副作用第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天主要的阿片類鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡芬太尼及其衍生物嗎啡杜冷丁曲馬多阿片類鎮(zhèn)痛藥μ受體激動劑第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天曲馬多的作用機(jī)制曲馬多與阿片類藥物不完全相同。他具有獨(dú)特的雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制，兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。弱阿片機(jī)制是指曲馬多為阿片受體的完全激動劑，但親和力低，非阿片機(jī)制是指其具有通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)（NA和5-HT）的釋放和吸收，從而增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛下行傳導(dǎo)的抑制作用第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天不同的給藥方式Siddik-Sayyidetal.IntrathecalVersusIntravenousFentanylforSupplementationofSubarachnoidBlockDuringCesareanDelivery.

AnesthAnalg2002;95:209–213

第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天不同的給藥方式瑞芬太尼是凍干制劑與甘氨酸的合劑,由于甘氨酸對脊髓有一定的毒性,不能用于椎管內(nèi)注射,因此瑞芬太尼禁用于硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效應(yīng)約為芬太尼的120倍,全憑靜脈麻醉瑞芬太尼的靶濃度2～4μg/L,維持自主呼吸的靶濃度0.13～0.16μg/L第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天不同的給藥方式蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用舒芬太尼鎮(zhèn)痛有“封頂效應(yīng)”，劑量大于5或10ug并不能產(chǎn)生更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，由于血藥濃度增加相反產(chǎn)生更大的副作用Brodner等認(rèn)為0.75μg/ml舒芬太尼復(fù)合0.2%羅哌卡因更適用于腹部手術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛AnesthAnalg,2000,90:649-657第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天麻醉中阿片類藥物血漿靶濃度參考(ng/ml)手術(shù)方式芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼阿片類為主的麻醉15-305-10400-80013-25大手術(shù)4-101-3300-5005-16小手術(shù)3-60.25-1150-3001-7維持自主呼吸1-3<0.4<2000.5-5鎮(zhèn)痛1-20.2-0.450-1500.5-5第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天芬太尼透皮貼劑(durogesic多瑞吉)芬太尼具有低分子量、高脂溶性、高效性和無局部刺激的理化特性，使芬太尼成為透皮貼劑的理想選擇，它是目前唯一的阿片類透皮貼劑第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天該劑型的釋放量取決于與皮膚接觸的貼劑表面積和皮膚的血流狀況。14-24h血漿濃度達(dá)平臺，作用可持續(xù)72h以脂質(zhì)體為載體的芬太尼新劑型尚在實(shí)驗(yàn)階段第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天多瑞吉1999年入市以來，一直作為晚期癌癥病人的鎮(zhèn)痛藥，直到2003年才批準(zhǔn)用于中重度慢性疼痛治療，但使用范圍始終比較狹窄，不適用于手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)關(guān)于458例中重度疼痛的癌癥病人使用芬太尼透皮貼（多瑞吉）鎮(zhèn)痛的多中心臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該貼劑的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，療效持續(xù)穩(wěn)定，不良反應(yīng)較靜脈使用芬太尼明顯減輕

芬太尼透皮貼劑治療癌痛臨床研究.中華麻醉雜志,2003,23(6);469-470.第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天布托啡諾（諾揚(yáng)）為阿片受體的激動拮抗劑，兼有激動和拮抗雙重作用。該藥主要激動κ3

受體，對μ受體有弱拮抗作用，鎮(zhèn)痛效價為嗎啡的4-8倍。呼吸抑制及戒斷癥狀均較嗎啡輕。臨床以靜脈和經(jīng)鼻腔兩種給藥方式。用于中重度疼痛，適合于術(shù)前聯(lián)合用藥和術(shù)后自控性鎮(zhèn)痛第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天成人鼻腔容積15-20ml，表面積150-180cm2，腔內(nèi)表面黏膜僅厚2-4mm血供豐富，有利于藥物的吸收布托啡諾鼻噴劑是特制用于鼻黏膜噴霧給藥，10mg/ml的水溶液每次噴量1mg（0.1ml）起效快、持續(xù)時間長達(dá)4-5h、鎮(zhèn)痛效果滿意，不良反應(yīng)發(fā)生率較低第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用機(jī)制

花生四烯酸通過環(huán)氧化酶(COX)途徑而形成一系列的前列腺素（PG）和血栓素（TX），它們在痛覺信息傳遞中起到重要作用。NSAIDs通過抑制中樞和外周的COX，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG和白三烯，從而抑制PG介導(dǎo)的化學(xué)或機(jī)械感受器的增敏，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

長期以來擔(dān)心NSAIDs引起腎功能的損害、潰瘍及胃出血等毒副作用限制了其在術(shù)后病人中的應(yīng)用。新型NSAIDs-選擇性COX-2抑制藥的出現(xiàn)，使應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以及超前鎮(zhèn)痛的前景令人鼓舞NSAIDs類藥物Kuehn.

Newpainguidelineforolderpatients:avoidNSAIDs,consideropioids.JAMA.2009;302:19第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天凱紛（氟比洛芬酯）一種以脂微球?yàn)檩d體的非選擇性非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可選擇性地聚集在手術(shù)切口、血管和炎癥損傷部位，改變藥物的體內(nèi)分布，通過抑制前列腺素(PG)合成發(fā)揮靶向鎮(zhèn)痛效應(yīng)第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)100例患者的隨機(jī)雙盲對照研究顯示，氟比洛芬酯用于預(yù)防丙泊酚的注射疼痛可獲得利多卡因相同的效果FujiiY,ItakuraM.Comparisonoflidocaine,metoclopramide,andflurbiprofenaxetilforreducingpainoninjectionofpropofolinJapaneseadultsurgicalpatients:Aprospective,randomized,double-blind,parallel-group,placebo-controlledstudy.ClinTher.2008Feb;30(2):280-6.

第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天.

175例患者的隨機(jī)對照臨床研究顯示，氟比洛芬酯用于人工流產(chǎn)手術(shù)的超前鎮(zhèn)痛，可以明顯減少術(shù)中丙泊酚的用量，以及明顯改善術(shù)中麻醉效果Applicationofflurbiprofenpreemptiveanalgesiacombinedwithintravenouspropofolanesthesiaininducedabortion。NanFangYiKeDaXueXueBao.2008Apr;28(4):630-3.第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天帕瑞昔布(特耐)全球第一種注射用高選擇性環(huán)氧化酶(COX2)抑制劑,2008年3月獲準(zhǔn)在中國上市,此前僅有塞來昔布和伐地昔布口服劑型帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前體,適用于手術(shù)后疼痛的短期治療具有良好的消化道安全性,不影響血小板聚集和出血時間,不增加心血管發(fā)病的風(fēng)險吳新民，岳云，張利萍等.中華麻醉學(xué)雜志，2007，278（1）：10第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天局部麻醉藥研究顯示術(shù)中應(yīng)用神經(jīng)阻滯和局部浸潤能明顯減輕術(shù)后疼痛，并能明顯減少術(shù)后阿片藥的用量。酰胺類局麻藥還具有長時間的抗炎作用，以減輕手術(shù)部位炎性反應(yīng)的過程第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天5%利多卡因貼劑（lidoderm）提供局部良好止痛達(dá)12小時，用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛，無副作用復(fù)方利多卡因乳膏是一種淺表鎮(zhèn)痛劑，能夠滲透皮膚達(dá)真皮層，研究顯示將其涂抹到氣管導(dǎo)管表面可有效抑制全麻插管所致的應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后咽喉痛第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天NMDA-受體拮抗劑NMDA受體在中樞敏化的形成中占有重要位置。最近報道NMDA受體拮抗劑氯胺酮經(jīng)椎管內(nèi)給藥具有鎮(zhèn)痛效果，且不伴有呼吸抑制，尿潴留和瘙癢等不良反應(yīng)。認(rèn)為可能是椎管內(nèi)麻醉的較理想的復(fù)合用藥美沙酮屬于NMDA受體拮抗劑，可抑制NA和5-HT的再攝取，在疼痛和脫癮治療中廣泛應(yīng)用第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天α2受體激動劑α2受體激動劑能產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，其效應(yīng)被阿片類藥物所增強(qiáng)。α2受體激動劑也可減輕阿片類藥物不愉快的生理和心理反應(yīng)，雖然有研究者推測α2受體激動劑通過增加乙酰膽堿的釋放而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但其確切的鎮(zhèn)痛機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天α2受體激動劑目前已證實(shí)脊髓背角神經(jīng)元存在α2受體，提示椎管內(nèi)給藥可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，局麻藥中加入腎上腺素延長阻滯時間與此也有一定的關(guān)系可樂定是高選擇性的α2受體激動劑，可以全身或椎管內(nèi)應(yīng)用，易出現(xiàn)低血壓和心動過緩是其不良反應(yīng)第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天右美托嘧啶的特點(diǎn)右旋美托咪啶是一種新的、高選擇性、純

2-受體激動劑，它能抑制P物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放。作用強(qiáng)度是可樂定的6倍右旋美托咪啶：a2:a1=1600:1

可樂定：

a2:a1=220:1分布半衰期6min，消除半衰期2h。藥代動力學(xué)可預(yù)測性強(qiáng)有顯著的鎮(zhèn)痛作用和強(qiáng)效的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用,減少阿片藥的用量呼吸抑制輕微，副作用較少第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)a2受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮作用，引發(fā)并維持自然非動眼睡眠（NREM）作用于脊髓水平及外周a2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DilekMemis報道的靜脈區(qū)域麻醉（IVRA），在利多卡因中加入右旋美托咪啶能提高麻醉質(zhì)量和術(shù)中鎮(zhèn)痛效果，但不會引起不良反應(yīng)Elvan觀察到術(shù)中給予右旋美托咪啶可以有效預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生DilekMemis.Addingdexmedetomidinetolidocaineforintravenousregionalanesthesia.AnesthAnalg2004;98:835-840Elvan.etal.

EurJAnaesthesiol.2008;25:357-64第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)54例擇期腦幕上手術(shù)使用右旋美托咪啶隨機(jī)對照研究(麻醉開始前20min給予血漿靶濃度0.2或0.4ng/mlDEX或安慰劑)顯示：右旋美托咪啶組可減輕氣管插管引起的心動過速和高血壓反應(yīng)，認(rèn)為右旋美托咪啶用于腦腫瘤手術(shù)可增加圍術(shù)期血流動力學(xué)的穩(wěn)定性。與芬太尼相比，氣管拔管更快且無呼吸抑制具有神經(jīng)保護(hù)作用，是神經(jīng)外科麻醉的適宜輔助麻醉藥TanskanenPE,etal.BrJAnaesth.2006Nov;97(5):658第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天右旋美托咪啶和丙泊酚用于超聲震波碎石術(shù)（ESWL）疼痛操作時清醒鎮(zhèn)靜的一項(xiàng)46例隨機(jī)對照研究結(jié)果提示：患者在靜注芬太尼1μg/kg10min后，分別給予右旋美托咪啶6μg/kg/h輸注10min再接0.2μg/kg/h輸注，丙泊酚6mg/kg/h輸注10min后接2.4mg/kg/h輸注。右旋美托咪啶組VAS評分在25-35min評估時顯著低于丙泊酚組，呼吸頻率也顯著低于后者，而SpO2顯著高于丙泊酚組。KenanKaygusuzetal.AnesthAnalg2008;106:114第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)375例右旋美托咪啶和咪達(dá)唑侖用于重癥患者機(jī)械通氣時鎮(zhèn)靜作用的大樣本對照研究顯示，兩藥在達(dá)到目標(biāo)藥效的時間方面并無統(tǒng)計學(xué)差異，但右旋美托咪啶可以減少上機(jī)時間，較少譫妄的發(fā)生，血流動力學(xué)參數(shù)也較咪達(dá)唑侖穩(wěn)定。Riker

et