中醫(yī)臨床研究指南

第三節(jié)臨床研究設計方案

臨床研究設計方案是科學研究設計的核心內容，一個好的設計方案可使實驗設計中的各種

要素得到合理的安排和利用，并能獲得更多的信息，豐富實驗與分析的內容，使實驗得到

的結果更具科學性。下面重點介紹中醫(yī)臨床研究常用的設計方案。

一、自身對照設計

自身對照設計是在實驗過程中病人不分組，在同一個體上進行前后兩個階段的實驗。具體

又分兩種形式，一種是第一階段不給予處理，第二階段再給予處理，根據(jù)兩次實驗差值判斷

結果，也稱為治療前后的比較。另一種是第一階段用傳統(tǒng)的療法或安慰劑治療，經(jīng)過一段

間歇，待藥物在體內殘留效果完全消失后，開始第二階段的新療法（研究因素）治療。兩

個階段治療結束后比效兩種措施的治療效果，也稱為自身前后對照。

這兩種形式雖然都是治療前后對比，但前者是自身治療前后的對比，并無對照，是比較一

種措施治療前后差異。而后一種自身前后對比是設有對照的，比較了兩種措施的效果。不

設對照不能區(qū)別是治療措施的效果還是疾病自愈或是安慰劑效應；不能評價治療措施的真

實療效，后者的科學性要明顯高于前者。

自身對照設計的優(yōu)點是容易控制個體差異，由于實驗與對照是同一個體，差異消除在個體

之中，可比性好，每個病例既做實驗組觀察，又做對照觀察，節(jié)省了一半樣本數(shù)；每個患

者都有機會接受新的治療方法，消除了分組的偏倚；每一個患者就診時即開始單個試驗，

逐步積累到所需病例數(shù)，適合臨床采用。

該設計方案缺點是不能適用于病程短的急性病和病情波動變化大的慢性??；前后兩個階段

治療措施可能有干擾；內外環(huán)境條件變化可影響個體而導致誤差。

自身對照設計適合于病情穩(wěn)定的慢性病的臨床短程研究。在設計上要求兩個階段觀察時間

不宜過長，研究因素沒有持久效果，容易在體內洗脫掉，還要嚴格控制條件，使兩個階段

自身條件盡可能相同、均衡。

二、配對設計

配對設計是將研究對象按年齡、性別、體重及相關條件配成對子在對子內部按隨機方法，

將一個分配至“實驗組”一個分配至“對照組”，實驗結束后，以配對分析的統(tǒng)計方法處理治

療效果。這是一種異中求同的方案，臨床中很難選取到大樣本各種情況均相近的患者，但

兩個相似的病例卻常能遇到，因此在臨床中可逐步積累相似的對子進行同期平衡對照觀

察。減少實驗誤差，收到良好效果。配對設計按資料性質分可分為計量配對與計數(shù)配對。

前者多用于臨床療效觀察，后者是用于流行病學調查。為了克服配對條件選取可能存在不

夠準確和全面，在計數(shù)配對實驗設計時常將對照組樣本擴大1-2倍，即1：2或1：3配對，

這種辦法常用于病因學調查中的病例對照研究，如八五攻關課題《中風病中醫(yī)危險因素調

查》課題中對中風患者和非中風患者以1：2的比例配成對子進行了對照研究。而前瞻性隨

機對照設計中，通常采用1：1配對，配對設計例數(shù)可以比分組設計例數(shù)少一些。一般計量

配對不少于20對,計數(shù)配對例數(shù)還要再多些。

配對設計優(yōu)點是通過配對使兩組研究對象齊同性改善，對影響實驗的因素和條件加以控制，

取得盡可能的均衡，實驗結論的可靠性優(yōu)于自身前后對照和隨機分組設計，是臨床中常用

的設計方案。尤其在個體差異較大或病情影響因素較為明顯的實驗設計更宜采用。

配對設計缺點是,嚴格配對，即除去研究因素不同外，其他條件完全齊同是很難做到的，即使

選擇主要影響因素作為配對條件，有時由于知識和條件的局限性，可能還有些未知的或已知

但無法排除的因素仍可能干擾實驗結果；在病例數(shù)較少時一時難以配成對子，或不能保證同

期平行觀察，或放棄入選病例.

配對設計適用于臨床急性、慢性疾病的對照觀察，在?？撇∪溯^集中的單位配對條件較易

實現(xiàn)，適合采用這種設計方案。臨床實驗觀察配對的基本要求是：病種、病期、病程、病

情、年齡、性別相同或相近。在配對設計中除了基本條件相同外，還要將對實驗結果影響

較大的非研究因素列為配對條件。例如，在中風病中醫(yī)危險因素研究中，還要將血壓、血

糖、血脂、吸煙、飲酒等因素也列為配對條件。

三、交叉設計

交叉設計是把同一批患者，隨機分為甲乙兩組，甲組先接受實驗性治療，乙組接受對照性

治療，療程滿即停藥。經(jīng)過一段間歇期以消除原有藥物的殘效后，開始第二階段的治療。

第二階段兩組交換治療措施，即甲組接受對照組治療，乙組接受實驗性治療。這樣兩組構

成前后相交叉治療。最后將兩組兩個階段治療結果進行比較評析。

本方案優(yōu)點是：方案設計簡單，兩組患者均有機會接受兩種措施治療，平衡了實驗順序對

結果帶來影響；也消除了不同個體間差異給分組帶來的偏倚。兩種治療措施先后在相同病

情相同研究對象中，實施具有即平行又配對的兩種特征，既節(jié)約了樣本數(shù)又縮短了實驗的

周期。

其不足之處在于前后兩階段如何控制病情及外界條件的影響；間歇期的確定（一般間隔定

為6-8個藥物半衰期）及患者依從性的維持等。本方案適用慢性病病情相對穩(wěn)定而病例數(shù)較

少的研究課題。如慢性腎炎、類風濕關節(jié)炎、穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究。

四、完全隨機設計

完全隨機設計將研究對象完全按隨機原則分配到各個處理組，然后分別給予實驗治療措施

和對照治療措施，對治療效應進行同期平行觀察，最后對結果做組間統(tǒng)計分析。它的處理

組可以是兩組，也可以是多組，各組樣本數(shù)可以相等也可以不等，為避免偏性可以同時配

合采用安慰劑、雙盲等方法。

本方法是比較公認的標準設計方案，適應范圍廣泛，科學性較強。本方案不足之處，是有

半數(shù)研究對象不能接受實驗治療措施；多為單因素研究，效率相應低；在小樣本實驗時研

究對象完全隨機分配，可能造成較大抽樣誤差。本方案適用于臨床樣本較多的課題設計，

尤其是兩組實驗無法配對或多組實驗無法配伍情況下均可采用本方案設計。

五、隨機區(qū)組設計

隨機區(qū)組設計又稱配伍設計，它是擴大了的配對設計。它是按照一定條件，將幾個條件相

同的研究對象劃成一個區(qū)組，而后在每個區(qū)組內部按隨機原則，將每個研究對象分配到各

處理組，對各處理組分別施加不同的治療措施，對結果進行方差分析。

隨機區(qū)組設計為兩因素課題設計，適用于三組或更多組的實驗設計。這種設計方案正確規(guī)

定劃分區(qū)組條件十分重要，要求生物學特征盡可能接近。如臨床研究常根據(jù)病種、病程、

病情、性別和年齡相近者劃分為一個區(qū)組，中醫(yī)臨床設計常將同一證型劃為一個區(qū)組。而

動物實驗是取同品種、胎次相同的幾窩動物，將每窩中性別相同，體重相近的劃為一個區(qū)

組?？偟脑瓌t是必須將對實驗結果有明顯影響的非研究因素列為劃分區(qū)組條件，要求區(qū)組

間差異越大越好，區(qū)組內差異越小越好。

隨機區(qū)組設計方案的優(yōu)點是，可以提供不同治療措施和不同研究對象這兩種因素對實驗結

果的影響，實驗效率高，各區(qū)組研究對象條件相同或相近，組間均衡性好，因而抽樣誤

差較小，實驗論證強度高。

該設計方案不足之處在于需要樣本量較多；操作也較復雜；同時也不能解決因素交互作用

的影響。

該設計方案廣泛應用于臨床和基礎實驗研究中的多組實驗設計。如研究老年病的治療，除

比較不同藥物療效，還可以觀察不同年齡段對效果的影響；中醫(yī)藥臨床研究可以將不同方

劑或不同劑量的藥劑做為主要因素，將同一疾病的不同證型作為劃分區(qū)組條件，這樣就可

以得到哪種方劑或劑量對此病有效，又可以得到不同證型對不同藥物的反應結果。

六、序貫實驗設計

序貫實驗設計是以數(shù)理統(tǒng)計原理和方法為基礎而創(chuàng)立的設計方案，是指事先不規(guī)定選取多

少樣本數(shù)進行實驗，而在實驗過程中按照實驗要求提出檢驗標準，并據(jù)此建立邊界方程和

繪制序貫檢驗圖。實驗開始后研究對象陸續(xù)進入實驗，研究者則陸續(xù)將實驗結果逐次繪線

在序貫檢驗圖中。所繪的線稱為實驗線，當實驗線觸及序貫檢驗圖中某一條邊界線時，即

可做出相應的結論。這種設計必須要求提供實驗結果接受或拒絕的標準，靈敏度及檢驗的

假陽性率（a）和假陰性率（0）,據(jù)此計算出邊界方程的截距和斜率，并在以實驗例數(shù)為

橫軸，以有效例數(shù)為縱軸的坐標內繪制出邊界線。目前，通過查閱統(tǒng)計書籍附錄的序貫檢

驗邊界系數(shù)表很容易繪制出邊界線。

序貫檢驗根據(jù)需要有很多類型，如當樣本含量無限制時，采用開放型設計，否則采用閉鎖

型設計；計量資料要采用量反應實驗設計，計數(shù)資料則采用質反應設計；當實驗目的只要

求決定接受或拒絕某項實驗治療措施時需作單項設計，當事先不知道兩種措施哪一種更好

時，則需要作雙向設計。

該設計方案的優(yōu)點是，事先不必估計所需樣本含量，適用于病人陸續(xù)就診的臨床實際?？?/p>

以節(jié)約樣本量，隨時觀察實驗進展，取得明顯效果立即停止實驗，節(jié)省人力和物力。

本方案也有很大局限性，如需預先提供有效率和無效率水平；不適用于慢性病、長病程以

及多變量研究和遠期隨訪研究；比較適用于僅以單一指標作結論依據(jù)，同時能較快獲得結

果的實驗研究。

第六章影響中醫(yī)臨床研究質量的因素及控制

中醫(yī)臨床研究已有悠久的歷史。對中藥臨床療效的觀察資料，大多數(shù)還是案例總結。如果

要評價中藥的真實臨床療效，還是需要進行二、三期嚴格對照的隨機臨床試驗，以便排除

各種偏倚，控制機遇，減小誤差，進一步提高中醫(yī)臨床試驗的質量。本章主要介紹臨床研

究偏倚的產(chǎn)生及其控制，機遇的認識與控制、以及患者依從性的評價與措施這三部分內容。

第一節(jié)臨床研究偏倚的產(chǎn)生及控制

一、偏倚的基本概念

偏倚是誤差中的一種，屬于系統(tǒng)誤差。任何一項科學研究都可能產(chǎn)生偏倚，掌握識別

偏倚和盡可能避免或控制偏倚的能力是臨床科研人員的基本功之一。

（-）偏倚的定義

偏倚（bias）是指在研究過程中，由于某種或某組因素的影響，使研究的結果或結論系統(tǒng)地

偏離真實情況，其偏離的方向一致或基本一致，這種系統(tǒng)誤差稱為偏倚。真實情況必須有“金

標準”即規(guī)范標準或相對可靠的標準來度量真實值，從而才能度量誤差的大小和誤差的方

向。

例如，某科醫(yī)師測量單個病人的舒張壓，用動脈內插管法測定，可獲得真實的舒張壓值，

經(jīng)多次測量其均數(shù)為80mmHg的血壓值，但此法不可能用于常規(guī)測定；于是再用血壓計

反復測量該病人的舒張壓,各次測量結果均在插管法測量值得右側，其均值為90mmHg。

由血壓計測量個體血壓所得的數(shù)值與插管法測量所得的數(shù)值之間的誤差，即為偏倚。這種

偏倚是由于檢查方法的不同引起的，屬于系統(tǒng)誤差。

（-）偏倚的方向

在臨床研究中偏倚的方向可以分為正偏倚和負偏倚兩種。當測量值大于真實值時為正偏倚;

當測量值小于真實值時為負偏倚。

（三）偏倚的分類

關于偏倚的分類目前尚無統(tǒng)一標準。一般按偏倚產(chǎn)生的主要原因來進行分類，可分為選擇

偏倚（selectionbias）、信息偏倚（又稱測量偏倚，或觀察偏倚）（measurementbias）和混雜偏

倚（confoundingbias）三大類。

二、臨床研究偏倚產(chǎn)生的主要原因

按偏倚的分類來說明偏倚產(chǎn)生的主要原因。

（一）選擇偏倚

選擇偏倚是由于研究者在選擇觀察對象時，由于選擇條件的限制或設計失誤、選擇對象的

方法不當?shù)仍蛟斐裳芯拷Y果與真實情況之間有誤差，這種誤差稱為選擇偏倚。選擇偏倚

包括：入院率偏倚、檢出證候偏倚、易感性偏倚、現(xiàn)患病例一新病例偏倚、非同期對照偏

倚等。

（二）信息偏倚

信息偏倚是由于在臨床信息收集、整理過程中各種原因的影響而出現(xiàn)的誤差，這種誤差稱

為信息偏倚。其原因可來自研究者的觀察方法、測量方法不一致、或者是檢查的準確度差

等因素；和研究者的回憶錯誤、沒有回答有關問題、不接收測量和檢查等原因所造成的。

信息偏倚可分為：回憶偏倚、不應答偏倚、失訪偏倚、調查偏倚、臨床資料遺漏偏倚、不

接收測量偏倚、不敏感測量偏倚和錯誤分類偏倚等。

（三）混雜偏倚

混雜偏倚是指當研究某一危險因子與疾病的因果關系時，往往有其他的危險因子（即混雜

因子）干擾著研究的危險因子，由于混雜因子引起的使研究的危險因子與疾病之間的真實性

聯(lián)系被歪曲而出現(xiàn)的誤差，這種誤差稱為混雜偏倚。在多因子疾病病因研究中，混雜作用

可經(jīng)常出現(xiàn)。

三、選擇偏倚及其控制

（-）選擇偏倚的種類

常見的選擇偏倚有下列幾種：

1、入院率偏倚

又稱伯克森氏偏倚。入院可以指住院，也可以指就診。在進行病例對照研究探索病因時，

病例組合對照組具備和不具備某一因素者由于入院的概率不同，可能產(chǎn)生某因素與該疾病

的虛假聯(lián)系；這種虛假的聯(lián)系（即偏倚）叫做入院率偏倚。引起入院率偏倚的原因是多方

面的，例如疾病的嚴重程度不同，病情嚴重的住院率高，而輕型的病人往往不一定到醫(yī)院

去看??；看病住院是否容易，當醫(yī)院供大于求時，病人看病住院就容易，入院率就高；居

民的經(jīng)濟收入水平和有無醫(yī)療保障制度（如公費醫(yī)院、勞保醫(yī)療等也會影響入院率的高低。

在大醫(yī)院對病例進行臨床治療效果研究時，病例的病情重、死亡危險因素多，則病死率比

較高；而在某一社區(qū)人群中某病的病死率往往要比醫(yī)院里的某病病死率要低的多，這主要

是由于入院偏倚等原因所造成的。

2、檢出征候偏倚

檢出征候偏倚也稱檢出偏倚。當某一因素與某一疾病并無因果關系聯(lián)系，但因這因素能促

進類似該病的癥狀和體征出現(xiàn)，使患者急于求醫(yī)，醫(yī)生注意這種臨床表現(xiàn)和疾病的早期診

斷,使該病的減除率大為提高，從而得出某因素與該病有因果關系的聯(lián)系，這種因某種因素

促使該病檢出率提高而造成的虛假因果關系，稱為檢出征候偏倚的聯(lián)系，這種因某種因素

促使該病檢出率提高而造成的虛假因果關系，稱為檢出征候偏倚。例如有人研究服用復方

雌激素與發(fā)生子宮內膜癌之間的聯(lián)系，使由于早期病人中服用雌激素可以導致引導出血從

而迅速就醫(yī)，在就醫(yī)時被發(fā)現(xiàn)有子宮內膜癌早期的機會就增多，而那些即無癥狀又不服雌

激素的早期病例，未能被包括在觀察病例之中，造成所得結論出現(xiàn)了偏倚所致。

3、易感性偏倚

易感性偏倚主要指兩組人群對疾病易感性的差異，如兒童對麻疹易感性高，而中青年對麻

疹的易感性低；如果研究某一疫苗對某病有無預防發(fā)病作用時，兩組的觀察對象其易感性

應相同或相似時，才能得出正確的結論。有人把易感性偏倚亦可指兩組人群可能處于同一

疾病的不同階段或同一疾病的不同臨床類型，這樣比較兩組病人的治療效果是就會出現(xiàn)差

異，這種差異可能不是藥物療效的不同，而是由于疾病的不同階段或不同的臨床類型對藥

物治療的敏感程度不同而引起的差異。

4、現(xiàn)患病例一新病例偏倚

又稱存活病例偏倚，或奈曼偏倚。在病例對照研究中所收集的病例，往往是某病的存活病

例、或比較典型的現(xiàn)患病例，而不包括某病的死亡病例、輕型、亞臨床型病例以及痊愈者,

其病例選擇就有偏倚存在，其研究結果往往與隊列研究結果存在很大的差異，由此得出某因

素與某病的聯(lián)系往往有偏倚存在；這種由于在病例對照研究中選擇現(xiàn)患病例發(fā)生的偏倚稱

為現(xiàn)患病例一新病例偏倚。如對某些慢性病病因調查研究中，發(fā)現(xiàn)暴露于某種危險因素（如吸

煙、飲酒）強度大，且暴露時間長的病例，在調查時相當一部分人已經(jīng)死亡，而暴露強度一般的

病例中，幸存比例相當高。特別是當這種危險因素在社會中廣泛存在，則對照組的暴露比例也

比較高時，調查結果有可能明顯低估了這種危險因素的作用。最好是采用隊列研究方法，或

選用新病例進行研究。

5、非同期對照偏倚

非同期對照病例與觀察組病例，兩組的可比性差，因為疾病的診斷，病情的輕重和治療情況等

因素，因時間的不同而發(fā)生明顯變化時，從而產(chǎn)生偏倚，這種偏倚稱為非同期對照偏倚。例

如,90年代使用某一種抗菌素治療猩紅熱的療效，與40年代使用同一種抗菌素的療效相比較

時，前者的治愈率高、并發(fā)癥少,這主要是因為猩紅熱的治病病原菌一乙型溶血性鏈球菌的

毒力隨著時代的變遷而減弱，病人的臨床癥狀變輕，并發(fā)癥減少所致，而不是藥物的主要作用。

6、排除偏倚

對研究組和對照組的觀察對象的任何排除，在兩組中不相同時所引起的誤差，稱為排除偏倚。

在進行病例對照研究時要注意避免這種誤差的產(chǎn)生。

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（二）選擇偏倚的控制

消除或防止選擇偏倚產(chǎn)生的有效辦法、是在課題設計階段對產(chǎn)生選擇偏倚的原因采取相應

的措施，防止偏倚的產(chǎn)生；一旦選擇偏倚已經(jīng)發(fā)生，再進行校正往往是比較困難的。防止選

擇偏倚的關鍵是科研設計人員能夠預見或估計到本課題研究可能出現(xiàn)哪些偏倚，在設計階段

要盡量減少可能的選擇偏倚產(chǎn)生，其主要措施有：

1、對研究對象要隨機分配、隨機分組

采取隨機抽樣方法選擇研究對象并進行分組時，可用隨機數(shù)字表等方法進行實施。盡量要使

兩組除研究的那個因素（例如藥物）不同外，其他的有關條件和影響因素應均勻一致,使其兩

組具有多方面的可比性。故科研人員不能隨便安排誰是觀察組,誰是對照組；更不能安排病

情輕的病例為一組，病情重的為另一組等非隨機分配病人的方法應用。

2、多設對照組

有條件時可設立兩個或多個對照組進行病例對照研究,一個對照組來自社區(qū)人群，其他對照

組可來自多個醫(yī)院。并要求病例和對照的研究對象都是同一個時期的。

3、盡量選用新發(fā)病例作為研究對象

一般不選用老弱患者作為研究對象。

四、信息偏倚及其控制

在臨床研究中，由于在信息收集和整理過程中，因各種原因而產(chǎn)生的偏倚均稱為信息偏倚。

(-)信息偏倚的種類

常見的信息偏倚有下列幾種：

1、回憶偏倚

回憶偏倚是指被調查者的記憶失真或不完整,使其準確性與真實情況之間存在著誤差?；貞?/p>

偏倚最容易發(fā)生于病例對照研究，在現(xiàn)況調查和回顧性隊列研究中，凡涉及需要回憶的調查

內容也都有可能發(fā)生。病例組和對照組的回憶偏倚可能不一致,往往表現(xiàn)為病例組的記憶較

對照組準確。

2、無應答偏倚

在進行調查中，當面詢問、信訪或電話詢問時均會出現(xiàn)無應答現(xiàn)象，而且無應答者與應答者往

往存在著系統(tǒng)差異，這種偏倚成為無應答偏倚。例如，信訪調查人群吸煙情況時，不吸煙者回信

答復的多，即無應答率低；而吸煙者的回信答復的少，即無應答率高。

3、失訪偏倚

被研究對象遷走、意外死亡或與研究的疾病無關的死亡,以及本人退出試驗等，均可造成失

訪。尤其是在隊列研究中由于觀察時間較長,有的人因各種原因而退出觀察行列；而在慢性

病的治療效果觀察中，由于藥物的副作用而退出治療，這樣最后觀察結果的人數(shù)，明顯少于開

始進入觀察的人數(shù)。由于失訪而出現(xiàn)的偏倚稱為失訪偏倚。一般課題研究的失訪率最好不

超過5%,否則應慎重考慮結果的解釋和推論。

4、調查偏倚

調查偏倚是在調查病例與對照時，由于兩組的調查環(huán)境與條件不相同、也可能是調查人員的

質量不高從而造成了兩組的誤差，這種偏倚稱為調查偏倚。例如病例是在醫(yī)院住院期間進行

調查，而對照是在家庭中進行調查；調查者對病例和對照的態(tài)度不同，或者是病例及對照分別

由兩個人進行調查,其調查方法和質量有差異；也有的是由于儀器沒有校正或準確度差而引

起的。如血壓計未經(jīng)標準校準，從而使測量的血壓值發(fā)生偏倚。

5、臨床資料遺漏偏倚

由于臨床資料中有的經(jīng)過檢查結果正常或陰性,但未做記錄；或者是未經(jīng)檢查沒有做記錄，導

致臨床資料遺漏和不完整。如與完整的臨床資料相比會產(chǎn)生誤差，這種誤差稱為臨床資料遺

漏偏倚。

6、不接受測量偏倚

由于檢查測量方法易造成損傷、疼痛等結果時，被檢查者拒絕和逃避檢查，造成兩祖被測量檢

查的數(shù)量不相同從而產(chǎn)生偏倚，這種偏倚稱為不接受測量偏倚

7.不敏感測量偏倚

當一個檢測試驗的結果不足以檢出臨床有意義的變化和差別時，這樣就產(chǎn)生了假陰性的誤差,

這種誤差稱為不敏感測量偏倚。

8.錯誤分類偏倚

如果在調查中使用的方法偏離了規(guī)范標準，則有可能產(chǎn)生錯誤分類偏倚。這類偏倚在對疾病

診斷判定時有可能發(fā)生。

(二)信息偏倚的控制

控制信息偏倚的產(chǎn)生，主要是在收集信息階段,針對產(chǎn)生信息偏倚的原因采取相應措施。

1、加強對調查研究人員的培訓，提高調查質量；必要時采用盲法來收集資料和數(shù)據(jù)

在藥物臨床實驗時，可使用單盲法、雙盲法、或者三盲法，使被研究的對象，研究者以及資料整

理分析人員分別不知道或知道分組的情況，從而避免主觀偏見或偏倚影響觀察結果。

2、設計完善的調查表

在調查表中回憶的內容，要盡量采用不宜為人們忘

記的重要指標作為調查內容；重視問卷的提問方式和調查技術，減少調查中的回憶偏倚。

3、提高應答率，減少失訪率

在調查中遇到無應答者要分析原因，針對具體

情況采取補救措施,設法取得應答。在盡量減少失訪，了解失訪的原因，并以每個觀察對象按原

分組追蹤觀察到底。

4、科研用的測量儀器要精良，使用前必須校準

不精確的儀器不要使用，以減少假陰性的誤差。要用同樣的方法,同等的態(tài)度對待每個被調查

對象。在掌握診斷規(guī)范標準時寬嚴要一致，以減少錯誤分類偏倚.

五、混雜偏倚及其控制

(-)混雜偏倚的基本概念

1、出混雜偏倚的定義

混雜是指研究的危險因子與其他危險因子對患某病的因果聯(lián)系程度被混肴在一起了，叫混

雜；被研究因子對疾病的聯(lián)系程度被擴大和縮小，這種歪曲真實性聯(lián)系的作用稱為混雜作

用；由混雜作用引起的偏倚，稱為混雜偏倚。引起混雜作用的其他危險因子就叫做混雜因

子，它也是引起疾病的一個危險因素，它又與所研究的危險因子有聯(lián)系，它在兩組的分布

必須是不均衡的，這樣才能產(chǎn)生混雜偏倚。

在使用病例對照、隊列研究方法對多因素疾病病因研究時，混雜作用是經(jīng)常出現(xiàn)的。在研

究中，性別、年齡及吸煙是最常見的起混雜作用的三個因素。

2、混雜偏倚的方向及其分類

當混雜因子對研究因子與疾病之間的聯(lián)系產(chǎn)生歪曲時，混雜偏倚具有一定的方向性，其方

向可正可負，其作用強度也可大可小。據(jù)此混雜偏倚可分為兩種。即正混雜偏倚和負混雜

偏倚。

正混雜偏倚系指由于混雜因子的作用夸大了研究因子與疾病聯(lián)系強度的混雜效應稱為正混

雜偏倚。

負混雜偏倚系指由于混雜因子的作用縮小了研究因子與疾病聯(lián)系強度的混雜效應稱為負混

雜偏倚。一一

(二)混雜偏倚的控制

控制混雜偏倚的措施主要有兩個方面。

1、在設計階段控制混雜

(1)限制：在設計中對研究對象的選擇條件要加以控制，如限制一定的年齡組婦女參加口

服避孕藥與心肌梗塞的關系研究。

(2)匹配：又可分為個體匹配和群體頻數(shù)匹配兩種。通過匹配可有效的控制混雜因子的作

用，提高研究結果的真實性，并可在減少樣本數(shù)的情況下得出結論，提高了研究的效率。

(3)隨機分配：隨機分配是用于臨床試驗研究，即將研究對象隨機分配與各組，使各組的

混雜因子分布均勻，則可控制混雜因子的作用。

2、在分析階段控制混雜

在分析階段控制混雜有下列幾種方法：

(1)分層分析：分層分析是在按混雜因子分層后，分別就研究的危險因

子對疾病的聯(lián)系做分析。標準化方法；當混雜因子在不同組分不均勻時，可以選擇一種標

準構成，用來調整原來分布的不均勻性。假如兩個率經(jīng)過標準化調整后，使得某一混雜因

子的影響受到同等加權，則這兩個率的可比性強。這種方法稱為標準化方法。

(2)多因素分析法：當樣本數(shù)不夠大，不足以分層分析，或者希望檢查

多種因素(包括研究因子和各種混雜因子)對疾病的綜合影響時，可考慮引用多因素分析

方法進行統(tǒng)計分析。

第二節(jié)臨床研究機遇的認識與控制

機遇（Chance）即指抽樣誤差，也稱為隨機誤差，是由抽樣樣本隨機變異而造成的。

一、機遇的基本概念

（-）機遇的定義

機遇是指在隨機抽樣過程中由于抽樣本的隨機變異而引起的誤差稱為機遇。所以機遇又稱

抽樣誤差。和稱為隨機誤差。在臨床科學研究中，我們觀察的患者病例，只是該病總體的

一小部分，一般不可能是該病的總體；在總體中，由于各個個體之間存在著差異，在隨機

抽樣時樣本的均數(shù)與總體的均數(shù)總是存在差異的；而樣本的觀察值總是落在總體值得兩

側，是圍繞在總體值周圍而分布的，當觀察的數(shù)量達到一定水平時，觀察值高于或低于總

體值的可能機會一般來說是相似的，所以稱抽樣誤差為機遇。

（二）機遇與偏倚的關系

1、機遇的特點

樣本的觀察值是分布在總體值（即真實值）的兩側，而不是偏向一側；采用統(tǒng)計方法只能

是抽樣誤差盡量減小，但不能完全消除。增大樣本數(shù)量可以減小隨機誤差，隨著樣本數(shù)量

的加大，其樣本均數(shù)越靠近總體的平均水平，但隨機誤差是無法被徹底消除的。抽樣誤差

可以用統(tǒng)計方法來計算和估計其大??；標準誤差的大小可以說明抽樣誤差的大小。

2、偏倚的主要特點

偏倚是屬于系統(tǒng)誤差，是人為的誤差，可以消除；其樣本值是偏向總體值的一側，其誤差

的向量方向是一致的。一

3、機遇與偏倚的關系

機遇和偏倚即抽樣誤差和系統(tǒng)誤差都是臨床研究中經(jīng)常會碰到的誤差；兩者之間并非是相

互排斥的，在多數(shù)情況下，他們是共存的。區(qū)分兩者的主要理由是因為對他們處理的目標

是不同的。偏倚應該消除，而機遇只能使其期減小，而不可能被消除。

二、機遇的控制

由于在總體中各個樣本之間存在著差異，因此在隨機抽樣中由于樣本的差異而引起的差異

誤差是客觀存在的，是不可避免的。機遇的大銷售總體樣本變異程度，抽樣方法和樣本大

小有所影響。而總體樣本變異程度是客觀存在的，可以用統(tǒng)計指標來表示。我們可以通過

合理的科研設計，在設計中采用隨機抽樣的方法和適合的樣本大小來盡量減少抽樣誤差。

（-）隨機抽樣和隨機分組

從總體研究對象中籌去樣本進行研究時，為了使樣本對總體有較好的代表性，必須遵守隨

機化原則進行隨機抽樣，在抽取樣本之前要使每個樣本均有同樣抽取到的機會。隨機分組

是使每一個被研究對象均有同等的機會分配到試驗組和對照組。隨機抽樣的具體方法有：

抽簽法、隨機數(shù)字表法等。

（二）合適的樣本含量

在抽樣調查中，需要多大樣本量才合適？這是經(jīng)常要遇到的問題。樣本太大浪費人力和物

力；樣本太小，難已獲得正確的研究結果。從實際應用的需要出發(fā)，可以使用醫(yī)用統(tǒng)計學

中計算公式或查表得到科研樣本含量大小的數(shù)字。其先決條件是研究者要根據(jù)科研工作的

需要,實現(xiàn)指定第一類和第二類錯誤的概率多少;并實現(xiàn)作出估算變量的標準差大約是多少,

各治療組療效差異的允許誤差是多少;這種估計可以根據(jù)前人做的類似研究資料，或自己做

的一部分預試結果為依據(jù).然后才能查表,或用統(tǒng)計公式來計算某課題研究需要的樣本量大

小.詳細內容請參考有關統(tǒng)計學書籍.

第三節(jié)臨床研究患者倚從性的評價及改善低依從性的措施

一、臨床依從性（ClinicalCompliance）的定義及其重要性

（一）定義.

研究對象（病人）的用藥、膳食、改良生活方式等行為，符合醫(yī)囑的程度。

（二）重要性…

在臨床研究設計、實施、資料處理等整個過程中，研究者無論多么經(jīng)心的計劃，無論多么

勤奮、認真的執(zhí)行，無論多么精明地整理、分析資料，如果研究對象不打算或不能夠堅持

醫(yī)囑的安排，以至于得到的數(shù)據(jù)資料具有很大的偏倚，那么研究者的一切努力都將化為泡

影，所得到的研究結果變得沒有價值。

二、低依從性的嚴重情況

首先請臨床研究者就你自己的研究對象（病人）情況，是回答以下幾個問題：

（-）按照病人自己提出的預約時間表，預約到診率是百分之幾？

（二）按照研究者為病人制訂的時間表，到診率是百分之幾？

（三）如果研究者為病人制訂了一個短療程治療某種病（例如口服抗生素治療中耳炎），那

末有多大比例的病人能夠堅持完成10日療程？

（四）有多大比例的病人能夠堅持完成一個長療程的治療方案（例如利尿劑治療高血壓病

或抗酸劑治療消化性潰瘍）？

（五）有多大比例的病人在駕車時扣緊了座位安全帶？

國外外有人總結了關于臨床依從性研究的資料發(fā)現(xiàn)：病人自己提出的預約時間表，有75%

預約到診率；而研究者為病人制訂的預約時間表，只有50%的預約到診率。以門診病人用

抗生素治療咽喉炎或中耳炎為例：療程開始幾天，病人依從性約為75%,能堅持完成10

日療程的病人就只有25%o

住院病人藥物治療的依從性也出乎意料的低。給住院的消化性潰瘍病人床邊發(fā)送抗酸藥，

隱蔽的檢測發(fā)現(xiàn)，病人僅口服了處方數(shù)量的45%以下。由醫(yī)院工作人員對精神病人的口服

藥直接進行勸服，檢測的結果也只有76%的病人尿中含有處方藥物或代謝產(chǎn)物。

長療程藥物療法的依從性大至為50%,不管是預防性的還是緩解癥狀性的藥物。至于改良

生活方式等行為的醫(yī)囑依從性更低：僅有30%的病人能遵從不嚴格的膳食醫(yī)囑；對于那

些尚無重要器官損害的吸煙者來說，在醫(yī)生的勸告下戒煙的病人低于10%；只有20%的

司機能夠規(guī)律性地每次駕車扣緊安全帶。

對于上述關于依從性的資料，根據(jù)每位臨床研究者個人的體驗進行評價。假如評估的結果

比上述樂觀，請集中精力閱讀下面如何評價依從性的內容。

三、臨床依從性的評價方法

（一）藥片技數(shù)法評價依從性

這是目前主張普遍采用的方法。在臨床試驗設計中，不應缺少這一項。

表6-1藥物依從性調查表

藥物處方量（片）剩余量（片）藥物依從性調查

忘記痊愈副作用失去信心其他

甲藥10020V------------

乙藥--------------

丙藥--------------

（二）根據(jù)臨床判斷評價依從性

可能是醫(yī)生評價病人依從性最普遍采用的方法。這是建立在醫(yī)生對病人的基本了解基礎上

的?，F(xiàn)以71例口服地高辛治療心臟病的病人為例，既根據(jù)其保健醫(yī)生的臨床判斷，又按照

藥片計數(shù)法檢測，對兩種方法進行比較，并且計算以下評價指標。

表6-2醫(yī)生對病人依從性的臨床判斷和用藥片計數(shù)法檢測的實際依從性

藥片計數(shù)法檢測實際依從性合計

低(<80%)高(>=80%)

醫(yī)生對病人

依從性的低(<80%)2(a)7(b)9(a+b)

臨床判斷高(>=80%)19(c)43(d)62(c+d)

合計21(a+c)50(b+d)71(t)

似然比(likelihood)是臨床判斷依從性效力的簡要概括。應用臨床判斷方法的結果，此例

的低依從性似然比為0.68,而高依從性臨床判斷似然比為1.05,說明此例的“臨床判斷”不

僅對依從性程度的評價無用而且誤導。理論上要求低依從性臨床判斷似然比愈大愈好，而

依從性臨床判斷似然比愈小愈好。

(三)通過預約和隨訪評價依從性

因為病人中途退出是一種最嚴重的不依從原因，所以監(jiān)測預約到診率既是簡單易行又是重

要的監(jiān)測依從性的技巧。有些治療措施通常是在社區(qū)醫(yī)生隨訪時實施的(例如注射青霉素

治療風濕熱或精神病用藥)，在這種情況下，隨訪就是衡量依從性的唯一手段。

從另一方面看，病人自我遵守醫(yī)囑的依從性較低，那些不能按照預約到診的病人很少能完

全執(zhí)行醫(yī)囑。

(四)根據(jù)預期的治療成效評價依從性

一些療法，可由療效的期望值是否達到，作為評價指標。是否達到療效期望值與依從性的

關系，可用下面的四格表進行表達。

表6-3預期的治療成就與依從性的關系

藥片計數(shù)法的實際依從性

低(<80%)高(>80%)

預約的

治療成就未達到需要查清原因(a)用藥不當或處方劑量過小(b)

達到診斷錯誤或處方劑量過大(c)理想的處方(d)

以高血壓病的預期治療成就與依從性的關系為例，參閱表6-4

表6-4高血壓病人治療效果(以舒張壓為指標)與依從性的關系

藥片計數(shù)法的實際依從性合計

低(<80%)高(>80%)

治療

效果未達(舒張壓290)38(a)32(b)70(a+b)

達到(舒張壓〈90)21(c)43(d)64(c+d)

合計59(a+c)75(b+d)134(t)

(五)搜尋治療反應或副作用評價依從性

某些藥物能產(chǎn)生明確的治療反應或副作用，如果觀察不到。則提示低依從性。例如利尿劑

會導致尿頻，抗膽堿類藥物會引起嘴干燥，口服亞鐵制劑必然會出現(xiàn)黑糞等。但是，也有

可能出現(xiàn)依從性高而療效低的情況(例如口服的藥物吸收率低)，因此單用此法監(jiān)測依從性

不全面。

(六)根據(jù)藥物水平的測定評價依從性

對那些半衰期長的藥物進行藥物及其代謝產(chǎn)物的血清水平測定，有雙重優(yōu)點：既可以借此

調整藥物到最佳劑量，又可以評價依從性。現(xiàn)代的實驗室分析技術可以對許多藥物進行定

性和定量分析，不但采用尿液、唾液、呼出的氣體，以及其它分泌物。

(七)通過詢問病人評價依從性

單用詢問法不能很好反映依從性的。古希臘的醫(yī)圣希波克拉底斯(Hippocrates)非常反對

這種方法。他在一本鮮為人知的告誡書中寫道：“醫(yī)生始終應該清醒地意識到，當病人敘

述已經(jīng)服用過的某些藥物時，經(jīng)常會撒謊九告誡書的說法是否真實？研究者不必再浪費時

間通過詢問病人來評價依從性了嗎？這里用下面的實例回答這個疑問。

表6-5127例高血壓病人自己報告的依從性與藥片計數(shù)法的實際依從性比較

藥片計數(shù)法的實際依從性(作為金標準)合計

低依從性(<80%)高依從性(>80%)

病人自己報告的依從性0-29%14(0.246)0(0)14

30-79%7(0.123)1(0.014)8

80-99%12(0.211)7(0.100)19

100%24(0.421)62(0.886)86

合計合計57(1.00)70(1.00)127

從上表可以看出，約1/2的病人自己報告的依從性與事實不符合。

簡要總結：藥片計數(shù)法評價依從性，既準確又具有可行性，目前可以考慮作為評價依從性

的金標準；但要防止門診處方的藥物與別人共享的偏倚(高估了依從性)，這可以通過短

療程、多復診、結合預期治療成就監(jiān)測等方法解決。藥物水平測定也是準確的，但成本太

高，不適合大樣本人群。搜尋治療反應和副作用有局限性。詢問病人的評價方法，符合率

不高(特別是病人自己報告高依從性時更是如此)。按預期的治療成就評價依從性具有一定

的價值，最好作為藥片計數(shù)法的輔助方法。預約到診率也是一種簡易的評價方法，但不如

藥片計數(shù)法更精確。

四、低依從性的常見原因和檢出低依從性的方法

(-)低依從性的常見原因

1、病人因各種原因未按處方取藥(例如排隊過長、經(jīng)濟困難等)；

2、病人因藥物的不良反應而自動減量或停藥；

3、病人因癥狀改善不顯著而對治療缺乏信心；

4、病人因痊愈或顯著改善而自動停藥；

5、病人因年老、事繁，忘記服藥；

6、病人不愿作新藥臨床試驗的受試者：

7、醫(yī)囑的措施可能較復雜(例如膳食控制、運動處方、改良生活方式)，病人不容易執(zhí)行。

(-)檢出低依從性的方法

1、記錄那些未按預約時間到診的病人人數(shù)；

2、注意療效差的病人；

3、對那些未達到預期治療效果的病人，進行藥片計數(shù)，甚至體液的藥物水平測定；

五、改善低依從性的措施

在采取改善低依從性的干預措施之前，應該首先滿足以下符合邏輯和倫理學的前提條件：

(一)疾病的診斷必須正確，而且治療措施無嚴重不良反應

(二)不選擇可自然痊愈的輕癥、小病

(三)治療必須有效

(四)對依從性的干預措施必須有效

(五)病人必須知情、志愿

滿足了上述前提條件之后，采取以下干預措施可望改善低依從性.

(-)給病人制訂預約時間表

(-)健康教育，使病人充分認識治療的目的意義，使病人主動、認真地接受治療安排，

以提高預約到診率和執(zhí)行醫(yī)囑的程度

(三)盡可能地安排短療程、多復診、多隨訪的治療方案

(四)關于慢性病的長療程安排，要采取多種措施。

下面介紹加拿大多倫多市的醫(yī)生采取的措施，供參考。

表6-6為提高高血壓病人的依從性，多倫多市醫(yī)生采取的多種措施

鼓勵病人堅持服藥所采取的措施醫(yī)生數(shù)(％)

解釋高血壓病的危險性及其并發(fā)癥31(41)

對病人進行健康教育，提供資料閱讀18(24)

使病人恐慌，以提高依從性7(9)

定期看病人，經(jīng)常隨訪6

激勵和勸說性質的談話5(7)

盡可能處方單方藥物3(4)

設法不嚇唬敏感的病人3(4)

未采取任何措施5(7)

其它措施7(9)

如果病人未按預約到診，采取的措施

耐心等待病人，再制訂新的預約時間表41(55)

與病人聯(lián)系一有時做18(24)

與病人聯(lián)系一經(jīng)常做15(20)

其它措施1(1)

*百分比加起來超過100%,是因為少數(shù)醫(yī)生采取了一種以上措施的緣故。

第七章中醫(yī)證候臨床研究及其方法

辨證論治是中醫(yī)學的一大特色，歷來被認為是中醫(yī)學的精華，在中醫(yī)藥學的理論體系和醫(yī)

療實踐中占有舉足輕重的地位。在臨床診療中，證(這里，證是證候的簡稱)是立法遣方

用藥的依據(jù)。法隨證立，方依法制?？梢娬_的辨證在臨床工作中有著十分重要的意義。

50年代以來，有關證候的研究，一直是中醫(yī)研究領域中的熱點之一，取得了不少引人注目

的研究成果。然而，由于歷史的原因、臨床實踐經(jīng)驗的差異及思維方式的不同，長期以來

人們對于“證”的定義、“證”的命名、“證”的內涵與外延、辨證標準、“證”的客觀指標等均

有不同的理解與認識，這不但造成中醫(yī)理論上的混亂，也嚴重制約了中醫(yī)藥臨床療效的提

高、中醫(yī)藥學術的國際交流及中藥進入國際市場。可見，開展證候的研究仍有重大的現(xiàn)實

意義，對中醫(yī)的學術發(fā)展也將有重要的影響。從研究內容來說，證候的研究大體分為文獻

研究、臨床研究和實驗研究，本章著重從證候臨床研究的范圍及方法作簡要的探討。

第一節(jié)證候的基本概念

《中醫(yī)醫(yī)學百科?中醫(yī)學》認為：證候是“綜合分析了各種癥狀和體征，對于

疾病處于一定階段的病因、病位、病變性質，以及邪正雙方力量對比各方面情

況的病理概括?！蓖瑫r又指出：“它是機體在致病原因和條件作用下，整體體

質反應特征和整體與周圍環(huán)境(包括自然環(huán)境和社會環(huán)境)之間、臟腑經(jīng)絡與

臟腑經(jīng)絡之間相互關系發(fā)生紊亂的綜合表現(xiàn)。因此，證候是人體在疾病的發(fā)生

發(fā)展過程中具有時相性的本質的反映，是一種以臨床病理功能變化為主的'整

體定型反應形式'”(《中醫(yī)學》編輯委員會，上海科學技術出版社，1997年

12月第1版，第621頁)。據(jù)此，我們對于“證候”的理解似乎至少應該包括

下述幾方面。

1、證候是疾病(泛指非健康，不是單指西醫(yī)學中的“疾病”單元)過程中某一

階段(時點)機體對內外致病因素作出的綜合反映，在宏觀上表現(xiàn)為特定的癥

狀、體征（舌象、脈象等）的有機組合?！?/p>

2、證候具有“整體性”的特征，其內在因素包含了體質特征、機體臟腑、經(jīng)絡、

氣血、陰陽等的失衡及其相互間關系的紊亂。一…

3、證候反映了疾病的病因、病位、病性以及邪正相爭的狀況和趨勢。

4、證候具有時相性特點，或者說證候具有動態(tài)變化的特點。證候的時相性與動

態(tài)性是相互聯(lián)系的。

上述關于證候的概念是否十分準確、全面？歷史文獻或現(xiàn)今習用的每一個證候

是否足以全面覆蓋上述證候概念所體現(xiàn)的內涵和外延？誠然，仍有爭議之處。

證候的臨床研究或許有助于對上述問題的回答，深化對證候的認識。一

第二節(jié)證候臨床研究的主要范圍

證候的臨床研究涉及范圍較廣。從臨床需要出發(fā)，圍繞著證候的特點，從證候

的分布規(guī)律、證候的標準、證候的時相性、證候的本質以及方-證相關諸方面

開展研究，將有助于提高臨床辨證的準確性，進一步把握證候的動態(tài)變化規(guī)律,

指導辨證論治和促進中醫(yī)學術的發(fā)展。

一、證候分布的描述性研究

證候的分布是指在患病人群中證候出現(xiàn)的頻率，同一疾病中不同證候的構成

比，或不同疾病的證候構成的異同或不同地區(qū)疾病證候構成的異同等。如同疾

病的三間分布（人群、地域、時間）是對于疾病所必需獲取的基本信息一樣，

證候在患病人群中的分布狀況和分布規(guī)律也是中甚臨床工作者、臨床科研人員

乃至管理決策人員所必須掌握的信息。對一個疾病可以調查、比較不同的病期、

病型，不同性別、年齡的證候分布及其異同。例如可對中風的急性期、恢復期、

后遺癥期；或出血性中風、缺血性中風；或中臟、中腑、中經(jīng)、中絡的風證、

火熱證、痰證、血瘀證、氣虛證、陰虛陽亢證及其復合證出現(xiàn)情況進行調查、

統(tǒng)計和比較。無疑地，這對加深對中風的證候規(guī)律的認識和指導臨床決策是有

俾益的。對疾病的證候構成的比較有助于為“同病異治”、“異病同治”理論

提供流行病學的依據(jù)。…

在進行證候分布的描述性研究的同時，往往包含了患病個體出現(xiàn)的癥狀、舌象、

脈象等的調查，這些征象可能與相關證候有關，也可能被視為無關。經(jīng)過足夠

樣本的調查之后，通過對證候相關癥狀、舌象、脈象的分布頻數(shù)的統(tǒng)計、分析,

有可能進一步發(fā)現(xiàn)證候相關征象的組成規(guī)律，為對證候標準修訂和完善提供依

據(jù)。

二、證候宏觀標準的研究

分析、辨別患病個體所屬的證候，稱之為辨證，這是中醫(yī)學認識疾病和診斷疾

病的主要方法。分析和辨別，需要依據(jù)一定的標準，這就是證候標準。

傳統(tǒng)的辨證過程，即醫(yī)家以“四診”為手段，獲取了患病個體的表觀信息，進

而根據(jù)中醫(yī)學理論，去粗取精，去偽存真，分析、思辨，并借助一定的標準，

將其歸屬于相應的證候類別。今天，人們稱之為宏觀辨證，其作為判別依據(jù)的

標準則稱之為“證候宏觀標準”。

證候宏觀標準為建立在中醫(yī)理論的基礎之上，由特定的癥狀、體征（舌象、脈

象等）及其它重要條件所組成。

現(xiàn)時證候宏觀標準產(chǎn)生的背景大致有下列幾種情況：

1、來源于古代醫(yī)家的論述、醫(yī)著的記載；.

2、現(xiàn)代教科書中的描述；

3、學術機構所制訂；

4、政府部門組織專家編寫的診療規(guī)范；

5、來源于一定范圍的臨床流行病學研究。

無疑地，這些對于臨床實踐和科研具有一定的指導意義。然而就前四者來說，

幾乎都缺乏在群體調查的基礎上進行嚴格的數(shù)理統(tǒng)計推斷，許多學術機構、專

家所編寫、制訂的標準也不盡一致。80年代以來，應用臨床流行病學/DME方

法學，開展了有限的證候標準研究，也由于方法上不盡成熟，樣本量的限制等

等，其結論有一定局限性。很有必要在吸取上述研究成果的同時，進一步研究、

完善證候宏觀標準，這無論是對于促進證候標準的規(guī)范化、客觀化，或者是微

觀辨證和證的本質的研究建立在更為嚴謹?shù)目茖W基礎上，同樣具有十分重要的

意義。因為微觀指標對辨證的價值和對證本質的揭示是以宏觀辨證是否“標

準”為前提的。

三、證候微觀指標的研究…

正如前述，傳統(tǒng)的辨證過程，依賴于從宏觀的層次上，通過對“四診”獲取的

信息的分析和辨別。隨著科學技術的進步，對于疾病認識的深化，許多醫(yī)學科

學工作者，借助現(xiàn)代科學的技術和手段，從人體的不同層次和水平（系統(tǒng)、器

官、細胞、亞細胞、分子等）去闡明證候在結構、代謝、功能諸方面的物質基

礎，尋找對證候具有診斷價值的微觀指標，建立證候的診斷標準。相對于依賴

“四診”以獲得信息的宏觀辨證而言，人們稱之為“微觀辨證”。毫無疑問，

微觀辨證是對于宏觀辨證的重要發(fā)展和深化。由于證候綜合性、整體互動性，

在眾多的“層次”和“水平”中，如何去尋找和發(fā)現(xiàn)對證候的診斷有價值的微

觀指標，成為人們十分觀注的課題。盡管已取得了許多成果，如17-羥皮質類

固醇對腎陽虛的診斷價值，然而還有許多亟待解決的問題。

由于證候的復雜性，微觀指標的選擇應充分考慮證候產(chǎn)生的中醫(yī)理論基礎，并

結合現(xiàn)代醫(yī)學對微觀指標的生物學基礎和異常改變的意義，同時，應用臨床流

行病學/DME方法進行研究和評價。..

四、證候的時相性的研究

在疾病的發(fā)展過程中，證候處于動態(tài)變化。疾病的不同時點、不同階段，可表

現(xiàn)為不同的證候，并有其自然的演變規(guī)律，這就是證候的時相性和動態(tài)特征。

中醫(yī)學關于發(fā)熱性疾病的六經(jīng)證候，衛(wèi)、氣、營、血證候，臟腑病變的“母病

及子”、“子盜母氣”形成的證候，正是有關證候時相性和演變規(guī)律的科學總

結。隨著社會的變革、疾病譜的改變，我們對當今許多疾病的證候的時相特點、

演變規(guī)律認識還相當不足，以至妨礙了防病治病中中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢的發(fā)揮。

證候的時相性的研究可應用縱向研究（LongitudinalStudy）和橫斷面調查

（Cross-sectionalStudy）相結合的方法?？v向研究是觀察同一患病人群不同

時點的證候特征的前瞻性研究，借此以分析在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中證候的形

成、演變與轉歸。橫斷面調查則是觀察疾病發(fā)生發(fā)展過程中的某一時點或階段

證候特征的研究。如果對具有同一疾?。ㄈ缰酗L）的幾組人群，分別選擇不同

時點（如急性期、恢復期、后遺癥期）觀察其證候特征，加以綜合分析，也有

助于對證候動態(tài)變化的認識?？v向研究由于是在同一患病人群身上進行的前瞻

性研究，其獲得的關于證候的演變的結論真實性較強。從單一患病人群單一時

點上所獲得的僅是一個時點上的證候特征。若對幾個橫斷面調查加以綜合分析,

也可以得出不同時點上的證候特征，并推導證候的演變規(guī)律。但是，由于是從

不同人群不同時點上所得出的結論，其真實性低于縱向研究?？v向研究的難度

較大，耗時長，觀察對象的失訪不容易控制，并常由此而影響了研究結論的正

確推導。橫斷面調查較易實施，仍不失為一個有價值的研究方法。

五、證候本質的研究

本質是相對于現(xiàn)象或征象而言。證候，”其含義是證據(jù)或征象”（中國醫(yī)學百

科全書？中醫(yī)學P621）0如果說，把構成證候的從“四診”獲得的癥狀、舌象、

脈象及其它臨床表現(xiàn)看成是“征象”、“現(xiàn)象”或“表觀特征”的話，那么，

反映證候內在依據(jù)的臟腑、經(jīng)絡、氣血、陰陽的失衡及其相互關系紊亂的規(guī)律

和物質基礎，內外致病因素與機體的相互作用方式和機理等則是證候的本質所

在。多年來，許多學者就證候的本質開展了一系列的研究，從多學科的角度，

應用包括現(xiàn)代醫(yī)學在內的現(xiàn)代科學的理論、方法和手段，試圖從整體、器官、

組織、細胞、分子不同層次、不同水平去闡明證候的本質，取得了重要的進展,

然而證候本質的研究仍遠未達到預期的結果。這一方面是由于證候作為反映患

病機體反應狀態(tài)，具有動態(tài)性，在一定條件下可以發(fā)展、轉化，從而使人們難

以對證候予以準確的定位、定性與定量，其研究難度與復雜性遠遠超出人們的

預想；另一方面，更重要的是由于研究思路的局限性及研究設計、方法的欠合

理性所造成的。針對著上述情況，在總結既往研究成果的基礎上，開拓新思路,

引進新方法，應用先進技術手段，在開展證的標準化、規(guī)范化研究的同時，與

證的基礎研究、方-證相關研究等結合，有可能將證本質的臨床研究引向深入,

取得新的突破。

六、方-證相關性研究

在臨床診治疾病的過程中，辨證與論治是兩個互有聯(lián)系、不可分割的部分，也

是理、法、方、藥具體運用的體現(xiàn)。法隨證立，方依法制。辨證的正確與否，

在很大程度上決定治療的成敗。反過來，遣方用藥是否合理，療效是否滿意，

是對辨證正確與否的檢驗。從這一意義上說，方-證相關研究是證候研究不可缺

少的一環(huán)，也是深入探索臨床治療規(guī)律的重要步驟。從典型方證入手，應用現(xiàn)

代醫(yī)學方法和傳統(tǒng)醫(yī)學方法，開展方-證相關性研究，有可能進一步揭示證候的

本質，推動辨證論治理論體系的升華。

方-證相關性理論一直對中醫(yī)臨床實踐發(fā)揮著重要的指導作用。自《傷寒論》

開始的許多古典醫(yī)藉都有大量的“方（湯）證”的記載?，F(xiàn)代有關補腎方藥治

療腎虛證、健脾益氣方藥治療脾虛證、活血化瘀方藥治療血瘀證的研究不僅驗

證了方藥的療效，更重要的是通過方-證-效的研究提示相關證候的本質和方藥

的作用機理。

方-證相關性研究大體可圍繞下述諸方面的內容：

1、證候在相應方藥作用下的動態(tài)變化，并借以評價方藥的療效，揭示辨證論治

規(guī)律的科學內涵；

2、證候在相應方藥的作用下有關微觀指標的改變，并借以提示證候的本質、探

討證候在結構、代謝、功能諸方面的基礎；

3、從方-證-效的相關性中探討方藥作用的物質基礎和機理；

4、方藥的不同配伍可能產(chǎn)生的對證的不同影響，并借以探討復方的配伍規(guī)律。

第三節(jié)證候臨床研究的一般方法…

和其它臨床研究一樣，證候臨床研究必須遵循一定的原則、程序和方法（這在

本書第五章“中醫(yī)臨床研究設計”中已作了介紹）。除此之外，由于證候具有

作為區(qū)分診斷、鑒別不同疾病狀態(tài)的功能，從指標的屬性來說屬判別性指標

（DiscriminativeIndex）,研究內容方面也有其特殊性。因此，其研究方法

有必要就下列問題加以進一步討論。

一、研究對象的確定一

證候的臨床研究，與其它臨床研究一樣，必須根據(jù)研究目的，確定研究對象的

性質和范圍及與之相應的證候標準、納入標準和排除標準。如進行證病結合的

研究，必須確定現(xiàn)行、公認的病的診斷標準。~

從提高臨床研究結論的真實性出發(fā)，對有關證候標準使用的問題，做如下討論。

由于證候標準與現(xiàn)代醫(yī)學中的診斷標準一樣，亦作為判別性指標而發(fā)揮其功能,

故應能準確地將患病人群的這一狀態(tài)與其他人群的另一狀態(tài)區(qū)別開來。因此，

證候標準一旦建立并被使用，應具有“黃金標準”（GoldStandard）的特性。

即使用該標準時，誤診（判）率和/或漏診（判）率應降至最低。但是由于證

候標準（宏觀標準）主要由癥狀、舌象、脈象等軟指標、定性指標所組成，其

“黃金標準”的特性不盡滿意，鑒于這種情況一方面應開展相應的研究工作提

高證候的“黃金標準”的性能，另一方面在具體應用現(xiàn)行證候標準時，也同時

進行觀測者一致性的衡量（詳見本節(jié)第三部分），以減少偏倚、提高研究結論

的真實性。

證候“黃金標準”的建立，應立足于中醫(yī)學理論，吸取古今臨床實踐的成果，

從廣泛的文獻調研和專家咨詢入手，并應用臨床流行病學、數(shù)據(jù)統(tǒng)計學的方法,

有可能使證候標準的建立具有更嚴密的科學性。

二、對照組的設立

證候的臨床研究，對照組的設立，除遵循前述（第四章中醫(yī)臨床研究設計）的

一般原則外，常需結合證候研究的特點，考慮對照組設立的合理性，即如何設

立對照組才能達到“對照”的目的。

根據(jù)不同的研究目的，選擇不同的對照方法。例如，為了探討不同證候有關微

觀指標改變的異同，通常采用相互對照法；為了觀測分析方-證-效，最好是選

擇隨機雙盲平行對照?！?/p>

證病結合研究時，常需設立同病異證的對照和/或異病同證的對照，以比較、分

析、推斷有關的臨床征象或微觀指標的差異是否為證候的特征性（或特異性）

改變。針對臨床實踐中，患病個體確有無證可辨的情況存在，必要時，可設立

“有病無證”對照組。

證候的臨床研究，通常需要設立“正?！睂φ战M。應根據(jù)研究目的，規(guī)定“正

?！钡亩x和標準。

三、證候觀測一致性的衡量

證候及其包含的癥狀、舌象、脈象等均屬于軟指標（SoftData）或定性指標的

范圍。臨床研究中，由于研究者的不同訓練背景、經(jīng)驗，也由于生物個體的差

異，不同的研究者對同一臨床事件的觀測結果，可表現(xiàn)為不一致；尤其是對軟

指標、定性指標的觀測結果，不一致性更為突出。臨床觀測的不一致性，反映

了臨床資料和數(shù)據(jù)收集的不可靠性的一面，影響了研究結論的真實性。為了減

少證候觀測的不一致性，提高證候研究結論的真實性，對證候包括癥狀、舌象、

脈象等一致性的衡量是十分重要的。

常用的判別觀測一致性的衡量指標有：

（一）Kappa（K）值

Kappa（K）值，適用于計數(shù)資料的一致性評測?？捎伤母癖淼臄?shù)據(jù)加以計算。示例如下：

表7-1兩醫(yī)生辨證的一致性評測

乙醫(yī)生

氣虛血瘀血瘀

甲

醫(yī)

生氣虛血瘀381048(a+b)

血瘀63642(c+d)

44(a+c)46(b+d)90(a+b+c+d)

N=a+b+c+d

由上表計算，得

觀察一致率Po=a+d/N=(38+36)/90=82%

機遇一致率Pc=[(a+c)(a+b)/N+(b+d)(c+d)/N]/N=[(44x48)/90+(46x42)/90]/90=49.9%

非機遇一致率=l-Pe=l-49.9%=50.1%

實際一致率=Po-Pe=82%-49.9%=32.1%

Kappa==0.64

Kappa值表明了兩位醫(yī)生的觀測值的一致有多大程度是由非機遇帶來的，也即真正一致的

程度。

Kappa值范圍在+1與-1之間。若Kappa值>0.6,表示一致性相當可靠。

(二)組內相關可靠性系數(shù)(Intra-classCorrelationCoefficientofReliability,R)

用于計量資料(包括評分值)的兩次重測或者多個評定者對多名病者評測的可靠性判斷。

其主要原理是通過方差分析比較組內方差和組間方差加以確定的。其計算公式如下：

R=(1)

即R的估計值由樣本的真實值方差與觀測值方差之比確定之。式中

(2)

(3)

由式(1)(2)(3)演算得：

R=(4)

式中BMS：組間均方；WMS：組內均方；K：重復評測次數(shù)

一般認為：R<0.4,可靠性差；0.4<R<0.75,可靠性尚好；RR.75,可靠性甚佳。…

下例示應用R值評測臨床觀測的可靠性：

1、兩名研究人員對同一批受測者的盲法檢測積分如下：

表7-2受測者甲皺微循環(huán)兩次積分值

序號第一次

積分值第二次

積分值序號第一次

積分值第二次

積分值

15.35.2124.54.8

23.94.3133.93.5

34.53.9141.62.0

43.14.6152.31.8

52.22.1163.23.6

64.13.9171.21.3

72.11.6180.70.9

82.92.8191.51.1

92.82.1203.74.1

101.71.7212.02.2

113.35.0221.51.3

2、根據(jù)表7-2資料的方差分析

表7-3根據(jù)表7-2資料的方差分析

方差來源自由度方差均方

組間2170.143.34

組內223.870.176

總4374.01

R====0.90

R=0.90,表明兩名研究人員評測的可靠性很高。

四、證候微觀指標價值的評測

由于把證候作為機體的一種“綜合反應狀態(tài)”，對微觀指標的選擇及其價值的評價，從臨床

流行病學/DME方法出發(fā)，至少應考慮兩方面的因素：一是指標的相關性，主要從敏感度

(Sensitivity)、特異度(Specificity)、準確度(Accuracy)加以綜合評價；二是多指標的綜

合判斷。否則難以反映證候的本來面目。

(-)指標的相關性

1、敏感度

指確有該證的病人，微觀指標的結果為陽性的人數(shù)比例，乃是該指標能檢出確有該證候的

患者的能力。

應用四格表計算：

敏感度=

2、特異度

指確無該證的研究對象