甾體化合物和甾類藥物課件

甾體化合物和甾體藥物1甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024第1節(jié)甾體化合物基本結構：環(huán)戊烷并多氫菲(甾核)2甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024甾類

甾體類化合物是廣泛存在于自然界中，包括植物甾醇、膽汁酸、昆蟲變態(tài)激素、強心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等。種類繁多，它們的結構中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾體母核。3甾體化合物和甾類藥物課件5/9/20244甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024常見甾體母核第1節(jié)甾體化合物5甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024甾體化合物特殊規(guī)定編號第1節(jié)甾體化合物6甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024甾類藥物的命名

指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時，必須指明α

或β構型如具有酯結構，一般以XX酸酯結束第1節(jié)甾體化合物7甾體化合物和甾類藥物課件5/9/202417β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮與母核相連的基團以實線相連,表示該基團在環(huán)平面的前方,稱

β構型;表示該基團在環(huán)平面的后方,稱α型8甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

孕甾-4-烯-3，20-二酮9甾體化合物和甾類藥物課件5/9/202417α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯

表示該基團在環(huán)平面的后方,稱α型10甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024第2節(jié)甾體藥物

指體內激素及其衍生物或結構改造后得到的拮抗劑和激動劑11甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024激素的作用1、通過調節(jié)蛋白質、糖和脂肪等物質的代謝與水、鹽代謝，維持代謝的穩(wěn)態(tài)，為生理活動提供能量。2、促進細胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常發(fā)育、成熟及生長，并影響衰老過程。3、影響中樞神經系統(tǒng)及植物性神經系統(tǒng)的發(fā)育及其活動，與學習、記憶及行為有關。4、促進生殖器官的發(fā)育與成熟，調節(jié)生殖過程。5、與神經系統(tǒng)密切配合，使機體能更好地適應環(huán)境變化。12甾體化合物和甾類藥物課件5/9/202413甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

甾體激素，包括腎上腺皮質激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常生活、促進性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質。它們通過血液傳遞，以很小的劑量在靶細胞上與受體結合而起作用。當體內甾體激素水平下降或缺乏時，機體就會產生嚴重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。14甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

發(fā)展歷程30年代起步階段，從動物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結構，實驗室合成成功40年代，實用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類藥物，特別是氫化可的松的獲得對類風濕關節(jié)炎的治療意義重大50至60年代，甾類避孕藥物，人類控制生育70年代，甾類藥物全合成實現工業(yè)化15甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕激素性激素16甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024鹽皮質激素糖皮質激素腎上腺皮質激素17甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

雌性激素是雌性動物卵巢分泌的一類甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對機體的代謝、內分泌、骨骼生長、皮膚等方面有明顯的作用。臨床用途：女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質疏松、口服避孕藥等。一、雌性激素18甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

發(fā)展雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現的；20世紀30年代，已經從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產物，三者的活性為100：10：3雌性激素19甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024雌二醇

雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。如何改進？雌性激素20甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024結構改造目標雌二醇已經具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用化學結構改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素21甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024雌性激素的結構改造1、酯化(成為前藥，長效）雌性激素22甾體化合物和甾類藥物課件5/9/20242、炔化和醚化（可以口服）雌性激素23甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024雌性激素的人工合成代用品己烯雌酚雌性激素24甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）雌性激素的人工合成代用品25甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024雌性激素的構效關系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，3-OH和17β-OH保持一定距離,為0.855nm；分子寬度為0.388nm一個平面的疏水分子甾類母核不是必須的雌二醇26甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

適應癥

靶器官克羅米芬不育癥

卵巢他莫昔芬乳腺癌

乳腺具三苯乙烯結構的抗雌激素氯米芬(克羅米芬)能選擇性地對卵巢的雌激素受體具有親和力，通過與受體競爭結合，阻斷雌激素的負反饋，引起黃體生成素（LH)及卵泡生成素(FSH)分泌，促進排卵，治療不孕癥成功率20～80％。27甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024二、雄性激素及同化激素28甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

雄性激素主要維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進第二副性征形成的作用。雄性激素主要是在睪丸間質細胞在腺垂體分泌的LH(黃體生成素）刺激下分泌的，其中以睪丸酮的生物活性最強，主要在肝臟滅活。雄性激素的主要用途是補充內源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。雄性激素29甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

發(fā)展

1931年，Butenandt從15噸男性尿液中提取到的15mg化合物雄性激素30甾體化合物和甾類藥物課件5/9/20241935年David從公牛睪丸中分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功。雄性激素31甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024睪丸在消化道被破壞，體內代謝快，作用時間短，在肝臟迅速被滅活，所以口服實際無效。怎樣改進？雄性激素32甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024睪酮的結構修飾（一）酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高

2、酯化后脂溶性增加，長效雄性激素33甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024雄性激素34甾體化合物和甾類藥物課件5/9/20241、17α-烴基的引入睪酮的結構修飾雄性激素35甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024結論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17β-羥基的性質仲醇叔醇（甲基睪酮）36甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024蛋白同化作用，指可以促進蛋白質合成，減少分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達，同時促進鈣、磷的吸收，促進骨細胞間質形成，加速骨鈣化。蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現，睪酮不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。臨床上利用蛋白同化激素來糾正機體的失氮狀態(tài)，治療病后虛弱、早產兒、老年營養(yǎng)不良、消耗性疾病通過結構改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開的目的沒有實現，用M/A分化指數表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。蛋白同化激素37甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024（1）2位引入取代基蛋白同化激素38甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024（2）17位引入α-甲基，1、2位脫氫去氫甲睪酮（大力補）（M/A=4）蛋白同化激素39甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024（3）10位去甲基，17β-羥基用苯丙酸酯化蛋白同化激素40甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024治療前列腺增生藥物前列腺肥大癥是歐美國家男性常見病，據稱50歲以上男性中發(fā)病率高，我國50歲以上男性患者可能超過500萬。常用外科手術治療前列腺肥大癥，但有陽痿、尿頻、易感染等副作用，復發(fā)率也較高。研究表明，隨著年齡的增長，5α-還原酶的活性逐漸增加，促使睪丸素轉化為二氫睪丸素（DHT），后者促進前列腺生長，導致前列腺增生。41甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024如：雄激素生物合成抑制劑（5α-還原酶抑制劑）通過對酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來源二氫睪丸素雄激素拮抗劑（目的：降低體內雄性激素的水平）42甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024非那利得（非那甾胺）17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮非那甾胺（“保列治”）通過選擇性抑制5α-還原酶成為新型的治療良性前列腺增生的有效藥物。43甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024三、孕激素及甾類避孕藥（ProgestinsandSteroiticAffectingFertility）44甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

孕激素是由黃體所分泌，又稱黃體激素，天然黃體激素只有一種即孕酮，它對子宮內膜的分泌轉化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。臨床上用于先兆流產、子宮內膜異位癥。孕激素也是女用避孕藥物的主要成分。45甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024孕激素46甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何解決？孕激素47甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

己酸孕酮（注射給藥，長效）黃體酮改造1、17α-OH酯化（長效）孕激素48甾體化合物和甾類藥物課件5/9/20242、6位取代（可以口服）黃體酮改造孕激素49甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024孕激素50甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于婦女臨床上長期使用，安全、有效51甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024抗孕激素（抗早孕藥，妊娠早期引發(fā)流產）米非司酮

20世紀80年代由法國羅氏公司開發(fā)(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產率)17α-丙炔52甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024四、腎上腺皮質激素（Adrenocorticoids）53甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024

概況和發(fā)展腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的一類激素的總稱。早在1927年就已經知道哺乳動物的腎上腺能分泌一系列與生命相關的物質，到目前為止，共分離到47種甾類物質，其中7種化合物生物活性最強，如氫化可的松。54甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024調節(jié)機體水、鹽代謝和維持電解質平衡；拮抗劑用于利尿。腎上皮質激素鹽皮質激素糖皮質激素腎上腺皮質激素對機體的糖、脂肪、蛋白質代謝具有調節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力，與生長發(fā)育密切相關。55甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024為皮質激素中最重要的一類治療腎上腺皮質功能紊亂，自身免疫性疾病如腎病型慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)，變態(tài)反應疾病如支氣管哮喘、藥物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排異反應，白血病及其它造血器官腫瘤，眼科疾病及皮膚病等。皮質激素的副作用，長期使用皮質激素使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。

糖皮質激素56甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024糖皮質激素57甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024糖皮質激素化學結構改造目的：提高藥物的選擇性，加強糖皮質激素作用，減少和消除鹽皮質激素作用，減少水鈉潴留引起浮腫58甾體化合物和甾類藥物課件5/9/2024糖皮質激素化學結構改造21位羥基酯化或成鹽：水