繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

腎性繼發(fā)性甲旁亢

的發(fā)病機(jī)制及治療5/9/20241繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)腎性繼發(fā)性甲旁亢一、定義二、發(fā)病機(jī)制三、臨床表現(xiàn)四、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查五、治療5/9/20242繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)GFR降低→鈣和磷代謝障礙→繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)PTH↑↑↑→骨溶解、骨質(zhì)脫鈣→骨軟化、骨質(zhì)疏松、佝僂病[Ca2+].[P]乘積常數(shù)＞70→轉(zhuǎn)移性鈣化（骨質(zhì)硬化、軟組織鈣鹽沉積）

一.定義5/9/20243繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

慢性腎臟疾患

腎單位↓

GFR↓GFR↓↓

VitD3

血磷↓

腎排磷↓腎排磷↓↓酸中毒腎排磷↑

血磷↑、血鈣

↓血磷↑↑

腎小管重吸收磷↓PTH↑血鈣↓↓

（健存腎單位）血鈣↑溶骨腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良

“矯正”“失衡”

二.發(fā)病機(jī)制——矯枉失衡學(xué)說(shuō)（高磷低鈣）5/9/20244繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)血鈣↓慢性腎衰1,25(OH)2D3↓血Ca2+↓磷潴留

胃腸道鈣吸收↓5/9/20245繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)1,25(OH)2D3↓直接作用抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄作用↓甲旁腺VitD受體↓抑制甲旁腺細(xì)胞增殖作用↓鈣受體表達(dá)↓調(diào)節(jié)PTH分泌鈣定點(diǎn)↓間接作用腸吸收鈣↓骨骼對(duì)PTH作用抵抗甲狀旁腺功能異常低鈣血癥甲狀旁腺功能亢進(jìn)1,25(OH)2D3降低引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制5/9/20246繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)二、其他發(fā)病機(jī)制

PTH降解減少PTH抵抗：需較正常人高的PTH水平，才能維持正常血鈣水平靶器官對(duì)PTH反應(yīng)下降酸中毒尿毒癥毒素等5/9/20247繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

臨床表現(xiàn)5/9/20248繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

皮膚：瘙癢

1.皮膚鈣沉積

2.高PTH血癥肌肉：肌肉軟弱、無(wú)力、肌病。

關(guān)節(jié)：急性關(guān)節(jié)炎和假性痛風(fēng)，如肩周炎，影響上肢抬舉。

5/9/20249繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)骨骼

骨痛、骨骼畸形。骨痛常見(jiàn)，多見(jiàn)于承重骨、足跟、髖骨。胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮短，甚至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。

5/9/202410繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)移性鈣化血管：透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴(yán)重者引起肢端缺血壞死。心臟：嚴(yán)重時(shí)可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo)束鈣化可導(dǎo)致Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者致阿－斯綜合征。肺：致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。胃：頑固性食欲減退，嚴(yán)重者可致胃出血。腦：出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有相應(yīng)改變。骨髓：呈頑固性貧血，對(duì)促紅細(xì)胞生成素治療抵抗，血小板功能下降。5/9/202411繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)BrownTumor：甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時(shí)在骨內(nèi)發(fā)生并取代骨質(zhì)的一種巨細(xì)胞肉芽腫。5/9/202412繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)BrownTumor5/9/202413繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查1.鈣、磷、鎂水平：重度甲旁亢呈高鈣、高磷，血鎂通常升高。2.血PTH：iPTH＞600（pg/ml），大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3

、1－α（OH）D3

：濃度下降。5/9/202414繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)骨形成的生物學(xué)標(biāo)記物（1）骨鈣素（BGP）：由骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種具生物活性的非膠原蛋白，是骨形成的一個(gè)靈敏的生化指標(biāo)，在甲旁亢時(shí)血BGP升高。（2）Ⅰ型前膠原羧基前肽（PICP）：由Ⅰ型前膠原肽鏈形成Ⅰ型膠原分子過(guò)程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量為100000D，不通過(guò)腎小球基底膜，由肝臟代謝清除，可反映骨形成情況。5/9/202415繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)4.骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物：（1）骨特異性堿性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH對(duì)骨的作用及成骨細(xì)胞活性，和I型前膠原C端肽升高。（2）Ⅰ型膠原羧基調(diào)聚肽（ICTP）：Ⅰ型膠原分解代謝產(chǎn)物，可反映骨吸收情況。（3）吡啶酚（PYD）和脫氧吡啶酚（DPD）：成熟Ⅰ型膠原的交聯(lián)物，在骨吸收、膠原降解時(shí)釋放到血中，不經(jīng)代謝，經(jīng)尿排出，在尿中含量不受飲食影響，能較好反映骨吸收，但腎衰竭患者尿PYD、DPD變化及其與骨組織形態(tài)學(xué)的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

5/9/202416繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)B型超聲1.腺體增大，形態(tài)多樣，以卵圓形及不規(guī)則型多見(jiàn)。

2.下甲狀旁腺增生常多于上甲狀旁腺，左、右側(cè)增生的數(shù)量無(wú)明顯差異。

3.增生的甲狀旁腺與周?chē)M織界限清晰。

4.腺體內(nèi)部回聲低，部分可有液化，液化區(qū)PTH水平明顯高于正常。

5.可見(jiàn)鈣化灶，在10mm以上者可有環(huán)形鈣化灶。

5/9/202417繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)1.腺體周?chē)醒馨@，與甲狀腺及周?chē)M織形成顯界限。2.腺體內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流，較大腺體內(nèi)可呈網(wǎng)狀分布，輕度增大的腺體內(nèi)僅見(jiàn)點(diǎn)狀血流。彩色多普勒

在腺體內(nèi)能引出典型的單峰低阻動(dòng)脈血流頻譜和平穩(wěn)的靜脈血流頻譜。脈沖多普勒5/9/202418繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

彩色多普勒增生的甲狀旁腺內(nèi)呈低回聲顯示其內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流5/9/202419繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)X線檢查1.骨皮質(zhì)變薄2.全身骨骼普遍脫鈣3.骨硬化4.假性囊性病變

5/9/202420繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)治療5/9/202421繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)一、內(nèi)科治療

5/9/202422繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)1、控制高血磷

（1）限制磷的攝入

a.限制蛋白質(zhì)攝入，0.6g/(kg·d)b.透析患者，蛋白質(zhì)攝入1～1.5g/(kg·d)c.飲食磷攝入控制在600～1200mg/dd.限制含鎂飲食5/9/202423繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)（2）磷結(jié)合劑

a．鋁磷結(jié)合劑：存在招致血鋁升高危險(xiǎn)，骨、中樞神經(jīng)毒性現(xiàn)不主張使用。

b.鈣磷結(jié)合劑碳酸鈣：含鈣元素40％，可降血磷、升血鈣，抑制PTH分泌，不增加鈣磷乘積，糾正酸中毒，劑量3-10g/d，注意高鈣血癥。醋酸鈣：含鈣元素25％?？焖偃芙?，有效結(jié)合磷，有研究證明醋酸鈣效率高且鈣吸收少。酮酸鈣：控制血磷在45～55mg/l。5/9/202424繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)鈣磷結(jié)合劑胃腸道結(jié)合磷磷吸收↓血鈣↑鈣磷骨沉積鈣磷軟組織沉積PTH↓骨釋放磷↓血磷↓5/9/202425繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

c．新型磷結(jié)合劑

Ⅰ.聚丙烯胺-鹽酸鹽renagel：不含鈣、鋁，輕中度降磷，具有降脂作用，不易引起高鈣血癥

Ⅱ.鑭磷結(jié)合劑：組織吸收少，毒性小

Ⅲ.鐵磷結(jié)合劑：補(bǔ)充鐵劑同時(shí)結(jié)合磷，如葡萄聚糖鐵、麥芽糖鐵、右旋糖苷鐵、枸櫞酸銨鐵、氯化鐵等

5/9/202426繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)（3）磷轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑煙酰胺及其類似物鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅱb表達(dá)影響糞便排磷增加膦甲酸鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅲ5/9/202427繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)（4）加強(qiáng)磷清除

a.通過(guò)彌散、對(duì)流、兩室模型進(jìn)行b.透析始1-2小時(shí)清除效果好，以后漸差故認(rèn)為日間短時(shí)透析能改善高血磷c.清除量取決于血磷濃度、透析膜面積、超濾率和血透頻次d.腹透不比血透清除磷更具優(yōu)勢(shì)。

傳統(tǒng)血透4小時(shí)，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大約除磷500-600mg。5/9/202428繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

2.維持血鈣水平及鈣受體激動(dòng)劑a.防止低鈣b.預(yù)防高鈣和異位鈣化補(bǔ)鈣1～1.5g降磷活性維生素D監(jiān)測(cè)血鈣服用鈣磷結(jié)合劑活性維生素D及其他鈣劑目的：維持輕度正鈣平衡嚴(yán)重軟組織鈣化透析液鈣1.5mEq/L(LlachF等，1996)低鈣透析1.0-1.5mEq/L（FernandezE等，1994）5/9/202429繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)鈣受體激動(dòng)劑calcimimetics1.苯烷基胺類化合物2.模仿、增強(qiáng)細(xì)胞外Ca2+作用3.以NPSR-467和NPSR-568為代表，后者的效力是前者的2倍；5/9/202430繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)降鈣素分泌↑甲狀旁腺組織增生↓鈣受體激動(dòng)劑治療腎性骨病血PTH↓鈣濃度↓減少成骨活性↓破骨細(xì)胞活性↓破骨細(xì)胞活性↓骨骼重吸收↓5/9/202431繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)3.活性維生素D3及其衍生物活性維生素D3腸道吸收Ca↑血鈣↑PTH↓甲狀旁腺前PTH原基因轉(zhuǎn)錄↓前PTH原mRNA↓細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度甲狀旁腺細(xì)胞增生↓5/9/202432繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)1,25(OH)2D3適應(yīng)癥1、CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過(guò)相應(yīng)目標(biāo)范圍時(shí)（CKD3期>70pg/ml,CKD4期>110pg/ml，CKD5期>300pg/ml），需給予活性維生素D制劑。2、活性維生素D治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg/dl3、非腎功能迅速惡化及不愿隨訪的患者應(yīng)根據(jù)iPTH水平，合理應(yīng)用活性維生素D。在應(yīng)用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血iPTH、鈣、磷水平，調(diào)整藥物劑量。5/9/202433繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)重度甲旁亢1,25(OH)2D3使用方法1.口服沖擊療法：PTH>600pg/dl2-4μg/次

腹透2次/周血透2~3次/周PTH>1200pg/dl4-6μg/次2.靜脈注射療法：適用于血透患者PTH>600pg/dl2-4μg/次

PTH>1200pg/dl4-6μg/次血透時(shí)5/9/202434繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)1,25(OH)2D3治療的副作用及治療失敗1.高磷血癥降磷治療2.高鈣血癥低鈣透析口服1,25(OH)2D3高磷和高鈣發(fā)生率分為70%和75%。靜脈用藥發(fā)生率相對(duì)較低。詳見(jiàn)《活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí)》5/9/202435繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)新型VitD3衍生物特點(diǎn)：

1.顯著降低PTH合成及釋放，無(wú)高血鈣

2.保留活性維生素D參與VDR結(jié)合的A環(huán)

3.修改D環(huán)和側(cè)鏈5/9/202436繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)新型VitD衍生物改變VitD結(jié)合蛋白DBP的親和力與其他載體如脂蛋白結(jié)合改變細(xì)胞攝取活性代謝產(chǎn)物細(xì)胞內(nèi)聚集獨(dú)特的膜結(jié)合受體mVDR激活非基因途徑不同的降解滅活速度改變VDR-RXR性狀5/9/202437繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)幾種新型VitD衍生物1.1-α羥維生素D2：Hectoral，肝內(nèi)代謝，不引起血鈣升高，使用時(shí)不需調(diào)整鈣磷結(jié)合劑劑量。（GoodmanWG等，2001）2.22－oxa－1,25（OH）2D3：OCT，短暫刺激腸道對(duì)鈣吸收，很少產(chǎn)生高鈣血癥，主要聚積在甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)抑制甲狀旁腺細(xì)胞的生長(zhǎng)減少PTH分泌。（SchroederNJ等，2000）3.19－nor－1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒癥甲狀旁腺生長(zhǎng)和分泌，上調(diào)腸道VDR表達(dá)作用弱，不易引起高血鈣、高血磷。（TakahasihF等，1997；MartinKJ等，1998）4.2β－1,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加骨密度。5.24,25（OH）2D3：可不依賴血鈣水平而直接抑制PTH對(duì)骨的作用。5/9/202438繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)治療前VitD治療后BrownTumor

5/9/202439繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)治療前活性維生素D治療后假性骨折5/9/202440繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)

4.化學(xué)性甲狀旁腺切除

（甲狀旁腺局部注射乙醇法）

可使增生的甲狀旁腺硬化，體積縮小，從而抑制PTH的合成和/或分泌和甲狀旁腺的增生。5/9/202441繼發(fā)性甲旁亢醫(yī)學(xué)選擇性經(jīng)皮乙醇注射注射適應(yīng)征1.血清鈣濃度正常，但血清PTH>400pg/ml2.血清學(xué)指標(biāo)、影響學(xué)檢查或骨活檢診斷高轉(zhuǎn)換型骨病3.超聲證實(shí)穿刺針至少可達(dá)一個(gè)增大的甲狀旁腺4.對(duì)藥物治療抵抗5.病人接受6.排除鋁中毒性骨病5/9/202