4.傳出神經(jīng)系統(tǒng)概論

第二篇外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用于傳入神經(jīng)系統(tǒng)藥物—局部麻醉藥傳出神經(jīng)系統(tǒng)的組成傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類膽堿受體(M-R;NR)；腎上腺素受體(α-R,β-R)第四章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論Acetylcholine(Ach);Noradrenaline(NA)傳出神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)第一節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能

自主神經(jīng)系統(tǒng)

(autonomicnervoussystem)：又稱植物神經(jīng)系統(tǒng)，從中樞發(fā)出，經(jīng)過外周神經(jīng)節(jié)更換神經(jīng)元，然后到達效應(yīng)器。有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。

交感：神經(jīng)節(jié)離效應(yīng)器遠；分布廣泛。

副交感：神經(jīng)節(jié)在效應(yīng)器附近；分布較局限。（一）結(jié)構(gòu)特點1.共同支配心臟、血管、平滑肌、眼睛、腺體等

交感：心率加快，心收縮力增強，血壓↑；

副交感：心率減慢，心收縮力減弱，血壓↓.2.大部分臟器,雙重支配，副交感與交感神經(jīng)作用呈生理性拮抗作用。

既對立又統(tǒng)一，協(xié)調(diào)一致。（二）生理功能AutonomicNervousSystemMCTLS眼睛瞳孔縮小腺體分泌支氣管平滑肌收縮胃腸道平滑肌收縮心臟抑制淚腺血管舒張Bladder瞳孔散大血管收縮腺體分泌減少胃腸平滑肌松弛Bladder血壓升高Liver交感神經(jīng)副交感神經(jīng)心臟興奮ganglion運動神經(jīng)：自中樞（脊髓前角運動神經(jīng)元）發(fā)出后，中途不更換神經(jīng)元，直接到達效應(yīng)器—骨骼肌。

無節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分第二節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)一、基本概念突觸

(synapse)：神經(jīng)元與次一級神經(jīng)元之間的銜接處或神經(jīng)末梢與效應(yīng)器之間的接頭。神經(jīng)肌肉接頭

(neuromuscularjunction)：運動神經(jīng)末梢和骨骼肌連接處，也稱運動終板。囊泡(synapticvesicle)：合成與貯存遞質(zhì)突觸突觸間隙突觸前膜突觸后膜遞質(zhì)(transmitter)：用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特殊化學(xué)物質(zhì)。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類神經(jīng)沖動的傳遞，生物效應(yīng)的產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）：乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）去甲腎上腺素（noradrenaline,NA）其它遞質(zhì):多巴胺（dopamine,DA）三磷酸腺苷（ATP）(一)膽堿能神經(jīng)(釋放遞質(zhì)ACh）副交感神經(jīng)節(jié)前和節(jié)后纖維；交感神經(jīng)節(jié)前纖維和節(jié)后纖維少部分（如支配汗腺、骨骼肌血管的神經(jīng))；運動神經(jīng)；(二)去甲腎上腺素能神經(jīng)(釋放遞質(zhì)NA）交感神經(jīng)節(jié)后纖維大部分組成。傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類（三）多巴胺能神經(jīng)（末梢釋放DA）支配腎及腸系膜血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維（四）非腎上腺素非膽堿神經(jīng)（NANC能神經(jīng)）

（末梢釋放肽類NANC遞質(zhì)）存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)，遞質(zhì)作為輔助遞質(zhì)，參與胃腸壁神經(jīng)的調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)NA或Ach的釋放NANC遞質(zhì)：ATP、5-HT、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y(NPY)等。

1.生物合成—神經(jīng)末梢：乙酰輔酶A+膽堿---C

乙酰膽堿。

C：膽堿乙?；?.貯存：轉(zhuǎn)運至囊泡

3.釋放：胞裂外排：囊泡內(nèi)直接釋放：未進入囊泡三、傳出神經(jīng)遞質(zhì)的代謝（一）乙酰膽堿（ACh）釋放機制：胞裂外排（exocytosis）裂孔排出遞質(zhì)Ca2＋內(nèi)流神經(jīng)沖動膜去極化胞內(nèi)Ca2+胞質(zhì)流動性囊泡與突觸前膜融合AchAchAchreceptorCa2+Ca2+ChAT4.消除：

Ach釋放后被AchE水解而失效，生成乙酸和膽堿。膽堿的再利用：部分膽堿被神經(jīng)末梢重攝取，再合成Ach傳出神經(jīng)遞質(zhì)的代謝ABC酪氨酸

多巴

多巴胺NA1.生物合成—神經(jīng)末梢A,酪氨酸羥化酶（限速酶）；B，多巴脫羧酶；C，β-羥化酶DA和NA對酪氨酸羥化酶具有反饋性調(diào)節(jié)作用。（二）去甲腎上腺素（NA）2.貯存與釋放貯存：合成的NA貯存于囊泡中，對NA起保護作用；大囊泡：合成NA并貯存，易飽和，溢流小囊泡：攝取胞質(zhì)液的NA并貯存釋放：生理狀態(tài)下，小囊泡為主應(yīng)激狀態(tài)下，大囊泡為主3.消除NA主要靠突觸前膜的胺泵主動攝取而消除。攝取1：NA釋放后，大部分(75～90%)由突觸前膜攝取到囊泡儲存，未進入囊泡（囊泡外）的部分由線粒體中MAO破壞。攝取2：少部分NA由非神經(jīng)組織，如心肌和平滑肌等攝取，由胞內(nèi)的COMT和MAO破壞。另有小部分進入血液，被肝、腎的兩酶破壞。毒蕈堿型膽堿受體（M受體）-5種亞型

M1受體(CNS、神經(jīng)節(jié)和胃壁細胞),

哌侖西平

M2受體(心肌、平滑肌),加拉碘銨

M3受體(腺體、血管平滑肌),hexahydrosiladifenidol

M4受體(中樞神經(jīng)元，迷走神經(jīng))M5受體(中樞神經(jīng)元，血管內(nèi)皮)煙堿型膽堿受體（N受體）

NN受體（神經(jīng)節(jié)）,六甲雙銨

NM受體（神經(jīng)肌肉接頭）,筒箭毒堿一、膽堿受體第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體二、腎上腺素受體

腎上腺素受體

1受體(血管、眼睛、心臟),

去氧腎上腺素，哌唑嗪

2受體(位于突觸前膜)，可樂定，育亨賓

β腎上腺素受體

β1受體(心肌，腎小球旁細胞)，多巴酚丁胺,PROPβ2受體(平滑肌，骨骼肌，肝臟)，沙丁胺醇，PROP

β3受體(脂肪細胞，心臟)。DA受體存在于中樞；DA1,2,3,4,5DA1受體，腎血管平滑肌DA2受體，突觸前膜和平滑肌DA4受體，心血管系統(tǒng)外周三、多巴胺受體（DA受體）突觸前膜受體通過反饋機制增加或減少遞質(zhì)的釋放，間接影響效應(yīng)器官的反應(yīng)；還影響周圍其它突觸的前膜同一組織多種受體的共存

---數(shù)量和效應(yīng)有主次之分四、受體的分布、效應(yīng)與機制（一）分布傳出神經(jīng)釋放的遞質(zhì)（ACh及NA）與相應(yīng)受體結(jié)合→受體興奮→產(chǎn)生一系列生理效應(yīng)；

藥物激動受體，類似遞質(zhì)作用；

藥物阻斷受體，與遞質(zhì)作用相反。（二）效應(yīng)M受體興奮產(chǎn)生M效應(yīng)1.心臟抑制：心肌收縮率減弱、心率減慢和傳導(dǎo)減慢。2.骨骼肌血管擴張。3.支氣管、胃腸壁、膀胱逼尿肌、膽囊及膽道平滑肌收縮；胃腸和膀胱括約肌松弛。4.瞳孔括約肌和睫狀肌收縮（縮瞳）。5.汗腺、唾液腺、胃腸等腺體分泌增加。N受體興奮產(chǎn)生N效應(yīng)

NN

受體興奮時,植物神經(jīng)節(jié)興奮腎上腺髓質(zhì)分泌增加2.NM受體興奮時,骨骼肌收縮。1.

1興奮－心臟興奮;腎素釋放增加2.

2興奮—內(nèi)臟，骨骼肌和冠狀血管擴張；支氣管松弛；胃腸壁、膀胱、子宮平滑肌及睫狀肌松弛；肌糖原分解。

3.

3興奮—脂肪分解

受體興奮產(chǎn)生效應(yīng)

1.皮膚黏膜和內(nèi)臟血管收縮。

2.骨骼肌血管收縮。

3.胃腸、膀胱括約肌收縮。

4.瞳孔開大肌收縮（散瞳）。

受體興奮產(chǎn)生效應(yīng)

第一信使:神經(jīng)遞質(zhì)或激動藥

第二信使:cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+

第一信使與受體結(jié)合后，經(jīng)G蛋白介導(dǎo)形成信號轉(zhuǎn)換與放大，產(chǎn)生第二信使，激活相應(yīng)的蛋白激酶，引起細胞效應(yīng)。（三）受體的分子機制蛋白激酶(PK)：

cAMP-PK、cGMP-PK、Ca2+-CaMKⅡ1.G蛋白偶聯(lián)受體：

β、α和M受體

效應(yīng)器：AC、GC、PLC

β受體：與Gs蛋白偶聯(lián)；

α1受體：與Gq蛋白偶聯(lián)；

α2受體：與Gi蛋白偶聯(lián)；M受體：與Gi，Gq蛋白偶聯(lián)。受體分型2.離子通道受體

N受體：Na+通道腎上腺素受體的作用機制乙酰膽堿M受體a2GiAdenylylcyclaseGsb1a1GqPhaspholipaseCATPcAMPDG+IP3PIP2cAMP-PK底物磷酸化Ca2+形成配體-受體復(fù)合物；降低Gs蛋白對GDP的親合力配體-受體復(fù)合物

GDP

受體蛋白胞外區(qū)細胞質(zhì)溶質(zhì)Gs蛋白

無活性靶蛋白

GDP

配基的結(jié)合改變了受體構(gòu)象，暴露出Gs蛋白結(jié)合位點NA激活的受體

GDP

GDP脫落、GTP結(jié)合；使

亞基游離，并暴露出腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合位點激活的

亞基激活的

復(fù)合物受體蛋白GTPGDPGDP

受體興奮AC

亞基水解GTP為GDP，回復(fù)至原來構(gòu)象，并從腺苷酸環(huán)化酶上脫落下來；與

亞基重新結(jié)合成Gs蛋白失活的靶蛋白Pi失活后復(fù)原的G蛋白

亞基結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP；受體蛋白脫去配基后回復(fù)至原來構(gòu)象激活的靶蛋白激活的

亞基無活性靶蛋白NAG蛋白關(guān)聯(lián)的受體蛋白

受體興奮受體

2受體配體受體復(fù)合物Gi蛋白抑制ACAD受體G蛋白變構(gòu)形成GsAC激活A(yù)TP轉(zhuǎn)變成cAMP激活cAMP-PK蛋白底物磷酸化生物效應(yīng)

1受體Ca2+NA

1受體Gq蛋白PLC激活4,5-IP2轉(zhuǎn)變成IP3DAG內(nèi)鈣釋放激活PKC細胞分裂受體操縱性鈣通道膜外鈣內(nèi)流胞內(nèi)鈣升高M受體M受體興奮激活G蛋白IP3、DAGNOGCcGMP↑血管平滑肌松弛鉀外流鈣升高AC抑制GqGicAMP↓離子通道受體受體某些部分組成離子通道。

N受體：兩個單體

(monomer)

形成二聚體(dimer)激動劑興奮受體，引起受體蛋白構(gòu)型改變，離子通道開放，促進細胞內(nèi)、外離子跨膜流動，形成動作電位。第四節(jié)作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物一、藥物作用方式（一）作用于受體：

（二）影響遞質(zhì)：與受體直接結(jié)合,產(chǎn)生激動或拮抗效應(yīng)。如Adr(激動)和普萘洛爾(拮抗)影響遞質(zhì)合成、釋放、儲存與生物轉(zhuǎn)化。如麻黃堿(促進NA釋放)