中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制

中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制年4月國家食品藥品監(jiān)督管理局組織

教授修訂GMP稿中對質(zhì)量控制及管理要求目標(biāo)：確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適合用于預(yù)定用途、符合注冊同意或要求要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品，并最大程度降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混紊、差錯風(fēng)險，防止讓患者承受安全、療效和質(zhì)量風(fēng)險。對質(zhì)量管理尤其重視：將其放置于整個規(guī)范首要章節(jié)；質(zhì)量管理包含內(nèi)容更廣義：質(zhì)量確保、GMP、質(zhì)量控制、質(zhì)量風(fēng)險管理；質(zhì)量確保以“為確保產(chǎn)品符合預(yù)定用途所需質(zhì)量要求有組織、有計劃全部活動總和?！盙MP是質(zhì)量確保一部份，質(zhì)量控制是GMP一部份；溶入質(zhì)量風(fēng)險管理，它涵蓋藥品整個生命周期。

中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制2/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第一章范圍第一條本附錄適合用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲存和運(yùn)輸。第二章標(biāo)準(zhǔn)第二條中藥制劑質(zhì)量與中藥材質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝親密相關(guān)，應(yīng)對中藥材質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制，預(yù)防在中藥材前處理、中藥提取和儲存過程中微生物污染和變質(zhì)。(中藥水提物要尤其防酸敗變質(zhì),要定儲存使用期)第三條廠房應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)工藝要求采取密閉、通風(fēng)、排風(fēng)、除塵、除濕、空氣凈化等辦法。第四條中藥材起源應(yīng)相對穩(wěn)定。中藥注射劑生產(chǎn)所用中藥材產(chǎn)地應(yīng)與注冊申報資料中產(chǎn)地一致，并符合中藥材GAP要求。第五條中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在法定標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上可適當(dāng)增加新檢驗(yàn)項(xiàng)目，以確保產(chǎn)品質(zhì)量控制。(內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),尤其是中藥提取物委托生產(chǎn)要尤其強(qiáng)調(diào),以確保產(chǎn)品療效如浸出物及標(biāo)識成份定量.）中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制3/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三章機(jī)構(gòu)與人員第六條企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)有專員負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理(老版沒有)。第七條專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理人員應(yīng)最少具備以下條件：1)含有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并最少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，或?qū)Ｂ殢氖轮兴幉呐袆e工作八年以上實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)：2)具備判別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣能力；3)具備中藥材質(zhì)量控制實(shí)際能力；4)依據(jù)所生產(chǎn)品種需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材管理與處理要求。第八條專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理人員主要從事以下工作：1)中藥材取樣；2)中藥材判別、質(zhì)量評價，提出中藥材是否放行意見；3)培訓(xùn)中藥材處理操怍人員，包含毒性中藥材處理操作人員：4)中藥材標(biāo)本搜集、制作和管理；5)監(jiān)督投料。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制4/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第四章廠房設(shè)施第九條中藥材取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等易產(chǎn)生粉塵操作，應(yīng)采取有效辦法以控制粉塵擴(kuò)散，防止污染和交叉污染，如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專用廠房(操作間)等。第十條中藥材前處理廠房內(nèi)應(yīng)設(shè)揀選工作臺，工作臺表面應(yīng)平整、易清潔，不產(chǎn)生脫落物。第十一條中藥材提取、濃縮等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，有良好排風(fēng)、水蒸汽控制及預(yù)防污染和交叉污染等設(shè)施。(除濕口位置)第十二條中藥提取收膏應(yīng)有專用設(shè)施以預(yù)防污染，其收膏開口部位環(huán)境控制應(yīng)與其對應(yīng)制劑配制崗位潔凈度級別相適應(yīng)。第十三條中藥提取后廢渣暫存、處理應(yīng)有專用設(shè)施。第十四條直接入藥中藥材、浸膏配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈級別應(yīng)與其對應(yīng)制劑配制崗位潔凈度級別相適應(yīng)。

(強(qiáng)調(diào)是在滅菌后對應(yīng)工序,依據(jù)各自實(shí)際情況設(shè)置.)中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制5/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第十五條有沒有菌要求中藥制劑，其最終精制工序應(yīng)最少在C級潔凈區(qū)內(nèi)完成。第十六條非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊中藥制劑可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)，但必須進(jìn)行有效控制與管理。第十七條中藥標(biāo)本室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。第五章物料第十八條應(yīng)按批號管理方法，對每次所接收中藥材來貨按產(chǎn)地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形(如全株或切斷)、包裝形式等分類，分別編制批號并管理。第十九條應(yīng)設(shè)置原藥材庫和凈藥材庫分別儲存各類中藥材：易揮發(fā)、生蟲、霉變、泛油中藥材應(yīng)按陰涼條件儲存：儲存鮮活中藥材應(yīng)有低溫或冷藏設(shè)施。(注意區(qū)分中藥材\凈藥材\中藥飲片)第二十條毒性藥材和易串味中藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫(柜)單獨(dú)存放第二十一條貯存中藥材應(yīng)定時養(yǎng)護(hù)管理，倉庫應(yīng)保持空氣流通，應(yīng)配置對應(yīng)設(shè)施或采取安全有效養(yǎng)護(hù)方法，預(yù)防昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進(jìn)入，預(yù)防任何動物隨中藥材帶入倉儲區(qū)而造成污染和交叉污染。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制6/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第二十二條倉庫內(nèi)應(yīng)配置適當(dāng)設(shè)施，同時應(yīng)采取有效辦法，確保中藥材、中藥提取物和中藥制劑儲存符合其濕度、溫度或照度特殊要求，并進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控。第二十三條在運(yùn)輸過程中，應(yīng)采取有效可靠辦法，預(yù)防中藥材、中藥提取物和中藥制劑質(zhì)量改變。第二十四條購入中藥材、中藥提取物外包裝上應(yīng)標(biāo)明品名、產(chǎn)地、采收(加工)時間、加工企業(yè)名稱、規(guī)格、批號等，并有合格證。(必須企業(yè)自設(shè)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),提取物進(jìn)購廠家要規(guī)范.)

文件管理第二十五條應(yīng)制訂能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量生產(chǎn)工藝規(guī)程和其它標(biāo)準(zhǔn)文件：(對文件\統(tǒng)計內(nèi)容設(shè)置進(jìn)行明確)1)制訂中藥材養(yǎng)護(hù)制度，并分類制訂養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程：2)制訂每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程，各關(guān)鍵工序技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過篩、混和、儲存等要求，并明確對應(yīng)儲存條件及時限：中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制7/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑

3)依據(jù)中藥材質(zhì)量、投料量等原因，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物收率程度：(不一樣產(chǎn)地\采收加工方法對其影響很大,如益母草\茵陳)4)制訂每種經(jīng)過前處理后中藥材、中藥提取物、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。必要時還應(yīng)制訂中藥制劑中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。（生產(chǎn)過程質(zhì)量控制,如性狀\浸出物\標(biāo)示成份定量定性等）第二十六條應(yīng)對從中藥材前處理到中藥提取物整個生產(chǎn)過程中生產(chǎn)管理、生產(chǎn)衛(wèi)生管理以及質(zhì)量管理情況進(jìn)行統(tǒng)計。1)當(dāng)幾個批號中藥材混合投料時，應(yīng)統(tǒng)計此次投料所用每批中藥材批號和數(shù)量。2)中藥提取物生產(chǎn)各工序操作統(tǒng)計應(yīng)包含提取、濃縮、收膏、精制(純化)等：—確認(rèn)所投中藥材品種、批號及投料量統(tǒng)計；—貴細(xì)藥材、毒性藥材應(yīng)由專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理人員監(jiān)督投料，并統(tǒng)計；(馬錢子投料量,量大使人抽痙)—設(shè)備編號、相關(guān)溶媒、浸泡時間、升溫時間、提取溫度、提取時間、溶媒回收等統(tǒng)計：中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制8/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑—濃縮工藝、濃縮設(shè)備編號、濃縮溫度、干燥時間、干燥浸膏提取量統(tǒng)計：—精制工藝、設(shè)備型號、溶劑使用情況、中藥提取物收率等統(tǒng)計?！渌ば虿僮鹘y(tǒng)計。第七章生產(chǎn)管理第二十七條中藥材使用前須按要求進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工，未經(jīng)處理中藥材不得直接用于提取加工。（去除非藥用部位，使投料劑量準(zhǔn)確）第二十八條鮮用中藥材采摘后應(yīng)在要求時限內(nèi)投料。（如魚腥草）第二十九條在生產(chǎn)過程中應(yīng)采取以下辦法預(yù)防微生物污染：—中藥材不得直接接觸地面：（強(qiáng)調(diào)凈藥材不得直接接觸地面）—應(yīng)使用流動水洗滌揀選后中藥材，用過水不得用于洗滌其它藥材，不一樣中藥材不得同時在同一容器中洗滌；—處理后中藥材不得露天干燥。

中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制9/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三十條提取、濃縮設(shè)備宜密閉或加蓋，使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)有防止污染辦法。第三十一條毒性藥材操作應(yīng)有預(yù)防污染和交叉污染辦法第三十二條中藥材洗滌、浸潤、提取用工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌中藥制劑提取用工藝用水應(yīng)采取純化水。第三十三條應(yīng)有經(jīng)同意回收溶媒方法，回收后溶媒再使用不得對產(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有不利影響。（不一樣品種溶媒回收后不得混用，物尤其是毒性藥材）第八章質(zhì)量管理第三十四條中藥材質(zhì)量應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)及省(自治區(qū)、直轄市)炮制規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，依據(jù)對中藥制劑質(zhì)量影響程度，在相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要質(zhì)量控制項(xiàng)目。如中藥提取過程中使用有機(jī)溶劑，應(yīng)在中藥提取物和中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加殘留溶劑程度（尤其是一些酸、堿溶媒提取物如金銀花提取物）。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制10/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三十五條中藥材質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)最少包含：—判別：—中藥材中所含相關(guān)成份定性、定量指標(biāo)：—已粉碎生藥粒度檢驗(yàn)；—直接入藥中藥材粉末還應(yīng)包含入藥前微生物程度檢驗(yàn)：—外購中藥飲片應(yīng)增加對應(yīng)原藥材檢驗(yàn)項(xiàng)目；—其它必要檢驗(yàn)項(xiàng)目。第三十六條中藥制劑成品質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)包含以下各項(xiàng)：—依據(jù)管理可能，進(jìn)行相關(guān)成份定性、定量試驗(yàn)；—微生物試驗(yàn)；—理化試驗(yàn)；—其它必要檢驗(yàn)項(xiàng)目。第三十七條應(yīng)對回收溶媒制訂與其預(yù)定用途相適應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三十八條應(yīng)建立企業(yè)生產(chǎn)所用中藥材標(biāo)本，如原植(動、礦)物、中藥材使用部位、處理后藥材、經(jīng)同意替換品、偽品等標(biāo)本。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制11/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三十九條對使用每種中藥材應(yīng)依據(jù)其特征和儲存條件制訂儲存期限，定時復(fù)檢。第四十條應(yīng)依據(jù)中藥特征和包裝容器，對中藥材、中間產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考查以確定儲存條件和儲存期限等。第四十一條每批中藥材應(yīng)留樣，留樣量應(yīng)最少能滿足判別需要，并保留至對應(yīng)制劑使用期后一年。第四十二條保留各項(xiàng)為確保貯存中藥材質(zhì)量操作統(tǒng)計。第九章委托生產(chǎn)

第四十三條中藥材前處理委托生產(chǎn)應(yīng)注意以下事項(xiàng)：—委托人應(yīng)負(fù)責(zé)在委托前對中藥材起源和質(zhì)量進(jìn)行確認(rèn)；—制訂委托生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量交接檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，委托人應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)：—交接委托生產(chǎn)產(chǎn)品時，先查閱中藥材檢測匯報書，確認(rèn)中藥材質(zhì)量。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制12/39教授修訂稿GMP附錄5：中藥制劑

第四十四條中藥提取委托應(yīng)注意以下事項(xiàng)，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中確認(rèn)：（明確相關(guān)內(nèi)容）1)所使用中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如標(biāo)示成份在不一樣植物都含有如黃酮類，必須明確中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及對應(yīng)入藥部位（三七及剪口）；2)中藥提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3)中藥提取物收率范圍：4)中藥提取物包裝容器、儲存條件、儲存期限；5)中藥提取物運(yùn)輸：—中藥提取物運(yùn)輸包裝容器材質(zhì)、規(guī)格；—預(yù)防運(yùn)輸中質(zhì)量改變辦法。6)中藥提取物交接確實(shí)認(rèn)事項(xiàng)：—每批提取物交接統(tǒng)計；—受托人應(yīng)向委托人提供每批中藥提取物生產(chǎn)統(tǒng)計。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制13/39新版GMP特點(diǎn)

新版GMP基本要求和附錄5在修訂過程中都參考了國際GMP標(biāo)準(zhǔn)，增加了諸如質(zhì)量風(fēng)險管理、供給商審計和同意、變更控制、偏差處理等章節(jié)，以期強(qiáng)化國內(nèi)企業(yè)對于相關(guān)步驟控制和管理。引入或明確了一些概念，這些概念有在藥品生產(chǎn)企業(yè)已得到推行，有正在我國一些省份試行。(1)產(chǎn)品放行責(zé)任人(QualifiedPerson)新版GMP明確要求了產(chǎn)品放行責(zé)任人資質(zhì)、職責(zé)及獨(dú)立性，大大強(qiáng)化了產(chǎn)品放行要求，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員法律地位，使質(zhì)量管理人員獨(dú)立推行職責(zé)有了法律確保。(2)質(zhì)量風(fēng)險管理新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險管理基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個生命周期，依據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評定，并最終與保護(hù)患者目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，企業(yè)努力程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險級別相適應(yīng)。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制14/39新版GMP特點(diǎn)(3)設(shè)計確認(rèn)在新版中給予了明確和強(qiáng)化。在前一時期GMP實(shí)施過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)對于廠房新建或改造、設(shè)備選型缺乏充分論證，從而造成或大或小投資損失。在總結(jié)以往教訓(xùn)基礎(chǔ)上，對“設(shè)計確認(rèn)”做出更詳細(xì)明確要求，要求企業(yè)必須明確自己需求，并對廠房或設(shè)備設(shè)計是否符合需求、符合GMP要求給予確認(rèn)，防止盲目性，增加科學(xué)性。(4)變更控制老版GMP沒有變更控制要求，改變處方和生產(chǎn)工藝、改變原輔料和與藥品直接接觸包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起源、改變生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備而沒有追述情況在企業(yè)中普遍存在。新版GMP在“質(zhì)量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理要求。這些管理要求增加，為阻止企業(yè)隨意行為提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出變更控制要求相協(xié)同，有利于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管協(xié)力。(5)偏差處理中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制15/39新版GMP特點(diǎn)新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量確保一章中增加了偏差處理一節(jié)，參考ICHQ7、美國FDAGMP中相關(guān)要求，明確了偏差定義，要求了偏差分類管理要求，為制訂企業(yè)不認(rèn)真嚴(yán)格制訂文件要求隨意行為提供了一個有效管理方法。(6)糾正和預(yù)防辦法(CAPA)新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量確保一章中增加了CAPA要求，要求企業(yè)建立糾正和預(yù)防辦法系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺點(diǎn)、召回、偏差、自檢或外部檢驗(yàn)結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防辦法。調(diào)查深度和形式應(yīng)與風(fēng)險級別相適應(yīng)。(7)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS)新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量確保一章中增加了OOS調(diào)查要求，要求企業(yè)質(zhì)量控制試驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查書面規(guī)程，對任何超標(biāo)結(jié)果必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整調(diào)查，并有對應(yīng)統(tǒng)計，深入規(guī)范了試驗(yàn)室操作行為。(8)供給商審計和同意新版GMP基本要求單獨(dú)設(shè)置相關(guān)章節(jié)，明確了在供給商審計和同意方面詳細(xì)要求，深入規(guī)范了企業(yè)供給商考評體系中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制16/39新版GMP特點(diǎn)(9)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析新版GMP基本要求中引入了“產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核”概念，要求企業(yè)必須每年定時對上一年度生產(chǎn)每一個或每一類產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧和分析，詳細(xì)說明全部生產(chǎn)批次質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考查情況、生產(chǎn)廠房、設(shè)施或設(shè)備確認(rèn)情況等內(nèi)容，這種新方法引入能夠有力地推進(jìn)企業(yè)必須長久、時時重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一個產(chǎn)品質(zhì)量和變更情況，尤其是與注冊同意內(nèi)容或要求不一致情況，并定時加以匯總和評定，這與實(shí)施GMP目標(biāo)，即“確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適合用于預(yù)定用途、符合注冊同意要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品”是一致。(10)連續(xù)穩(wěn)定性考查計劃新版GMP基本要求，引入了連續(xù)穩(wěn)定性考查計劃，意在推進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對上市后藥品質(zhì)量監(jiān)控，以確保藥品在使用期內(nèi)質(zhì)量。新要求明確要求了通常在哪些情況下需要進(jìn)行成品或中間產(chǎn)品穩(wěn)定性考查，穩(wěn)定性考查方案需要包含內(nèi)容，怎樣依據(jù)穩(wěn)定性考查結(jié)果分析和評定產(chǎn)品質(zhì)量改變趨勢，并對已上市產(chǎn)品采取對應(yīng)辦法。這是強(qiáng)化藥品上市后監(jiān)管方法之一。經(jīng)過以上這些新增加或更明確要求，把企業(yè)是第一責(zé)任人理念落到了可操作，可檢驗(yàn)層面，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)主動防范藥品生產(chǎn)質(zhì)量引發(fā)藥害事件。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制17/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制一、序言：中藥制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制：除處方及工藝設(shè)計等先天原因外，最主要、最關(guān)鍵是生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制。產(chǎn)品質(zhì)量形成是在生產(chǎn)操作現(xiàn)場形成，即產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來，不是檢驗(yàn)出來。中藥制劑質(zhì)量控制必須強(qiáng)化生產(chǎn)現(xiàn)場管理，依據(jù)生產(chǎn)流程進(jìn)行生產(chǎn)前、生產(chǎn)中、生產(chǎn)后，分階段進(jìn)行全過程控制。二、中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制必須作好生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)流程管理強(qiáng)調(diào)：生產(chǎn)前要作好工前檢驗(yàn)，生產(chǎn)中進(jìn)行嚴(yán)格生產(chǎn)過程控制，生產(chǎn)后要進(jìn)行及時清場，結(jié)轉(zhuǎn)物料，整理相關(guān)統(tǒng)計并歸檔）。工前檢驗(yàn)、生產(chǎn)過程控制、工后清場與六要素（人、機(jī)、料、環(huán)、法、信）相結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)：1、生產(chǎn)前(生產(chǎn)前工前準(zhǔn)備及檢驗(yàn))（磨刀不誤砍柴功）

生產(chǎn)前準(zhǔn)備主要檢驗(yàn)以下幾項(xiàng)工作:中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制18/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制

（1）文件檢驗(yàn)（法）標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計：1、標(biāo)準(zhǔn)：有技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)。2、統(tǒng)計：有生產(chǎn)批統(tǒng)計、檢驗(yàn)統(tǒng)計、中控統(tǒng)計、現(xiàn)場狀態(tài)標(biāo)示、相關(guān)帳、卡、單。文件檢驗(yàn)要求：1、現(xiàn)場檢驗(yàn)時要注間意以上標(biāo)準(zhǔn)與統(tǒng)計均為同意現(xiàn)行文件，統(tǒng)計準(zhǔn)備齊全。2、生產(chǎn)現(xiàn)場不得出現(xiàn)與本生產(chǎn)品種批次無關(guān)文件與統(tǒng)計，3、生產(chǎn)現(xiàn)場基礎(chǔ)統(tǒng)計（設(shè)備運(yùn)行、維護(hù)保養(yǎng)統(tǒng)計、清場統(tǒng)計、中控統(tǒng)計、環(huán)境溫濕度統(tǒng)計等）檢驗(yàn)，可獲知相關(guān)生產(chǎn)場地、設(shè)備、設(shè)施信息，特另是設(shè)備、設(shè)施維護(hù)保養(yǎng)信息，如傳動設(shè)備潤滑情況，光、電、氣一體化設(shè)備使用時間等統(tǒng)計，起到磨刀不誤砍柴功作用。從防止生產(chǎn)中造成生產(chǎn)現(xiàn)場紊亂。4、批生產(chǎn)指令、批包裝指令清楚，要表明：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)周期、加工日期，寫明要遵照執(zhí)行相關(guān)文件。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制19/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制尤其注意：新品生產(chǎn)要強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)：重點(diǎn)工序、重點(diǎn)量化指標(biāo)、重點(diǎn)人員（企業(yè)三A控制法）。例：蟻靈口服液生產(chǎn)事前控制：

1、工藝控指標(biāo)：醇提、50%白酒提、水提原藥材分類及操作關(guān)鍵點(diǎn)，安全注意事項(xiàng)，配液后過濾、冷藏及靜置要求。2、質(zhì)量控制指標(biāo)：中間產(chǎn)品、成品量化指標(biāo)要求，如裝量、比重、定性定量指標(biāo)等，3、設(shè)備運(yùn)行控制指標(biāo)：分級過濾方法，口服液體分裝聯(lián)動設(shè)備同時運(yùn)行參數(shù)指標(biāo)、滅菌設(shè)備參數(shù)等。以上這些都必須形成文件，在工藝規(guī)程中進(jìn)行詳細(xì)說明。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制20/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（2）物料檢驗(yàn)（物）

所用物料與批生產(chǎn)指令相符，有質(zhì)量部合格檢驗(yàn)匯報書，各物料量，要滿足本批次生產(chǎn)所需量，強(qiáng)調(diào)“一個都不能少”。工前檢驗(yàn)實(shí)物。如物料名稱、代號、進(jìn)廠編號、生產(chǎn)批號，并附有合格證或檢驗(yàn)匯報書（檢驗(yàn)匯報書編號、結(jié)論），目測外觀性狀情況。要求物料在使用期內(nèi)，確保能“追根溯源”；要求物料外包裝完好、清潔，并稱量查對；（3）生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗(yàn)（環(huán)）生產(chǎn)場所清潔、衛(wèi)生，符合該區(qū)衛(wèi)生要求，有清潔（清場）統(tǒng)計或合格證，清場所格證要使用期內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)等符合要求或有對應(yīng)辦法。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制21/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制全部與藥品接觸“表面”均消毒殺菌處理。

設(shè)備、操作臺、墻壁、天花板等都有一個表面。因?yàn)榭諝鉂穸?，全部表面都有一層含水薄膜，薄膜因?yàn)槠潇o電吸引而泡含塵埃、微粒與微生物。所以在生產(chǎn)前必要經(jīng)有效消毒殺菌處理。生產(chǎn)前處理辦法：清理、清洗、消毒殺菌。生產(chǎn)現(xiàn)場防塵、捕塵辦法是否具備，效果要評價。塵埃是微生物交通工具。中藥口服固體制劑產(chǎn)塵大工序，如中藥材前處理、粉碎、配料、制劑成型工、分裝必須要對應(yīng)設(shè)施，如直排風(fēng)機(jī)、相對負(fù)壓、緩沖走廊等。目標(biāo)就是為了預(yù)防產(chǎn)生污染、交叉污染。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制22/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（4）人員檢驗(yàn)（人）：生產(chǎn)操作人員健康檢驗(yàn)符合要求。目標(biāo)：防止有傳染病或體表有傷口人員從事直接接觸藥品或?qū)λ幤焚|(zhì)量有不利影響生產(chǎn)生產(chǎn)操作人員崗位適應(yīng)性檢驗(yàn)：是否經(jīng)培訓(xùn)上崗，操作工技術(shù)水平，工作經(jīng)驗(yàn)，行業(yè)基本知識層了解（安全教育、微生物知識、所從事崗位對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）。人員培訓(xùn)要求，安全培訓(xùn)、微生物知識培訓(xùn)，崗位培訓(xùn)，對所從事崗位要做到“四懂三會”（四懂：懂設(shè)備性能、結(jié)構(gòu)、原理、用途；三會：會操作、會保養(yǎng)、會排除故障）正確了解要生產(chǎn)品種生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)，質(zhì)量控制指標(biāo)。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制23/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（5）機(jī)器設(shè)備、容器、儀器、衡器、量具、模具檢驗(yàn)（機(jī)）生產(chǎn)所需用設(shè)備、設(shè)施完好，有合格標(biāo)志，于清潔待用狀態(tài)；容器具符合清潔要求、有清潔合格標(biāo)志，在使用期內(nèi)；儀器、衡器、量具經(jīng)過計量檢定或校驗(yàn)，其量程、精度要適合生產(chǎn)要求。（質(zhì)量是企業(yè)生命，計量是質(zhì)量靈魂）模具要求與設(shè)備及所產(chǎn)品種配套，是完好。生產(chǎn)前必須對設(shè)備要進(jìn)行空載運(yùn)行檢驗(yàn)確認(rèn)，確認(rèn)對應(yīng)公用介質(zhì)（水、電、汽、氣）連結(jié)合符要求。（6）信息溝要求對稱、及時（信）；員工對信息捕捉要經(jīng)過培訓(xùn)宣貫來加強(qiáng)比如：碳酸鎂與氧化鎂在誤投料后，操作員工反應(yīng)。專業(yè)知識不強(qiáng)，車間宣貫不到位，或處理不妥會產(chǎn)生不一樣后果。平時培訓(xùn)是為信息溝通能順暢，讓員工知道出現(xiàn)偏差后，要按相關(guān)程序及時反饋，以免事態(tài)深入惡化。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制24/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制2、生產(chǎn)操作(生產(chǎn)中過程控制)（嚴(yán)、實(shí)、細(xì)、恒）遵照：安全、質(zhì)量、進(jìn)度、規(guī)范、成本要求；及時反蝕信息，以現(xiàn)場分析會形式處理生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差。操作員工必須做到以下：（1）計量準(zhǔn)確。稱、配料必須經(jīng)復(fù)核、確認(rèn)。稱量、復(fù)核計量要準(zhǔn)確，效價高、用量少貴細(xì)、毒性藥材等需雙人復(fù)核、監(jiān)控投料，認(rèn)真填寫統(tǒng)計并署名；本工序是經(jīng)常易出差錯工序，是質(zhì)量控制生產(chǎn)現(xiàn)場源頭。領(lǐng)錯料，稱錯數(shù)量質(zhì)量事故在整個行業(yè)時有發(fā)生。對本崗位人員技能與責(zé)任心都要作重點(diǎn)要求。

（2）生產(chǎn)操作要規(guī)范 嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，不得私自改變操作內(nèi)容；切實(shí)執(zhí)行生產(chǎn)操作指令規(guī)程，嚴(yán)防污染、交叉污染和混同，嚴(yán)糾不良操作行為及習(xí)慣，嚴(yán)查脫崗、竄崗、溜崗、睡崗；中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制25/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制控制好設(shè)備運(yùn)行參數(shù)、工藝技術(shù)參數(shù)、產(chǎn)品（中間體）質(zhì)量指標(biāo)、本工序批量投入產(chǎn)出率，嚴(yán)格分批管理，要有批概念。（3）現(xiàn)場要保持整齊、有序：預(yù)防粉塵產(chǎn)生與飛揚(yáng)。要求設(shè)備密封性能好，有密封罩；發(fā)塵設(shè)備局部有圍擋或安裝捕吸塵裝置；采取局部直排或安裝除塵系統(tǒng)（如粉碎設(shè)備）；產(chǎn)塵操作間對走廊保持相對負(fù)壓。及時進(jìn)清理地面散落物料，分類回收和生產(chǎn)中產(chǎn)生頭、尾料。操作人員不得作與操作無關(guān)大幅度運(yùn)動，上、下物料要輕拿輕放，量力而行。預(yù)防地面產(chǎn)生積水，保持潔具、器具等相對干燥，預(yù)防微生物滋生。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制26/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制

衛(wèi)生按要求控制（個人衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生），不得裸手不經(jīng)處理直接接觸藥品。定置管理要到位，應(yīng)依據(jù)各自實(shí)際現(xiàn)實(shí)狀況及工藝布局，對生產(chǎn)現(xiàn)場中物料、設(shè)備、容器、工具、模具、潔具等劃定放置區(qū)域，定置擺放，現(xiàn)場忙而不亂，整齊有序。（4）如實(shí)、及時填寫對應(yīng)統(tǒng)計，各崗位批統(tǒng)計必與對應(yīng)批生產(chǎn)物料同時流轉(zhuǎn)。對應(yīng)基礎(chǔ)統(tǒng)計要及時填寫。物料狀態(tài)標(biāo)示要清楚，粘貼牢靠，寫明物料品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、物料狀態(tài)、產(chǎn)生工序、操作人。（5）作好崗位中間產(chǎn)品自檢及統(tǒng)計，尤其是中控統(tǒng)計，如裝量差異、片重等，中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制27/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制為車間管理人員、QA人員要注意：（1）偏差管理，要隨時糾偏，以防差錯、污染和混同（執(zhí)行GMP目標(biāo)），是車間管理人員工作重點(diǎn)。偏差范圍：收率超限、工藝條件改變、設(shè)備異常、質(zhì)量指標(biāo)有偏差、物料標(biāo)示不符以及生產(chǎn)中一切異常情況；處理標(biāo)準(zhǔn)：確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品安全、有效；處理程序：隔離----當(dāng)事人填偏差通知單—調(diào)查研究—處理辦法—審核同意—實(shí)施糾偏—監(jiān)督、統(tǒng)計。例：板藍(lán)根顆粒制粒生產(chǎn)工序最易出現(xiàn)合格顆粒收率不穩(wěn)定，顆粒色澤與其板藍(lán)根流浸膏比重，制粒乙醇濃度相關(guān)；同時還分裝過程中裝量差異難以控制、夾粉現(xiàn)象等。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制28/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（2）中間產(chǎn)品管理直接流傳----應(yīng)對中間產(chǎn)品品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量、統(tǒng)計、單據(jù)等進(jìn)行上下工序驗(yàn)收與交接（上工序轉(zhuǎn)到下工序）；直接流傳發(fā)生在上、下工序連系非常緊密，制粒與整混工序，因大多系同一組人員生產(chǎn)操作，易發(fā)生質(zhì)量問題是沒有明確數(shù)量交接，輕易發(fā)生混批，上下批頭尾料很低輕易混在起。中間站流轉(zhuǎn)----多見于分段式生產(chǎn)，中間產(chǎn)品設(shè)有中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，要進(jìn)行中間體檢驗(yàn)以控制質(zhì)量，如整混與壓片，這時中間產(chǎn)品要進(jìn)行暫時入潔凈區(qū)中間站存放。中間站流轉(zhuǎn)要注意控制儲存區(qū)環(huán)境與條件，中間產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)志，出入中間站手續(xù)、尤其是入站前清潔管理；中藥水提浸膏制劑，假如入站時包封不嚴(yán)密，物料袋外表有藥粉，吸潮后輕易形成污染源。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制29/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（3）物料平衡物料平衡要求生產(chǎn)過程中，關(guān)鍵工序必須受控，控制在要求范圍（經(jīng)濟(jì)與質(zhì)量兩個指標(biāo)要綜合考慮）每個品種都應(yīng)明確要求各關(guān)鍵工序收率標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量定量偏差，只有兩個指標(biāo)均在偏差范圍內(nèi)，符合要求方可放行，不然要進(jìn)行偏差處理，生產(chǎn)糾偏。中藥制劑大多不重視質(zhì)量定量偏差分析，只重視經(jīng)濟(jì)指標(biāo)簡單投入產(chǎn)出分析，但對含毒性藥材處方必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行要求。中西藥復(fù)方制劑中，西藥原料藥加入量少，如小兒氨酚黃那敏顆粒撲爾敏在整個原料處方量只占0.38%。假如加輔料則不到萬分之不一，假如只作數(shù)量上物料平衡，根本就查不出來，這時必要進(jìn)行質(zhì)量平衡分析，整混在線進(jìn)行不一樣點(diǎn)位取樣進(jìn)行定量檢測，只有全部取樣點(diǎn)定量檢驗(yàn)結(jié)果在要求偏差范圍內(nèi)，才能放行進(jìn)入下道工序。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制30/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（4）不合格品管理生產(chǎn)過程中不合格品起源---挑選時正常剔除，過程監(jiān)控中部分不合格品，質(zhì)量問題造成整批不合格品；嚴(yán)格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn)；不合格中間產(chǎn)品不流入下工序；不合格成品不入庫；不合格品要求及進(jìn)處理。不合格品管理程序：標(biāo)志—隔離—匯報—查明原因—處理申請—同意—監(jiān)督處理—統(tǒng)計及預(yù)防再發(fā)生辦法。對于不合品必須快刀斬亂麻。管理人員大多從經(jīng)濟(jì)上考慮，對不合品遲遲不處理，首先生產(chǎn)現(xiàn)場紊亂輕易產(chǎn)生差錯，另首先往往是這些不合品形成了污染源。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制31/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（5）狀態(tài)標(biāo)志管理

要能準(zhǔn)確反應(yīng)出物料、設(shè)備、介質(zhì)、現(xiàn)場狀態(tài)，并一一對應(yīng)。*狀態(tài)標(biāo)志名稱應(yīng)確切，確實(shí)是該物料（中間產(chǎn)品）格置時狀態(tài)；*狀態(tài)標(biāo)志內(nèi)容完整，符號相符，粘貼牢靠執(zhí)；*狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)在醒目位置，不易混同。

中藥制劑提取物、粉未等，假如沒有狀態(tài)標(biāo)識，時間一長，人員發(fā)生變更，根本就無法識別，西藥原料藥大多是白色顆?；蚍畚?，在領(lǐng)料、發(fā)料中很易容出差錯。因狀態(tài)標(biāo)示不清產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)損失，發(fā)生質(zhì)量事故對于每個制藥企業(yè)不是一新鮮事。例：風(fēng)寒感冒顆粒與風(fēng)熱感冒顆粒干浸膏紊淆。中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制32/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制

（6）批號管理〈1〉批號含義用于識別“批”一組數(shù)字或字母加數(shù)字?？捎脕碜匪?、審查該批飲片生產(chǎn)歷史。如：年+月+次序號。如081022等，流通中能夠查流向，出現(xiàn)質(zhì)量問題不良反應(yīng)時便于及時召回，查原因?！?〉劃分標(biāo)準(zhǔn)同一批原料------一個生產(chǎn)批量；同一連續(xù)生產(chǎn)周期------結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況，合理確定；相對均質(zhì)------工藝驗(yàn)證考評定性或定量指標(biāo)。一定數(shù)量------企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模確定；中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制33/39中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制〈3〉生產(chǎn)中各工序按批生產(chǎn)，整批推進(jìn)，不得混批；

〈4〉生產(chǎn)中某一產(chǎn)品批次發(fā)生質(zhì)量問題除了要調(diào)查該批相關(guān)統(tǒng)計及留樣外，相鄰批號也應(yīng)同時調(diào)查。（7）包裝操作管理嚴(yán)格控制標(biāo)簽、使用說明書等領(lǐng)、發(fā)、用、結(jié)、退、毀等，要求領(lǐng)用數(shù)=使用數(shù)+剩下數(shù)+殘損數(shù)；場地整齊，同一包裝間有兩個品種規(guī)格包裝生產(chǎn)時，要有防上混同有效辦法；剩下標(biāo)簽管理，確認(rèn)合格能用退庫：結(jié)料---查對---包封---標(biāo)志---手續(xù)---退庫---統(tǒng)計，確認(rèn)不能再用要銷毀：查數(shù)----查對----監(jiān)督----銷毀----統(tǒng)計；