《化學(xué)制藥技術(shù)》課件-06-2美沙拉秦的仿制開發(fā)

化學(xué)制藥技術(shù)典型化學(xué)原料藥的仿制開發(fā)2、美沙拉秦的文獻(xiàn)合成路線6、美沙拉秦合成中的單元反應(yīng)目錄美沙拉秦的仿制開發(fā)1、美沙拉秦簡介4、美沙拉秦小試合成方案3、美沙拉秦的合成路線評價與選擇5、美沙拉秦小試工藝優(yōu)化：正交設(shè)計法美沙拉秦簡介中文通用名稱：美沙拉秦漢語拼音：Meishalaqin英文通用名稱：Mesalamine中文化學(xué)名稱：5-氨基水楊酸英文化學(xué)名稱：Benzoicacid,5-amino-2-hydroxy-;5-Aminosalicylicacid1.藥品名稱結(jié)構(gòu)式：3.開發(fā)及上市情況由瑞典PhamaciaAB公司開發(fā)1985年作為抗結(jié)腸炎藥在英國首次上市2.結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、CAS登記號分子式：C7H7NO3

分子量：153.14CAS登記號：89-57-64.理化性質(zhì)白色至灰白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末在鹽酸中溶解，在熱水中略溶，在冷水和乙醇中微溶pH3.5–4.5熔點(diǎn)為280℃（分解）5.臨床應(yīng)用適用于輕至中度遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎的治療6.制劑美沙拉秦緩釋膠囊、美沙拉秦緩釋片、美沙拉秦灌腸液、美沙拉秦栓劑、美沙拉秦腸溶片7.收錄藥典美國藥典USP408.藥效類別化學(xué)藥，結(jié)腸炎治療藥美沙拉秦的文獻(xiàn)合成路線1.以水楊酸為原料硝化還原用混酸或硝酸-冰醋酸用鐵粉鹽酸或催化氫化（1）硝化-還原法1.以水楊酸為原料（2）偶合-還原法H2,Pa-C氫解2.以苯酚為原料美沙拉秦小試合成方案1.以水楊酸為原料硝化還原混酸硝化：缺點(diǎn)：副產(chǎn)物3-硝基水楊酸不宜分離，產(chǎn)品難以純化，難以工業(yè)化，收率低硝酸-冰醋酸硝化：優(yōu)點(diǎn)：操作簡便，副產(chǎn)物量少，易于精制，利于工業(yè)化，總產(chǎn)率48.61%（1）硝化-還原法缺點(diǎn)：反應(yīng)比較難控制，容易失控出現(xiàn)爆炸、燃燒事故催化氫化還原：優(yōu)點(diǎn)：y>85%；產(chǎn)品質(zhì)量好；三廢少，清潔生產(chǎn)。缺點(diǎn)：需要專門設(shè)備，催化劑較貴，有燃爆危險鐵粉鹽酸還原：缺點(diǎn)：產(chǎn)生大量鐵泥，難以處理，“三廢”防治困難。優(yōu)點(diǎn)：原料來源方便，操作易控制1.以水楊酸為原料（2）偶合-還原法優(yōu)點(diǎn)：氫解后生成的苯胺可回收利用；總收率高，>80%；清潔生產(chǎn)缺點(diǎn)：需要專門設(shè)備，用貴金屬鈀等催化，成本較高；有燃爆危險優(yōu)點(diǎn)：可回收并重復(fù)使用缺點(diǎn)：需要低溫反應(yīng)H2,Pa-C氫解偶合2.以苯酚為原料優(yōu)點(diǎn)：Y>90%；產(chǎn)品成本低，基本無嚴(yán)重三廢污染，工業(yè)化價值較好缺點(diǎn)：操作條件苛刻，催化劑未明確，對設(shè)備的要求較高，且尚處于研究階段鐵粉鹽酸還原：缺點(diǎn)：產(chǎn)生大量鐵泥，難以處理，“三廢”防治困難。優(yōu)點(diǎn)：原料來源方便，操作易控制催化氫化還原：優(yōu)點(diǎn)：y>85%；產(chǎn)品質(zhì)量好；三廢少，清潔生產(chǎn)。缺點(diǎn)：需要專門設(shè)備，催化劑較貴，有燃爆危險缺點(diǎn)：反應(yīng)比較難控制，容易失控出現(xiàn)爆炸、燃燒事故結(jié)論規(guī)模化生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室以水楊酸為原料（1）硝化-還原法（2）偶合-還原法美沙拉秦合成中的單元反應(yīng)一、合成原理正反應(yīng)：副反應(yīng)：少量采用以水楊酸為原料硝化-還原的合成路線少量二、儀器和試藥儀器：250ml三頸瓶、攪拌器、溫度計、水浴鍋、布氏漏斗、長頸漏斗、恒壓滴液漏斗、膠頭滴管、燒杯（500ml，250ml各一個，50ml兩個）、電熱套、抽濾瓶、量筒（10ml，50ml各一個）、pH試紙（一包）、濾紙、玻璃棒、回流冷凝管、乳膠管、玻璃管、彎形干燥管、玻璃塞、橡膠塞試藥：水楊酸、濃硝酸、冰醋酸、鐵粉、濃鹽酸、氫氧化鈉、濃硫酸、活性炭、15%氨水、保險粉二、儀器和試藥（續(xù)）主要原料規(guī)格及用量比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比備注水楊酸C.P14.0g0.10mol1.0冰醋酸C.P3.0ml0.05mol0.5濃硝酸C.P12.0ml0.27mol2.7濃鹽酸C.P4.2ml0.15mol1.5鐵粉C.P10.0g0.18mol1.8保險粉C.P1.3g0.07mol0.7濃硫酸C.P4.5ml0.08mol0.840%氫氧化鈉自配適量后處理調(diào)pH用40%硫酸自配適量精制調(diào)pH用15%氨水自配適量精制調(diào)pH用活性炭工業(yè)適量三、實(shí)驗(yàn)操作1.硝化在三口瓶上安裝冷凝器、溫度計和滴液漏斗，冷凝器上再安裝空氣導(dǎo)管、安全瓶及堿性吸收池。向三口瓶中加入水楊酸14.0g，水30ml，冰醋酸3.0ml，電磁攪拌下于70℃緩緩滴加70%濃硝酸12.0ml，控制溫度在70-80℃，保溫反應(yīng)1h。倒入150ml冰水中，放置1h后抽濾。用水洗滌濾渣，得粗品。取粗品加水150ml，加熱至沸騰，待全部溶解，熱抽濾。濾液充分冷卻，抽濾，得淺黃色結(jié)晶，測熔點(diǎn)。三、實(shí)驗(yàn)操作（續(xù)）2.還原在裝有電動攪拌器，冷凝管及溫度計的250ml三口燒瓶中加入60ml水，加熱至60℃以上，加濃鹽酸4.2ml，鐵粉4.0g，加熱至沸騰。交替加入鐵粉6.0g和制得的5-硝基-2-羥基苯甲酸10.0g，保溫攪拌1h。待反應(yīng)完全，降溫至80℃，用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10，抽濾，水洗，合并濾液和洗液。加入1.3g保險粉，攪拌，抽濾，取濾液用40%硫酸調(diào)節(jié)pH至2-3，析出固體，過濾干燥，得固體粗品。向粗品中加水100ml，濃硫酸4.5ml和少量的活性炭，加熱回流10分鐘，趁熱抽濾，冷卻，濾液用15%氨水調(diào)至pH=2-3，析出固體，過濾，水洗，干燥，得精品，測熔點(diǎn)。四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)1.水楊酸為白色針狀結(jié)晶或單斜棱晶，有特殊的酚酸味。在空氣中穩(wěn)定，但遇光漸漸改變顏色。熔點(diǎn)158～161oC，沸點(diǎn)210oC。分子量138.12。微溶于冷水，易溶于熱水，乙醇，乙醚和丙酮，溶于熱苯。四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)（續(xù)）2.冰醋酸常溫下為無色有強(qiáng)烈刺激性氣味的液體。分子量：60.05。沸點(diǎn)117.9℃，熔點(diǎn)16.6℃，易結(jié)成冰一樣的晶體，因此無水乙酸又叫冰醋酸。相對密度1.0492(20/4℃)，折光率1.3716。易溶于水、乙醇、乙醚和四氯化碳。吸入本品蒸氣對鼻、喉和呼吸道有刺激性。對眼有強(qiáng)烈刺激作用。皮膚接觸，輕者出現(xiàn)紅斑，重者引起化學(xué)灼傷。本品易燃，具腐蝕性、強(qiáng)刺激性，可致人體灼傷。觸及皮膚時，立即用清水沖洗。四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)（續(xù)）3.濃硝酸無色液體，熔點(diǎn)-35oC，沸點(diǎn)57oC，分子量36.46。純硝酸是無色有刺激性氣味的液體，熔點(diǎn)-42oC，沸點(diǎn)122oC，分子量63.01，密度約為1.4g/cm3，易揮發(fā)，極易溶于水。不太穩(wěn)定，光照或受熱時會分解。具有強(qiáng)酸性、強(qiáng)氧化性和腐蝕性。蒸氣對眼睛、呼吸道等的粘膜和皮膚有強(qiáng)烈刺激性。蒸氣濃度高時可引起肺水腫。對牙齒具有腐蝕性。皮膚沾上可引起灼傷，腐蝕而留下疤痕，濃硝酸腐蝕可達(dá)到相當(dāng)深部。如進(jìn)入咽部，對口腔以下的消化道可產(chǎn)生強(qiáng)烈的腐蝕性燒傷，嚴(yán)重時發(fā)生休克致死。吸入可引起肺炎。四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)（續(xù)）4.濃鹽酸無色液體，熔點(diǎn)-35℃，沸點(diǎn)57℃，分子量36.46。不燃，有強(qiáng)揮發(fā)性、強(qiáng)腐蝕性、強(qiáng)刺激性。接觸其蒸氣或煙霧，可引起急性中毒，出現(xiàn)眼結(jié)膜炎，鼻及口腔粘膜有燒灼感，鼻出血、齒齦出血，氣管炎等。眼和皮膚接觸可致灼傷。密閉操作，注意通風(fēng)。四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)（續(xù)）5.氫氧化鈉為熔融白色顆?；驐l狀，現(xiàn)常制成小片狀。易吸收空氣中的水分和二氧化碳。溶于水、乙醇時或溶液與酸混和時產(chǎn)生劇熱。熔點(diǎn)318℃。沸點(diǎn)1390℃。相對分子質(zhì)量40.01。屬于強(qiáng)堿，具有極強(qiáng)強(qiáng)烈刺激和腐蝕性。吸入會對鼻、喉和肺產(chǎn)生刺激。其溶液或粉塵濺到皮膚上，尤其是濺到粘膜，可產(chǎn)生軟痂，并能滲入深層組織。灼傷后留有瘢痕。濺入眼內(nèi)，不僅損傷角膜，而且可使眼睛深部組織損傷。如不慎濺到皮膚上立即用清水沖洗10min；如濺入眼內(nèi)，應(yīng)立即用清水或生理鹽水沖洗15min，然后再點(diǎn)入2%奴佛卡因。嚴(yán)重者速送醫(yī)院治療。四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)（續(xù)）6.濃硫酸無色黏稠油狀液體，極易溶于水。98.3%硫酸的熔點(diǎn)為10℃；沸點(diǎn)為338℃。相對分子質(zhì)量98.08；比重1.84g/mL。為強(qiáng)酸，難揮發(fā)，有強(qiáng)腐蝕性和強(qiáng)烈的吸濕性。屬中等毒類。對皮膚粘膜具有很強(qiáng)的腐蝕性。吸入高濃度的硫酸酸霧能上呼吸道刺激癥狀，嚴(yán)重者發(fā)生喉頭水腫、支氣管炎甚至肺水腫。眼睛濺入硫酸后引起結(jié)膜炎及水腫，角膜渾濁以至穿孔。皮膚接觸硫酸后局部刺痛，皮膚由潮紅轉(zhuǎn)為暗褐色。可與很多物質(zhì)反應(yīng)起火或爆炸，如與金屬會產(chǎn)生可燃性氣體，與水混合會大量放熱。著火時立刻用干粉、泡沫滅火等方法。為強(qiáng)氧化劑，與可燃性、還原性物質(zhì)激烈反應(yīng)。操作中本品不得直接接觸皮膚。不得與可燃性和還原性及強(qiáng)堿物質(zhì)混到一起。四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)（續(xù)）7.氨水指氨氣的水溶液，無色透明液體，有強(qiáng)烈刺鼻氣味，具弱堿性。分子量35.05。25%溶液的熔點(diǎn)-58℃。沸點(diǎn)38℃，相對密度0.91。溶于水、乙醇。對人體的眼、鼻和皮膚都有一定的刺激性和腐蝕性。8.鐵粉無色或淺黃色針狀結(jié)晶。熔點(diǎn)1535℃

，沸點(diǎn)2750℃

。密度1.05

g/mL（20℃）。分子量55.85四、原料、中間體的主要理化性質(zhì)、毒性及防護(hù)（續(xù)）9.保險粉即連二亞硫酸鈉，為白色結(jié)晶粉末。極易溶于水，不溶于醇。分子量174.11既具有強(qiáng)還原性，還具有強(qiáng)氧化性。與水接觸后會釋放大量的熱和二氧化氫、硫化氫等有毒氣體。美沙拉秦硝化反應(yīng)小試工藝優(yōu)化——正交設(shè)計法目的：提高美沙拉秦中間體5-硝基水楊酸的收率方法：采用正交設(shè)計，根據(jù)小試試驗(yàn)初步探索，選擇三個有關(guān)因素進(jìn)行試驗(yàn)，即水楊酸與硝酸量之比（A）、硝化溫度（B）和硝化時間（C），并確定了它們的試驗(yàn)范圍（A，1:1~1:3；B，55~70℃；C，50~150min）。步驟：采用以水楊酸為原料硝化-還原的合成路線1.找出制表因子，確定水平數(shù)影響因素A、B、C在本例中已知，故不需再找。根據(jù)專業(yè)知識，在所要考察的范圍內(nèi)確定要研究比較的條件，對A、B、C三個因子分別確定以下三水平，見表1。表1因子三水平的因子水平表水平水楊酸:硝酸硝化溫度B（℃）硝化時間C（min）1231:1（A1）1:2（A2）1:3（A3）55（B1）65（B2）70（B3）50(C1)100(C2)150(C3)2.選取合適的正交表本例中選用L9（34）正交表3.制定試驗(yàn)方案把所考察的每個因子任意地對應(yīng)于正交表中的各列，然后把每列的數(shù)字轉(zhuǎn)換成所對應(yīng)因子的水平每行的3個水平組合就構(gòu)成了一個試驗(yàn)條件，從上到下就是正交試驗(yàn)方案結(jié)果見表2表2正交試驗(yàn)方案及產(chǎn)率試驗(yàn)號水平組合水楊酸：硝酸硝化溫度（℃）硝化時間（min）產(chǎn)率（%）1A1B1C11：155502A1B2C21：1651003A1B3C31：1701504A2B1C21：2551005A2B2C31：2651506A2B3C11：270507A3B1C31：3551508A3B2C11：365509A3B3C21：3701004.進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果按設(shè)計好的試驗(yàn)方案中所列的試驗(yàn)條件嚴(yán)格操作將試驗(yàn)結(jié)果記錄在表2中5.試驗(yàn)結(jié)果的計算分析根據(jù)表2中數(shù)據(jù)計算K1,K2,K3和R值，記錄在表3中根據(jù)R值找出主要影響因素根據(jù)K1,K2,K3值找出最佳水平組合，確定最佳工藝條水楊酸：硝酸硝化溫度（℃）硝化時間（min）K1K2K3R表3正交試驗(yàn)結(jié)果美沙拉秦合成中的單元反應(yīng)反應(yīng)式：結(jié)果：苯環(huán)上羥基對位的-H變?yōu)?NO2即苯環(huán)上羥基對位引入