中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南-(2023年)解讀

中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南（2023年）解讀演講人：年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是老年人群低視力乃至失明的主要原因隨著我國人口老齡化加劇，AMD的患病人數(shù)將持續(xù)上升。AMD流行病學(xué)現(xiàn)狀3全球AMD的總患病率45~85歲人群：8.69%我國AMD的患病率45~49歲人群：2.44%85~89歲人群：18.98%我國早期AMD的患病率為1.79%~10.05%，進(jìn)展期AMD的患病率為0.38%~3.88%；在進(jìn)展期AMD患者中，新生血管性AMD的患病率為0.24%~2.79%。分類根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類：無明顯年齡性改變正常年齡性改變早期AMD中期AMD進(jìn)展期AMD：地圖樣萎縮（GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也稱為滲出性或濕性AMD，占AMD的10%~20%。AMD的危險(xiǎn)因素（一）年齡AMD發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素為年齡。AMD的患病率、發(fā)生率及嚴(yán)重程度均隨年齡的增長而增高，幾乎所有進(jìn)展期AMD均發(fā)生在60歲以上人群中進(jìn)展期AMD在55歲以下人群中的發(fā)生率為0早期AMD的患病率從55~59歲人群的3.5%逐漸增加至85歲及以上人群的17.6%進(jìn)展期AMD的患病率從55~59歲人群的0.1%增加至9.8%。AMD的危險(xiǎn)因素（二）種族白色人種AMD的患病率高于有色人種歐洲人AMD的患病率（12.3%）亞洲人（7.4%）非洲人（7.5%）息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidalchoroidalvasculopathy，PCV）的患病率在不同種族間存在明顯差異中國PCV的患病率為0.3%±0.1%中國PCV占新生血管性AMD的22.3%~43.4%。AMD的危險(xiǎn)因素（三）其他危險(xiǎn)因素1.遺傳性因素：AMD家族史可增加AMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前研究確認(rèn)的遺傳因子主要包括補(bǔ)體因子H的Y402H基因、ARMS2基因、HTRA1基因等，基因與其他風(fēng)險(xiǎn)因素的組合可能進(jìn)一步增加AMD的患病風(fēng)險(xiǎn)。AMD的危險(xiǎn)因素（三）其他危險(xiǎn)因素2.吸煙：吸煙是AMD的重要危險(xiǎn)因素，且可能存在劑量反應(yīng)關(guān)系被動(dòng)吸煙同樣可能增加AMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)戒煙則與AMD的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)AMD的危險(xiǎn)因素（三）其他危險(xiǎn)因素3.高血壓：高血壓可增加AMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)但部分研究結(jié)果顯示收縮壓升高與AMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)有待進(jìn)一步探討。AMD的危險(xiǎn)因素（三）其他危險(xiǎn)因素4.飲食：飲食習(xí)慣AMD風(fēng)險(xiǎn)攝入多量飽和脂肪和膽固醇↑體質(zhì)量指數(shù)較高↑富含Omega-3長鏈多不飽和脂肪酸食物（如魚類）↓富含水果、蔬菜、豆類和魚的地中海飲食↓AMD的病理生理改變外層視網(wǎng)膜、RPE、Bruch膜、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的退行性病變以黃斑區(qū)細(xì)胞外沉積物為典型特征AMD的病理生理改變早期病理表現(xiàn)：基板沉積物：位于RPE細(xì)胞膜與RPE基板之間，進(jìn)行性基板沉積物沉積最終引起RPE異常。基線沉積物：位于RPE基板與Bruch膜內(nèi)膠原層之間的彌漫性膜性碎片集合組成，可聚集融合形成軟性玻璃膜疣這兩種類型沉積物可能體現(xiàn)了RPE對細(xì)胞應(yīng)激的不同反應(yīng)，導(dǎo)致了早期AMD的主要表現(xiàn)，即玻璃膜疣和RPE異常玻璃膜疣分型根據(jù)臨床表現(xiàn)、大小、位置等不同，玻璃膜疣分為4種類型。1.硬性玻璃膜疣2.軟性玻璃膜疣3.表皮玻璃膜疣4.視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積物玻璃膜疣分型1.硬性玻璃膜疣：彩色眼底圖像中表現(xiàn)為小的（直徑<63μm，相當(dāng)于視盤邊緣視網(wǎng)膜主要靜脈直徑的一半，或1/24視盤直徑）、散在的RPE下黃白色沉積物，邊緣清晰，在黃斑區(qū)及周邊視網(wǎng)膜均可見；FFA圖像中表現(xiàn)為輕度強(qiáng)熒光ICGA圖像中表現(xiàn)為強(qiáng)熒光組織學(xué)檢查表現(xiàn)為圓形、邊界分明、充滿均質(zhì)透明物質(zhì)。硬性玻璃膜疣可以是視網(wǎng)膜組織衰老的表現(xiàn)，也可出現(xiàn)于AMD。2.軟性玻璃膜疣：位于后極部，尤其黃斑區(qū)，較大的黃白色沉積物，中心顏色更白；OCT：較大的RPE下沉積，呈高反射；FFA：晚期強(qiáng)熒光，ICGA：強(qiáng)熒光；組織學(xué)檢查：充滿膜性碎片。與RPE脫離和彌漫性Bruch膜異常改變有關(guān)，可進(jìn)一步導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管（CNV）、RPE細(xì)胞死亡和地圖樣萎縮(GA）。單眼和雙眼黃斑區(qū)軟性玻璃膜疣伴有雙眼黃斑區(qū)RPE異常者，5年內(nèi)發(fā)展為進(jìn)展期AMD的風(fēng)險(xiǎn)分別為25.6%和47.3%黃斑區(qū)軟性玻璃膜疣和RPE異常增加了發(fā)展為進(jìn)展期AMD的風(fēng)險(xiǎn)。3.表皮玻璃膜疣：彩色眼底圖像中表現(xiàn)為黃斑區(qū)和周邊視網(wǎng)膜大量（數(shù)量>50個(gè)）、小的（直徑為25~75μm）點(diǎn)狀沉積物，早期在彩色眼底圖像中不易發(fā)現(xiàn)OCT圖像中表現(xiàn)為RPE下長形中等高反射、鋸齒狀病灶較大的表皮玻璃膜疣可侵蝕RPE層，因此每個(gè)表皮玻璃膜疣的頂端僅覆蓋1層薄色素上皮，F(xiàn)FA圖像中表現(xiàn)為星空樣（密集分布的強(qiáng)熒光點(diǎn)）ICGA圖像中表現(xiàn)為早期強(qiáng)熒光組織學(xué)檢查表現(xiàn)為Bruch膜內(nèi)部彌漫性和結(jié)節(jié)狀增厚。表皮玻璃膜疣可出現(xiàn)于AMD、基底膜沉積物相關(guān)性疾?。ㄈ?型膜增生性腎小球腎炎等）和補(bǔ)體因子H基因突變。4.視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積物

SDD也稱網(wǎng)狀假性玻璃膜疣（reticularpseudodrusen，RPD）沉積物位于視網(wǎng)膜外層與RPE之間表現(xiàn)為點(diǎn)狀或網(wǎng)狀分布較硬性玻璃膜疣顏色更白、形態(tài)更不規(guī)則OCT圖像中，最初SDD在RPE與橢圓體帶之間沉積，后突破橢圓體帶，后消退FFA圖像中表現(xiàn)為弱熒光或無變化，ICGA圖像中表現(xiàn)為中晚期弱熒光組織學(xué)檢查表現(xiàn)為RPE細(xì)胞內(nèi)液泡物質(zhì)從頂端表面釋放形成視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積物視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積物與AMD的疾病進(jìn)展密切相關(guān)，是發(fā)展為進(jìn)展期AMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中點(diǎn)狀視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積物易進(jìn)展為新生血管性AMD，而融合性視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積物易進(jìn)展為地圖樣萎縮地圖樣萎縮的核心機(jī)制GA的核心機(jī)制是RPE功能喪失特征：Bruch膜嚴(yán)重破壞，RPE和光感受器細(xì)胞明顯萎縮和丟失，視網(wǎng)膜其他類型細(xì)胞（水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞和無長突細(xì)胞）丟失，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注不良以及炎性反應(yīng)表現(xiàn)突出（在退行區(qū)存在大量激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）GA增長速率已發(fā)生GA的患眼為0.29mm/年新發(fā)GA的患眼為0.28mm/年新生血管性AMD新生血管性AMD的新生血管從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中生長，突破Bruch膜進(jìn)入視網(wǎng)膜下或RPE下間隙。新生血管的生長與促血管生成因子和抗血管生成因子的局部平衡改變有關(guān)，如與VEGF、胎盤生長因子（placentalgrowthfactor，PlGF）、血小板衍生生長因子（platelet?derivedgrowthfactor，PDGF）等促血管細(xì)胞因子的過表達(dá)，以及金屬蛋白酶組織抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）等抑制血管生成因子的表達(dá)減少有關(guān)，缺氧和炎性反應(yīng)可能是導(dǎo)致平衡改變的啟動(dòng)因素。新生血管主要由增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，可導(dǎo)致滲漏、出血、水腫、脂質(zhì)沉積、PED、晚期纖維瘢痕形成等。AMD的分期CNV根據(jù)解剖位置分型：中心凹下型（指病變位于黃斑中心凹無血管區(qū)正下方）中心凹旁型（指病變與黃斑中心凹無灌注區(qū)中央的距離<200μm）中心凹外型（指病變與黃斑中心凹無灌注區(qū)中央的距離≥200μm）。MNVMNV是指新生血管長入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜下腔或RPE下腔。在最新的國際AMD命名專家共識中，鑒于AMD中特殊類型視網(wǎng)膜血管瘤樣增生（retinalangiogmatousproliferation，RAP）的新生血管來源于視網(wǎng)膜，而非脈絡(luò)膜，使用“CNV”無法準(zhǔn)確涵蓋AMD中所有類型的新生血管，建議將既往使用的術(shù)語CNV更換為MNV基于新生血管在視網(wǎng)膜組織中的起源和存在部位不同，MNV分為1型、2型和3型。MNV分型起源既往名稱亞型1型MNV脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，向RPE下間隙生長隱匿型CNVPCV纖維血管性PED2型MNV脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，穿過RPE后在視網(wǎng)膜下間隙生長經(jīng)典型CNV出血和滲出3型MNV視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢，向外層視網(wǎng)膜延伸RAPIRF、SRF、PED和滲出MNV的FFA及ICGA表現(xiàn)分型FFAICGAOCT1型MNV邊界不清、彌漫、多點(diǎn)狀的熒光滲漏（多位于隆起的RPE下方）晚期斑塊狀強(qiáng)熒光，少數(shù)可顯示部分新生血管結(jié)構(gòu)RPE層下的中高反射，常伴有纖維血管性或漿液性PED、SRF、IRF等；PCV早期異常的分枝狀血管網(wǎng)、結(jié)節(jié)樣病灶充盈，晚期熒光滲漏或著染。ICGA仍是PCV診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。脈絡(luò)膜息肉樣病灶呈指狀隆起，分枝狀血管網(wǎng)呈扁平或波浪樣RPE隆起、與Bruch膜形成雙線征，常伴有PED等滲出性改變2型MNV較早出現(xiàn)的境界清晰的強(qiáng)熒光灶，晚期熒光滲漏視網(wǎng)膜下的中高反射，常伴有視網(wǎng)膜增厚、SRF、IRF3型MNV囊樣水腫區(qū)域內(nèi)的強(qiáng)熒光積存可發(fā)現(xiàn)較小的強(qiáng)熒光病灶視網(wǎng)膜內(nèi)高反射條帶向深層組織延伸，常伴有PED和IRFPEDPED是因RPE下玻璃膜疣樣物質(zhì)、積液、出血和纖維血管組織等導(dǎo)致RPE層及其下方的基板與Bruch膜內(nèi)膠原層分離。根據(jù)RPE與Bruch膜之間成分不同，PED分為漿液性PED出血性PED纖維血管性PED混合性PEDAMD的診斷（一）病史采集（二）初步檢查（三）眼底照相（四）FFA和ICGA檢查（五）OCT檢查（六）OCTA檢查AMD的診斷50歲以上初次就診患者應(yīng)詢問患者主訴和相關(guān)病史。危險(xiǎn)因素：年齡性別種族眼病史血壓病糖尿病動(dòng)脈硬化等全身疾病史家族史吸煙、飲酒史飲食及服用藥物情況營養(yǎng)補(bǔ)充劑的使用情況等。癥狀：視力下降視物變形視野中心暗點(diǎn)閃光感暗適應(yīng)差等。癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度、視物變形或中心暗點(diǎn)的范圍等。（一）病史采集AMD的診斷（二）初步檢查檢查裸眼視力遠(yuǎn)近最佳矯正視力眼前節(jié)情況具有視物變形、中心暗點(diǎn)、視力下降等疑似AMD癥狀的患者，均應(yīng)進(jìn)行Amsler方格表檢查，有助于明確患者視物變形的范圍或暗點(diǎn)的相對位置。AMD的診斷（三）眼底照相眼底照相能夠清晰、準(zhǔn)確、客觀記錄AMD患者眼底病變情況，有利于評估疾病程度、病變進(jìn)展及治療效果，可作為患者隨訪和長期管理的重要資料。AMD的診斷（四）FFA和ICGA檢查FFA既往是診斷和隨訪AMD的唯一檢查方法，可判斷是否存在MNV，并評估MNV的類型、大小、位置、活動(dòng)性等。隨著OCT、OCTA等無創(chuàng)檢查方法廣泛應(yīng)用，造影檢查在AMD的診斷和隨訪中部分被替代。但是，在必要時(shí)造影檢查仍可作為確定診斷、判斷疾病類型、評估MNV病灶活動(dòng)性的有效方法之一。AMD的診斷（五）OCT檢查無創(chuàng)、便捷對于發(fā)現(xiàn)MNV病灶、判斷分型及疾病活動(dòng)性新一代掃頻OCT（swept?sourceOCT，SS-OCT），波長為1050~1060nm，穿透力更強(qiáng)，分辨率更高，檢出視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)異常的能力明顯提高。AMD的診斷（六）OCTA檢查OCTA能夠無創(chuàng)評估視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)與傳統(tǒng)造影檢查方法比較，具有無創(chuàng)、快速、安全、可重復(fù)檢查等優(yōu)勢診斷推薦意見診斷新生血管性AMD，相較于FFA或ICGA，有條件推薦OCT聯(lián)合OCTA作為檢查方法OCTA的靈敏度和特異度與FFA或ICGA相似，可用于檢查新生血管性AMD，以便準(zhǔn)確、無創(chuàng)診斷新生血管性AMD，并減少造影可能引起的不良反應(yīng)。OCT的B掃描可有效顯示IRF、SRF、PED等，便于對新生血管性AMD活動(dòng)性進(jìn)行判斷。因此，對于新生血管性AMD（除外PCV和RAP），建議以O(shè)CT聯(lián)合OCTA作為檢查和診斷方法。診斷推薦意見PCV診斷：ICGA的靈敏度和特異度均優(yōu)于OCTA，ICGA仍是PCV檢查和診斷的金標(biāo)準(zhǔn)診斷推薦意見RAP診斷：OCT仍為RAP的常用檢查和診斷方法。診斷推薦意見初診時(shí)建議常規(guī)進(jìn)行眼底照相、OCT當(dāng)OCT發(fā)現(xiàn)可疑病灶時(shí)（如發(fā)現(xiàn)PED或可疑PCV），根據(jù)需要進(jìn)行FFA、ICGA或OCTA以明確病灶和診斷。若患者全身情況不允許行FFA或ICGA（如磺胺或碘過敏、肝腎功能不全等），可考慮進(jìn)行OCTA。AMD的治療（一）早至中期AMD的治療早至中期AMD患者視功能尚無明顯損傷，治療目標(biāo)為防止向進(jìn)展期AMD發(fā)展，防止視力明顯下降。針對早至中期AMD的營養(yǎng)補(bǔ)充劑也多為葉黃素（10mg或20mg）、玉米黃質(zhì)（10mg）、混合維生素和礦物質(zhì)、硫酸鋅（200mg）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）（840mg）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）（270mg）等AMD的治療（二）新生血管性AMD的抗VEGF治療1.抗VEGF藥物：改善新生血管性AMD患者的視功能恢復(fù)黃斑區(qū)解剖結(jié)構(gòu)是累及中心凹或中心凹旁MNV的一線治療方法目前我國可用于新生血管性AMD治療的抗VEGF藥物包括：（1）雷珠單克隆抗體（2）康柏西普（3）阿柏西普新生血管性AMD的抗VEGF治療名稱組成阻斷位置給藥方案雷珠單克隆抗體重組人源化的單克隆抗體Fab片段VEGF?A的所有亞型即每月或每4周方案：每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次）3+PRN康柏西普融合蛋白類抗VEGF藥物由人VEGF受體（VEGFreceptor，VEGFR）1中的Ig區(qū)域2和VEGFR2中的Ig區(qū)域3和4與人IgFc片段融合而成VEGF?A、VEGF?B和PlGF3+每3個(gè)月方案：初始3個(gè)月每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次），之后每3個(gè)月玻璃體腔注射給藥1次3+PRN阿柏西普全人源化融合蛋白，包含人VEGFR1的Ig結(jié)構(gòu)域2、人VEGFR2的Ig結(jié)構(gòu)域3和人IgG1的Fc區(qū)VEGF?A、VEGF?B和PlGF3+每8周方案：初始3個(gè)月每月玻璃體腔注射給藥1次（2mg/次）后每8周玻璃體腔注射給藥1次3+T&E方案：3個(gè)月每月玻璃體腔注射給藥1次（2mg/次），之后采取治療?延長給藥（treatandextend，T&E）不同方案的差異3+T&E方案在治療1和2年時(shí)，BCVA較基線提高的平均值比3+PRN方案略高注射給藥次數(shù)平均增加2.79針（1年）和2.8針（2年）。3+T&E方案較3+PRN方案注射給藥次數(shù)多2~3針，長期視力和形態(tài)學(xué)指標(biāo)方面可表現(xiàn)出一定程度獲益。在新生血管性AMD抗VEGF治療中，相較于3+PRN方案，有條件推薦3+T&E方案。抗VEGF治療無應(yīng)答30%患者治療后無應(yīng)答或療效欠佳，視功能改善有限對一種抗VEGF藥物的治療應(yīng)答不佳，可考慮更換其他抗VEGF藥物。新生血管性AMD持續(xù)性PED的處理建議新生血管性AMD多伴有PED是新生血管性AMD嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展以及對治療抵抗的潛在標(biāo)志。繼續(xù)抗VEGF治療可降低PED厚度，但不能排除是否為自然病程所致結(jié)果，且視力無明顯獲益。（研究結(jié)果顯示，對于持續(xù)性PED，繼續(xù)抗VEGF治療1年，PED高度較基線平均降低45.89μm，但視力無明顯提高）因此，目前證據(jù)尚不能解決臨床實(shí)踐中存在的問題，還需要進(jìn)行高質(zhì)量研究，暫無法形成推薦意見新生血管性AMD非滲出性MNV的處理建議當(dāng)OCT或OCTA發(fā)現(xiàn)新生血管性AMD非滲出性MNV時(shí)建議密切觀察2年發(fā)展為滲出性MNV的比例：1年內(nèi)為25%，2年內(nèi)為31%一旦發(fā)現(xiàn)新生血管具有活動(dòng)性，出現(xiàn)積液、滲出或出血等，應(yīng)及時(shí)采用抗VEGF治療。新生血管性AMD的激光治療1.視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)：對于位于黃斑中心凹外的MNV，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)是可用的治療方法之一。對于邊界清晰的黃斑中心凹外MNV病灶，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可防止2年內(nèi)嚴(yán)重視力下降，但是約50%患者持續(xù)存在MNV病灶或復(fù)發(fā)。新生血管性AMD的激光治療2.PDT：抗VEGF治療在改善視力和恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)方面優(yōu)于PDT對于新生血管性AMD中PCV亞型，可考慮行單純抗VEGF治療或抗VEGF治療聯(lián)合PDT單純抗VEGF治療可有效改善PCV患者視功能抗VEGF治療聯(lián)合PDT可減少抗VEGF治療的次數(shù)AMD的隨訪（一）檢查調(diào)查病史和進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)檢查是AMD隨訪的主要內(nèi)容。（1）癥狀，如視力下降和視物變形（2）攝入的藥物和營養(yǎng)補(bǔ)充劑（3）疾病史，尤其眼科疾病史（4）社會(huì)史，如吸煙等。AMD的隨訪（一）檢查隨訪檢查：BCVA