胰島素的歷史

://emedicine.medscape/article/118361-overview#aw2aab6b2b7MelvinBerger.FamousMenofModernBiology.NewYork:ThomasY.CrowellCompany,1968.56-73.PrintJaniceYuwiler.Insulin.Detroit:LucentBooks,2005.Print.GreatMedicalDiscoveries.胰島素問世之前，糖尿病導(dǎo)致的酮癥酸中毒死亡率為100%1糖尿病患兒通常在確診

一年內(nèi)死亡2而5%2年內(nèi)死亡，<20%10年2未治療的糖尿病患者將面臨

失明、截肢、腎衰、腦卒、

心臟病和死亡3胰島素問世之前糖尿病意味著死亡加拿大醫(yī)生FrederickBanting和他的助手CharlesBest1923年Banting獲諾貝爾獎，至2011年9月，他是最年輕的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主，當(dāng)時他32歲1921年胰島素誕生這是第一次學(xué)術(shù)界，個別醫(yī)生和制藥企業(yè)共同合作1922年間多倫多大學(xué)遭遇了胰島素荒，

供不應(yīng)求，Banting找到禮來公司尋求幫助

禮來公司研究并優(yōu)化了大量提取相對純凈的

胰島素方法，并實(shí)現(xiàn)胰島素大規(guī)模量化生產(chǎn)

第二年3月禮來已有能力供應(yīng)全球市場非常時刻須采取非常手段在胰島素上市短短不到1年的時間里，即有7500位醫(yī)師對25,000例糖尿病患者使用了該藥在隨后的50年間，至少挽救了3000萬例糖尿病患者1923年禮來推出了世界上第一支動物胰島素

因蘇林?并進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)4個月4個月受益于胰島素，糖尿病不再是死亡絕癥，2010年NewYorkTimes紐約時報在一篇回顧胰島素史的文章稱胰島素為

世界第一個“Miracledrug”胰島素為糖尿病患者帶來了奇跡中國（北京協(xié)和醫(yī)院）首次使用胰島素（禮來）治療糖尿病的個案1923年7月胰島素進(jìn)入中國李乃適.中華糖尿病雜志2012;4(1):56-57.1973年，兩位年輕的

生物學(xué)家，斯坦福大學(xué)的StanleyCohen和

加州大學(xué)舊金山分校的HerbertBoyer合作發(fā)表了一篇學(xué)術(shù)論文。

兩位科學(xué)家的天作之合也宣告了重組DNA技術(shù)的誕生和基因工程

時代的到來1973年重組DNA技術(shù)橫空出世CohenSetal.ProcNatAcadSciUSA1973;70(11):3240-3244.c://1976年，硅谷投資家

RobertSwanson聯(lián)系HerbertBoyer；

兩者合作把基因工程這項(xiàng)

革命性的技術(shù)發(fā)明，

走出實(shí)驗(yàn)室，走向產(chǎn)業(yè)化1976年歷史再次重演：商業(yè)和科學(xué)的合作GoeddelDVetal.ProcNatlAcadSciUSA1979;76(1):106-10.1978年8月24日，DavidGoeddel等人利用大腸桿菌表達(dá)的A-和B-鏈與化學(xué)制備的基因及A+B鏈結(jié)合程序合成了

第一個基因重組人胰島素(~20ng)，使重組技術(shù)生產(chǎn)胰島素出現(xiàn)了突破1978年世界上第一個基因工程藥物誕生1978年禮來宣布上市人胰島素的計劃第2天（1978年8月25日）禮來與RobertSwanson達(dá)成協(xié)議，于9月6日宣布上市人胰島素的計劃并展開了許多大型臨床研究研究，其中包括免疫原性研究：

一共從3,400例患者取得了18,500個血清樣品進(jìn)行了測試，其中1270例患者使用優(yōu)泌林?的期限超過1年，800例至少使用2年

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)不存在宿主細(xì)胞蛋白抗體

因此，所有這些研究清楚地表明，優(yōu)泌林?是一個非常純和均勻的天然人胰島素分子，并且在臨床上是安全和有效的ChanceRE,FrankBH.DiabetesCare1993;16(Suppl3):133-142.1982年5月14日，禮來向美國FDA提交了生物合成人胰島素NDA18-790的申請；

作為第一個基因工程藥物，禮來科學(xué)家和FDA非常謹(jǐn)慎地對待人胰島素；

為了確保胰島素的療效和安全性，雙方一起合作采取了許多措施，包括確保所使用的

大腸桿菌經(jīng)改造后對人體的絕對安全、改善生產(chǎn)流水線、品質(zhì)監(jiān)督、純度提煉、防范于未然的生產(chǎn)中斷措施、臨床研究等1982年5月人胰島素的上市申請交到美國FDA手中1982年10月28日，F(xiàn)DA發(fā)布了批準(zhǔn)書，

優(yōu)泌林?正式上市

“這份批文是除了結(jié)婚證書外，

我所簽過最重要的文件，當(dāng)初我沒意識到這份批文的歷史意義以及它對糖尿病和日后的基因工程藥物所帶來的影響”-FDA新陳代謝及內(nèi)分泌藥物科科長

Dr.SolomanSobel回憶道1982年10月優(yōu)泌林?上市

并開啟糖尿病治療領(lǐng)域和基因工程藥物的新時代FDA批準(zhǔn)重組人胰島素上市的事跡被《時代雜志》列為

20世紀(jì)醫(yī)學(xué)界的100里程碑事件之一，該事件也是FDA

唯一入選的成就這項(xiàng)成就源自于禮來工程師及科學(xué)家之間的緊密合作，

為實(shí)際應(yīng)用重組DNA技術(shù)來生產(chǎn)人胰島素和許多后來的

r-DNA產(chǎn)品建立了基礎(chǔ)，同時也造福了糖尿病患者優(yōu)泌林?同時也得到國際主流媒體的高度認(rèn)可每年服務(wù)全球千百萬患者的優(yōu)泌林?終于在1997年進(jìn)入中國1997年優(yōu)泌林?進(jìn)入中國基本藥物是適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜，價格合理，

能夠保障供應(yīng)，公眾可公平獲得的藥品國家基本藥物目錄是各級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用藥品的依據(jù)至今優(yōu)泌林?筆芯全系列已進(jìn)入國家基本藥物目錄優(yōu)泌林?的上市所帶來的效應(yīng)是什么？在優(yōu)泌林?上市前

人們只能依賴動物腺體（豬或牛）：8000磅（約3600公斤）的動物胰腺體只能制作出1磅（約0.45公斤）的胰島素優(yōu)泌林?的上市：

胰島素的制作不再依賴于動物腺體并可以大量生產(chǎn)氨基酸序列與人體自身分泌的胰島素完全一致，

同時具有完好的三維空間結(jié)構(gòu)優(yōu)泌林?的上市：

可以減少動物源性的胰島素過敏反應(yīng)2型糖尿病患者在胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，血糖水平

仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖的患者1型糖尿病患者所有T1DM患者妊娠糖尿病患者糖尿病孕婦經(jīng)飲食治療3~5d后，

FBG≥5.3mmol/L，2hPPG≥6.7mmol/L適用人群部分新診斷2型糖尿病患者可使用短期胰島素強(qiáng)化治療2013版中國2型糖尿病防治指南.治療時間：2周－3個月治療目標(biāo)：非空腹血糖≤10.0mmol/L治療達(dá)標(biāo)且臨床緩解者：定期隨訪基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1~3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）或預(yù)混胰島素每日2~3次注射或新診斷2型糖尿病HbA1c>9%或FBG>11.1mmol/L短期胰島素強(qiáng)化治療方案血糖再次升高者：（FBG>7mmol/L2hPPG>10.0mmol/L）重新起始藥物治療預(yù)混人胰島素：全面降糖療效顯著（N=409）（觀察時間：4個月）糖化血紅蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)2小時餐后血糖(mmol/L)自基數(shù)下降數(shù)值-2.57-3.27-6.20.0-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0GuY,etal.DiabetesTechnolTher2012;14(3):244-250.預(yù)混胰島素：不增加低血糖發(fā)生率（觀察時間：6月）

N低血糖事件/人/年總體輕度低血糖僅有癥狀嚴(yán)重低血糖三種口服藥490.570.040.490.04預(yù)混胰島素660.720.030.670.03HbA1c(%)Andayanietal.JournalofDiabetesandEndocrinologyVol.1(2),pp.13-18,April2010預(yù)混人胰島素：治療費(fèi)用更低39.8%人胰島素70/30每日藥物治療費(fèi)用（元）多種口服藥聯(lián)用14.012.010.08.06.04.02.00.0GuY,etal.DiabetesTechnolTher2012;14(3):244-250.（N=409）（觀察時間：4個月）優(yōu)泌林?的質(zhì)量和工藝如何？從生產(chǎn)到處方，禮來一直全程監(jiān)控，保證藥物品質(zhì)，確保醫(yī)生和患者得優(yōu)質(zhì)、可靠、安全及有效的產(chǎn)品原研進(jìn)口信賴之選流程嚴(yán)格質(zhì)量第一1.來料接收物料，取樣檢驗(yàn)并經(jīng)

批準(zhǔn)后才能用于生產(chǎn)2.配料為每一生產(chǎn)批稱量所需的原輔料在用于制劑生產(chǎn)前，將稱量好的原輔料儲存于特定區(qū)域3.準(zhǔn)備設(shè)備和內(nèi)包材對設(shè)備、產(chǎn)品接觸部件及內(nèi)包材

進(jìn)行準(zhǔn)備、清洗和滅菌消毒5.制劑按經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證的工藝流程將原輔料

溶解和溫和對產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)行中控（pH值，攪拌速度，重量，濃度，生物負(fù)載等）4.過濾通過0.22μm降生物負(fù)載過濾器進(jìn)行在線過濾（僅對溶液產(chǎn)品）在使用除菌過濾器前、后對其進(jìn)行完整性測試8.胰島素注射筆封裝和/或包裝將灌裝好的筆芯進(jìn)行鋁塑包裝或托盤包裝或者，在胰島素注射筆封裝工廠將筆芯封裝入注射筆后再進(jìn)行包裝9.控制/儲存/釋放/運(yùn)輸產(chǎn)品儲存在溶度可控的冷藏倉庫質(zhì)量人員依據(jù)整個生產(chǎn)文件和檢驗(yàn)分析結(jié)果、進(jìn)行批釋放將產(chǎn)品封于溫度可控的包裝箱內(nèi)進(jìn)行運(yùn)輸7.筆芯檢測通過筆芯自動檢測系統(tǒng)對灌裝好的筆芯

進(jìn)行100%檢測經(jīng)100%檢測后，取樣送質(zhì)量控制檢驗(yàn)6.無菌灌裝（RABS）在RABS隔離器下進(jìn)行無菌灌裝生產(chǎn)組裝空卡式瓶】膠塞、和玻璃珠

（玻璃珠只用于混合劑或混懸液產(chǎn)品）將無菌藥液灌入組裝好的空卡式瓶將灌裝好的筆芯封蓋并壓緊對產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)行中控，如筆芯尺寸、

功能、混懸液均勻性及環(huán)境監(jiān)測強(qiáng)調(diào)支持生物產(chǎn)品上市許可的證據(jù)必須非常充分和與時俱進(jìn)以保證產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性1監(jiān)管機(jī)構(gòu)在定期審查和更新國家法規(guī)框架中扮演至關(guān)重要的角色，以便能滿足快速發(fā)展的生物治療制造技術(shù)12015年2月國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品審評中心（CDE）頒布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定

生物類似藥候選藥物原則上須與參照藥在藥學(xué)、非臨床、臨床特征上均可比2世界衛(wèi)生組織生物標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會(ECBS)所頒布的政策建議

是作為各國制定生物藥品監(jiān)管法規(guī)的基礎(chǔ)WHO.GuidelinesonEvaluationofSimilarBiotherapeuticProducts,Annex2,TechnicalReportSeriesNo.997,2009CFDA.生物類似物研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則2015.生物藥品的監(jiān)管評估標(biāo)準(zhǔn)正逐步完善2015ADA1023-PJointAsiaDiabetesEvaluation(JADE)JADE包含風(fēng)險計算引擎和臨床治療流程，

幫助HCP對患者進(jìn)行風(fēng)險分層，并在治療策略，評估流程和隨訪時間方面作出適當(dāng)?shù)臎Q定；

通過JADE收集的信息可以進(jìn)行存儲，管理和分析，并用于基線測試，持續(xù)的質(zhì)量改進(jìn)和研究目的JADE是由亞洲糖尿病基金會（ADF）開發(fā)的一個以互聯(lián)網(wǎng)為基礎(chǔ)的交互式虛擬網(wǎng)絡(luò)平臺，

收集患者在糖尿病并發(fā)癥篩查時以及每次隨訪時的數(shù)據(jù)2015ADA1023-PJADE管理團(tuán)隊(duì)在2015美國糖尿病協(xié)會大會上以壁報的形式

發(fā)布了有關(guān)非原研胰島素的研究數(shù)據(jù)JulianaCNChanMBChBMDFHKAMFRCP劍橋大學(xué)內(nèi)科及藥物治療學(xué)教授香港糖尿病及肥胖癥研究所(HKIDO)所長

國際糖尿病聯(lián)盟教育中心(IDFCE)聯(lián)席主任

亞洲糖尿病基金會(ADF)首席執(zhí)行官涉及11地區(qū)，281個中心

香港，印度，中國大陸，菲律賓，印尼，韓國，馬來西亞、新加坡、臺灣、越南、泰國項(xiàng)目牽頭組織：

亞洲糖尿病基金會(ADF)香港威爾士親王醫(yī)院

PrinceofWalesHospital牽頭醫(yī)院：

香港中文大學(xué)附屬威爾斯親王醫(yī)院2015ADA壁報主題：

亞洲糖尿病患者非原研胰島素的應(yīng)用2015ADA1023-P其中6.9%(n=1,359)使用非原研胰島素胰島素使用情況：

23.9%(n=19,600)

糖尿病患者使用胰島素中國大陸(n=149,11.0%)越南(n=89,6.5%)印度(n=811,59.7%)菲律賓(n=297,21.9%)2007-2014年

81,953例糖尿病患者

（1型，2型）亞洲糖尿病患者非原研胰島素的應(yīng)用真實(shí)世界橫斷面研究患者比率（%）一項(xiàng)多國、多中心評估報告（JADE）旨在調(diào)查非原研胰島素與原研胰島素的療效和安全性從亞洲11個地區(qū)，

281個中心于2007-2014年納入了81,953例糖尿病患者非原研胰島素原研胰島素原研胰島素的療效優(yōu)于非原研胰島素048129.4910.19.6HbA1c(%)FBG(mmol/L)0246810121416182013.617.2HbA1c＜7%00.10.20.30.40.50.60.50.45胰島素使用量(U/kg)2015ADA1023-P原研胰島素有更好的療效原研胰島素的使用劑量更低原研胰島素使更多患者血糖達(dá)標(biāo)P<0.001P<0.001P<0.001P=0.01BMI（kg/m2）P<0.001P<0.001P=0.61P<0.001使用原研胰島素患者的腰圍更小回歸分析顯示原研胰島素不影響低血糖事件*使用原研胰島素患者的BMI值更低一項(xiàng)多國、多中心評估報告（JADE）旨在調(diào)查非原研胰島素與原研胰島素的療效和安全性從亞洲11個地區(qū)，

281個中心于2007-2014年納入了81,953例糖尿病患者腰圍（cm）調(diào)整混雜變量后，回歸分析顯示

原研胰島素不是影響低血糖事件的變量原研胰島素與非原研胰島素的安全性有差異020406080100男性女性92.791.192.188.605101520253026.225.2BMI非原研胰島素原研胰島素2015ADA1023-P2015ADA1023-P回歸分析顯示原研胰島素不影響低血糖事件影響

低血糖自我血糖監(jiān)測病程性別（男性）BMI不影響

低血糖DE教育過去3個月的自我血糖監(jiān)測HbA1c胰島素劑量P<0.001原研胰島素（p=0.61）JointAsiaDiabetesEvaluation(JADE)評估報告結(jié)論：該橫斷面研究發(fā)現(xiàn)：

雖然非原研胰島素在亞洲非常普遍；而其用藥使用劑量較原研胰島素高

但是觀察到使用非原研胰島素人群的血糖控制較差需要藥物警戒研究來評估非原研胰島素對臨床結(jié)果的長期影響非原研胰島素患者的血糖控制不佳2015ADA1023-P優(yōu)泌林?自1997年進(jìn)入中國20年以來，一直是糖尿病治療領(lǐng)域的常青樹，致力于改善糖尿病患者的生活優(yōu)泌林?在中國上市20周年2016年8月優(yōu)泌林?預(yù)裝筆KwikPen?在中國上市簡化胰島素治療

讓生活更輕松優(yōu)泌林?全系列預(yù)裝筆KwikPen?筆芯裝置一體化優(yōu)泌林?全系列預(yù)裝筆KwikPen?短期使用更經(jīng)濟(jì)優(yōu)泌林?全系列預(yù)裝筆KwikPen?，短期胰島素治療患者的理想選擇！門診需短期強(qiáng)化治療的新診斷T2DM患者（HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L）院內(nèi)高血糖需短期強(qiáng)化治療的新診斷T2DM患者（HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L）會診中需使用胰島素治療，此前未曾使用過胰島素的高血糖患者妊娠糖尿病飲食治療3～5天后，空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過妊娠期標(biāo)準(zhǔn)者優(yōu)泌林?預(yù)裝筆KwikPen?：簡化胰島素治療讓生活更輕松禮來預(yù)裝筆KwikPen?：全球銷量逾5億支禮來預(yù)裝筆KwikPen?廣受全球醫(yī)生喜愛，截止目前全球銷量已超過5億支，兩端相連足可繞地球兩周禮來預(yù)裝筆KwikPen?遠(yuǎn)銷全球

50多個國家Dataonfile.優(yōu)泌林?70/30預(yù)裝筆KwikPen?優(yōu)泌林?NPH預(yù)裝筆KwikPen?優(yōu)泌林?R預(yù)裝筆KwikPen?禮來預(yù)裝筆KwikPen?品規(guī)齊全優(yōu)泌林?預(yù)裝筆KwikPen?：簡化胰島素治療讓生活更輕松優(yōu)泌林?全系列產(chǎn)品滿足個體化治療需求優(yōu)泌林?70/30

預(yù)裝筆Kwikpen?優(yōu)泌林?

R

預(yù)裝筆Kwikpen?優(yōu)泌林?

NPH

預(yù)裝筆Kwikpen?優(yōu)泌林?70/30筆芯優(yōu)泌林?

R筆芯優(yōu)泌林?

NPH筆芯如果匹配不當(dāng)可能造成嚴(yán)重后果注射劑量不準(zhǔn)，造成患者血糖異常波動損壞注射裝置，如筆芯架、螺旋推桿等優(yōu)伴?注射筆只能配合禮來胰島素筆芯使用禮來提供完善的注射裝置優(yōu)伴?II:操作簡便易教易學(xué)劑量糾正簡單劑量可回調(diào)，不浪費(fèi)胰島素1.輕松握持人體工程力學(xué)設(shè)計3.防滑材質(zhì)工程樹脂材質(zhì)，磨砂手感5.讀數(shù)清晰放大的劑量窗，白底黑字2.更換筆芯方便伸縮自如的螺旋推桿，裝入旋緊即可4.禮來糖尿病心天地冰包便于患者在炎夏攜帶注射筆優(yōu)伴?II注射筆操作簡便，易教易學(xué)患者服務(wù)宣傳單頁便于患者獲得禮來糖尿病心天地患者支持服務(wù)血糖日記記錄每日血糖，并了解疾病基礎(chǔ)知識和治療注意事項(xiàng)急救卡隨身攜帶卡片，在低血糖發(fā)生時，保證安全針頭愛心卡憑卡至就近項(xiàng)