免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及免疫調(diào)節(jié)

1免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及免疫調(diào)節(jié)特異性記憶性耐受性2第一節(jié)IR的特異性第二節(jié)IR的記憶性第三節(jié)免疫耐受性3第一節(jié)IR的特異性每一克隆的T細(xì)胞TCR、B細(xì)胞的BCR具有克隆特異性TCRorBCR僅能識(shí)別一種抗原表位活化的效應(yīng)CTL僅能殺傷表達(dá)激活它表位的靶細(xì)胞抗體僅能與激活它的表位發(fā)生反應(yīng)4BCR(Ig)多樣性及其分子基礎(chǔ)研究證明：

BCR基因在胚系以眾多的、分隔的基因片段存在，在淋巴細(xì)胞發(fā)生分化過程中，通過重排(組合、拼接及高頻突變等)的過程，從而獲得了特異性的V基因，產(chǎn)生巨大數(shù)量的抗原受體以識(shí)別不同的抗原，BCR的多樣性可達(dá)1014，TCR的多樣性可達(dá)1016。5輕鏈κ鏈基因位于2號(hào)染色體λ鏈基因位于22號(hào)重鏈基因位于14號(hào)染色體6BCR的胚系基因結(jié)構(gòu)

輕鏈κ鏈基因位于2號(hào)染色體分為V、J、C三組基因片段輕鏈λ鏈基因位于22號(hào)染色體分為V、J、C三組基因片段重鏈基因位于14號(hào)染色體V、D、J、C四組基因片段7（40）（25）（J4）（9）8

BCR的基因重排及其機(jī)制

（generearrangement）BCR(Ig)胚系基因中，V、（D）、J基因片段之間由內(nèi)含子隔開，通過重鏈先發(fā)生基因重排，隨后是輕鏈重排，形成V（D）J連接，再與Ｃ基因片段連接，才能編碼完整的Iｇ多肽鏈。

IgV區(qū)基因的重排主要通過重組酶（recombinase）的作用實(shí)現(xiàn)。9DJ編碼重鏈VDJ(V基因)VDJC10SplicingofIgMandIgDRNACm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3pA1VDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3VDJAAARNAcleavedandpolyadenylatedatpA2VDJCmIgMmRNARNAcleavedandpolyadenylatedatpA1AAAVDJCdIgDmRNACg1Cg3CdCmVDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3DNApA1pA2VDJTwotypesofmRNAcanbemadesimultaneouslyinthecellbydifferentialusageofalternativepolyadenylationsitesandsplicingoftheRNA11VJ(V基因)VJC編碼輕鏈12等位基因排斥：在一對(duì)同源染色體的某一基因座位上，二條染色體的等位基因中只有一個(gè)基因能表達(dá)。保證了一個(gè)B細(xì)胞或T細(xì)胞只能表達(dá)一種特異性的抗原受體。同種型排斥：表達(dá)同一類型肽鏈的不同基因座位之間的排斥。如表達(dá)L鏈的κ鏈基因在第2號(hào)染色體上，而λ鏈基因在第22號(hào)染色體上，在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)它們不能同時(shí)表達(dá)，只能表達(dá)其中之一，κ/λ，κ：λ=65：35。等位基因排斥(allelicexclusion)和同種型排斥(isotypeexclusion)13抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制1.組合造成的多樣性

眾多的基因片段造成的多樣性重、輕鏈組合造成的多樣性14組合多樣性-眾多的基因片段基因片段HκλV404030D25J654（J-C）1.9×10615抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制2.連接多樣性

CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，可丟失或加入數(shù)個(gè)核苷酸(N插入)，在末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA斷端，在V-D-J之間，形成VNDNJ或VNJ，而顯著增加了CDR3的多樣性16抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制3.體細(xì)胞高頻突變

外周淋巴組織生發(fā)中心內(nèi)的成熟B細(xì)胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V區(qū)基因(尤其CDR3)突變頻率增高，稱體細(xì)胞高頻突變，主要為點(diǎn)突變，非隨機(jī)性。抗原對(duì)多株高頻突變細(xì)胞的選擇結(jié)果，使其表達(dá)的IgV區(qū)CDR與抗原表位的互補(bǔ)性更優(yōu)于原先分子，即為抗體的親和力成熟。17抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制

4.Ig類別轉(zhuǎn)換又稱同種型轉(zhuǎn)換，即B細(xì)胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類別的抗體。18TCR多樣性及其分子基礎(chǔ)TCRα基因座相當(dāng)于Ig的輕鏈TCRβ基因座相當(dāng)于Ig的重鏈TCR基因染色體定位人小鼠α鏈14q11.1214β鏈7q326γ鏈7p1513δ鏈14q11.21419先是TCRβ鏈基因座的重排,然后是α鏈一個(gè)Dβ片段與一個(gè)Jβ片段連接，然后D-J與一個(gè)Vβ片段相連，完成了VDJ基因的重組。TCRβ鏈初級(jí)的RNA轉(zhuǎn)錄本在重組的VDJ和C基因之間含有內(nèi)含子。VDJ與Cβ1或Cβ2的重排是隨機(jī)的，目前尚未發(fā)現(xiàn)Cβ類似Ig重鏈類別轉(zhuǎn)換那樣從一個(gè)Cβ基因轉(zhuǎn)換到另一個(gè)Cβ基因上。20N=5221多樣性機(jī)制:胚系中有眾多的V、D和J基因片段連接處連接的多樣性N區(qū)的插入TCRα和β鏈基因均可發(fā)生N區(qū)的插入。TCRα與β鏈的隨機(jī)配對(duì)22IR的記憶性記憶細(xì)胞產(chǎn)生---Tm,Bm.長(zhǎng)壽抗原特異性細(xì)胞.多數(shù)處于靜止?fàn)顟B(tài).再次應(yīng)答---強(qiáng)而迅速抗原原罪現(xiàn)象---記憶細(xì)胞作用的優(yōu)先性23IR的記憶性記憶B細(xì)胞特征---高表達(dá)MHC-II類,B7;BCR親和力高;對(duì)抗原更敏感.記憶T細(xì)胞特征---表達(dá)CD44,CD45RO，Bcl-2;可分化為Th1,Th2,CTL;CD4+細(xì)胞,IL-2在CD8+Tm細(xì)胞形成中起重要作用.24免疫耐受性ImmunologicalTolerance25概述概念：免疫耐受（immunetolerance）是機(jī)體對(duì)某種抗原刺激表現(xiàn)為特異性免疫不應(yīng)答狀態(tài)。免疫耐受具有免疫特異性不同于免疫缺陷或抑制自身耐受可以避免自身免疫病的發(fā)生26免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及誘導(dǎo)

天然免疫耐受Owen于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。27異卵雙生的牛（RBCchimeras）28Medawar等于1953年進(jìn)一步用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了此一免疫耐受現(xiàn)象。從而指出，動(dòng)物在成年期，接觸Ag產(chǎn)生特異IR，在發(fā)育期，接觸Ag，則導(dǎo)致特異IT。29人工誘導(dǎo)的免疫耐受30Burnet（1959年）的克隆清除學(xué)說（clonaldeletion）認(rèn)為，自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆在胚胎期尚未成熟，此時(shí)與抗原物質(zhì)接觸，該克隆即被排除，出生后表現(xiàn)為對(duì)該抗原的特異性無應(yīng)答，即免疫耐受。

自身耐受為先天性耐受。31二、誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件（一）抗原方面1、抗原性狀：小分子、可溶性、單體、高密度相同抗原決定簇32抗原劑量過低，不足以激活T細(xì)胞低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)Tr細(xì)胞活化抑制免疫應(yīng)答高帶耐受2、抗原劑量333、抗原免疫途徑口服抗原易導(dǎo)致全身耐受>iv>腹腔>肌肉、皮下、皮內(nèi)34（二）機(jī)體方面因素MHC,TCR,BCR,性別遺傳因素發(fā)育程度or年齡機(jī)體生理狀態(tài)胚胎期>新生兒期>成年期身心狀態(tài)、化療、放療、免疫抑制劑等35自身免疫耐受形成的機(jī)制中樞耐受T細(xì)胞在胸腺的陰性選擇克隆排除學(xué)說36Clonaldeletion:negativeselectioninthethymus37自身免疫耐受形成的機(jī)制中樞耐受克隆排除學(xué)說B細(xì)胞在骨髓的不成熟階段進(jìn)行陰性選擇克隆排除－凋亡克隆校正38ReceptoreditingamongBcells39免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、精子等生理屏障抑制性細(xì)胞因子如TGF-?、IL-10等自身外周免疫耐受形成外周自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆清除Fas/FasL介導(dǎo)的AICD、CTLA-4/B7介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡40AICD活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡41缺乏第二信號(hào)－克隆無能缺乏激活信號(hào)缺乏第一信號(hào)，MHC-II

CD8MHCClassIMHCClassII

3

2TcRTcRCD442免疫忽視：如組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，這種自身反應(yīng)性T細(xì)胞與自身組織特異性抗原共存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生，稱為免疫忽視。Ag濃度：絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)性T及B細(xì)胞分離耐受：自身抗原雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th耐受，不提供細(xì)胞因子，B細(xì)胞呈耐受狀態(tài)。如旁路Th細(xì)胞被活化，則引起AID43旁路Th細(xì)胞活化44獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的作用反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β）抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制Mφ活化及協(xié)同刺激因子表達(dá)45Antiidiotypeantibodyintolerance46Tr細(xì)胞的作用其它SAg其它免疫細(xì)胞在免疫耐受中的作用47免疫耐受的維持與破壞一、免疫耐受的維持耐受原的持續(xù)存在；多次重復(fù)接觸；耐受原性質(zhì)；免疫系統(tǒng)的成熟度；免疫抑制劑的應(yīng)用等。48免疫耐受的維持與終止二、免疫耐受的終止

中樞耐受的破壞；外周性耐受的破壞：隱蔽抗原;交叉抗原（TH細(xì)胞旁路活化）;CKs;免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞異常;超抗原及多克隆激活劑的作用。49人工誘導(dǎo)免疫耐受1.骨髓chimeras