藥理學課件之抗心律失常藥

一、離子通道概述

離子通道是細胞膜中的跨膜蛋白質分子，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎。研究膜離子通道的通透機制及各種離子通透性的變化對闡述細胞生物電現(xiàn)象和生命現(xiàn)象的機制具有重要的理論和應用價值。分類1.按激活方式分為：電壓門控離子通道化學（配體）門控離子通道2.按離子選擇性分為：鈉通道、鈣通道、鉀通道和氯通道第一頁，共29頁。鈉通道鈉通道均為電壓門控離子通道，主要功能是維持細胞膜興奮性及其傳導。心肌鈉通道分為慢通道和快通道

慢通道：激活所需要的電壓較低，失活速度慢，參與維持心肌動作電位的2相平臺期?？焱ǖ溃杭せ钏枰碾妷狠^高，失活速度快，參與引起動作電位的0期去極化。第二頁，共29頁。鈣通道鈣通道在正常情況下為細胞外鈣離子內流的離子通道。分為受體激活的鈣通道和電壓依賴的鈣通道，存在于機體各種組織細胞，是調節(jié)細胞內鈣離子濃度的主要途徑。電壓門控鈣通道特征：（1）電壓依賴性（2）激活速度緩慢：心肌細胞動作電位的上升相取決于鈉通道，而其后的平臺期取決于鈣通道的主要原因。第三頁，共29頁。鉀通道鉀通道是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細胞。既有外相電流，又有內向電流。參與心肌細胞動作電位復極的鉀通道有瞬間、慢激活和快激活等。

第四頁，共29頁。氯通道氯通道是機體細胞最富于生理意義的陰離子，其生理作用：穩(wěn)定膜電位和抑制動作電位的產生，維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定等作用。

第五頁，共29頁。二、作用于離子通道的藥物（一）作用于鈉通道的藥物主要為鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局麻藥、抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。第六頁，共29頁。（二）作用于鉀通道的藥物包括鉀通道阻滯藥和鉀通道開放藥，它們通過阻滯或促進細胞內鉀離子外流而產生各種藥理作用。

1.鉀通道阻滯藥臨床應用：磺酰脲類降糖藥新的III類抗心律失常藥2.鉀通道開放藥臨床應用：高血壓心絞痛和心肌梗死心肌保護作用充血性心衰第七頁，共29頁。（三）作用于鈣通道的藥物主要為鈣通道阻滯藥，又稱鈣拮抗藥，它們通過阻滯細胞內鈣離子內流而產生各種藥理作用。

1.第一代鈣通道阻滯藥抗高血壓、抗心律失常、預防心絞痛等方面應用廣泛2.第二代鈣通道阻滯藥對血管有高度的選擇性3.第三代鈣通道阻滯藥除對血管有高度的選擇性外，具有半衰期長，作用持久的特點。第八頁，共29頁。第一節(jié)正常心肌電生理一、心肌細胞膜電位的離子基礎

靜息電位(RP):極化狀態(tài)；-60mv（竇房結、房室結）～-90mv(心室肌、浦肯野纖維)動作電位(AP):除極→復極（0、1、2、3、4相）0相（除極期）--Na+內流

1相（快速復極初期）--K+短暫外流

2相（緩慢復極期）--Ca2+內流、K+外流

3相（快速復極末期）--K+外流

4相（靜息期）浦肯野細胞動作電位第九頁，共29頁。二、膜反應性、除極速度和幅度的關系膜反應性：指刺激所激發(fā)的0相上升最大除極速率和膜電位水平之間的關系。哈爾濱商業(yè)大學藥學院

原因：靜息電位值高（絕對值大于80mv），所有鈉通道都處于可開放狀態(tài)，接受閾刺激即可產生動作電位；當靜息電位為-60mv,鈉通道數目明顯減少而出現(xiàn)傳導減慢。第十頁，共29頁。三、動作電位時程與有效不應期動作電位時程（APD）指0相--3相末的時間，為膜電位恢復所需時間，其長短與膜對K+的通透性有關。有效不應期（ERP）指膜接受刺激而不能產生全面去極化的這段動作電位時期，反應了“膜反應恢復時間”，與膜對Na+的通透性有關。ERP與APD的關系（1）二者同向關系，ERP在APD內，若APD延長則ERP延長。（2）“ERP相對延長”指APD和ERP均縮短，但APD縮短更顯著，即ERP/APD比值增加。哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第十一頁，共29頁。第二節(jié)心律失常概述

一、定義心動節(jié)律或頻率的異常。二、分類

1.緩慢型：竇性心動過緩（心率<60次/分）、房室傳導阻滯等----阿托品、異丙腎上腺素

2.快速型：房性早搏、房性心動過速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室顫等----抗心律失常藥哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第十二頁，共29頁。第十三頁，共29頁。第十四頁，共29頁。第十五頁，共29頁。第十六頁，共29頁。三、心律失常發(fā)生機制（一）沖動形成異?！月尚栽龈?/p>

①4相舒張期自動緩慢除極的去極化速率加快②閾電位水平下移或最大舒張電位水平上移

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第十七頁，共29頁。（二）沖動傳導異?！鄯敌纬?/p>

折返激動是指一次沖動下傳后，又可沿環(huán)行通路返回到起源的部位，并再次激動，是致心律失常的重要機制。產生折返的條件：①解剖或生理學環(huán)形通路②單向傳導阻滯③相鄰細胞ERP不均一性哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第十八頁，共29頁。第十九頁，共29頁。第三節(jié)抗心律失常藥的作用機制一、降低自律性

1．減慢4相自動除極速率（阻Na+、Ca2+內流，如奎尼丁、維拉帕米）2．增加最大舒張電位（促K+外流，如苯妥英鈉）二、消除折返1．促K+外流，增加膜反應性，取消單向傳導阻滯(如苯妥英鈉)；阻Na+內流，降低膜反應性，使單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯(如奎尼丁)2．絕對延長ERP(如胺碘酮)；相對延長ERP(如利多卡因)3．鄰近細胞ERP趨向均一(如奎尼丁)

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第二十頁，共29頁。第四節(jié)常用抗心律失常藥的分類Ⅰ類：鈉通道阻滯藥IA類適度阻鈉，約為30%，可減慢傳導，延長復極，如奎尼丁、普魯卡因胺。IB類輕度阻鈉，小于10%，促進K+外流，如利多卡因、苯妥英鈉。IC類重度阻鈉，50%以上，明顯減慢傳導，對復極影響小，如氟卡尼、普羅帕酮。Ⅱ類：β受體阻斷藥普萘洛爾Ⅲ類：延長APD藥胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥維拉帕米、地爾硫卓哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第二十一頁，共29頁。奎尼丁[藥理作用及臨床應用]1.降低自律性：減慢Na+內流，4相坡度減小，降低自律性；2.減慢傳導速度：適度阻滯Na+通道，降低0相上升速率，減慢傳導，變單向為雙向阻滯；3.絕對延長ERP：對鉀通道和鈣通道的抑制作用；4.兼有抗膽堿及α受體阻滯作用。5.為廣譜抗心律失常藥，用于房撲、房顫、室上性和室性心動過速。哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第二十二頁，共29頁。[不良反應]較多見，表現(xiàn)為：1.胃腸道反應（惡心、嘔吐等）2.心血管方面反應(包括低血壓、心動過緩等)3.金雞納反應：耳鳴、視力模糊、神志不清、精神失常等哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第二十三頁，共29頁。

是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)室性心動過速的重要藥物。[藥理作用]1.降低自律性：可選擇作用于心室內的浦肯野纖維，減少4相鈉離子內流及促進鉀離子外流，降低自律性。2.縮短ADP和相對延長ERP：阻止2相鈉離子小量內流，相對延長ERP有利于消除折返。3.改變病變區(qū)傳導：單向阻滯為雙向阻滯利多卡因哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第二十四頁，共29頁。[臨床應用]臨床上主要用于各種室性心律失常，常用于靜脈注射搶救心肌梗塞的室性早搏、室顫等。哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第二十五頁，共29頁。1.明顯阻滯心肌Na+通道，減慢傳導，延長APD和ERP；亦有較弱的β受體阻滯、Ca2+阻滯作用。2.適用于室性和室上性早搏和心動過速。普羅帕酮哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第二十六頁，共29頁。普萘洛爾（心得安）1.阻滯心肌β-受體，能抑制竇房結、心房、希-浦纖維的自律性，此作用在運動、情緒激動或竇房結功能異常時尤為明顯。血藥濃度過大時可降低0相上升速率而明顯減慢傳導。2.臨床上主要用于交感神經興奮所引起的室上性心律失常的治療。哈爾濱商業(yè)大學藥學院

第二十七頁，共29頁。1.阻斷Na+、Ca2+通道，降低竇房結自律性，減慢竇房結、房室結等傳導；絕對延長APD、ERP，消除折返；可阻滯K+通道延遲復極時