藥理學(xué)課件之抗心律失常藥

一、離子通道概述

離子通道是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，對(duì)某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。研究膜離子通道的通透機(jī)制及各種離子通透性的變化對(duì)闡述細(xì)胞生物電現(xiàn)象和生命現(xiàn)象的機(jī)制具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。分類1.按激活方式分為：電壓門控離子通道化學(xué)（配體）門控離子通道2.按離子選擇性分為：鈉通道、鈣通道、鉀通道和氯通道第一頁(yè)，共29頁(yè)。鈉通道鈉通道均為電壓門控離子通道，主要功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。心肌鈉通道分為慢通道和快通道

慢通道：激活所需要的電壓較低，失活速度慢，參與維持心肌動(dòng)作電位的2相平臺(tái)期?？焱ǖ溃杭せ钏枰碾妷狠^高，失活速度快，參與引起動(dòng)作電位的0期去極化。第二頁(yè)，共29頁(yè)。鈣通道鈣通道在正常情況下為細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流的離子通道。分為受體激活的鈣通道和電壓依賴的鈣通道，存在于機(jī)體各種組織細(xì)胞，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的主要途徑。電壓門控鈣通道特征：（1）電壓依賴性（2）激活速度緩慢：心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的上升相取決于鈉通道，而其后的平臺(tái)期取決于鈣通道的主要原因。第三頁(yè)，共29頁(yè)。鉀通道鉀通道是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。既有外相電流，又有內(nèi)向電流。參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極的鉀通道有瞬間、慢激活和快激活等。

第四頁(yè)，共29頁(yè)。氯通道氯通道是機(jī)體細(xì)胞最富于生理意義的陰離子，其生理作用：穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等作用。

第五頁(yè)，共29頁(yè)。二、作用于離子通道的藥物（一）作用于鈉通道的藥物主要為鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局麻藥、抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。第六頁(yè)，共29頁(yè)。（二）作用于鉀通道的藥物包括鉀通道阻滯藥和鉀通道開(kāi)放藥，它們通過(guò)阻滯或促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流而產(chǎn)生各種藥理作用。

1.鉀通道阻滯藥臨床應(yīng)用：磺酰脲類降糖藥新的III類抗心律失常藥2.鉀通道開(kāi)放藥臨床應(yīng)用：高血壓心絞痛和心肌梗死心肌保護(hù)作用充血性心衰第七頁(yè)，共29頁(yè)。（三）作用于鈣通道的藥物主要為鈣通道阻滯藥，又稱鈣拮抗藥，它們通過(guò)阻滯細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流而產(chǎn)生各種藥理作用。

1.第一代鈣通道阻滯藥抗高血壓、抗心律失常、預(yù)防心絞痛等方面應(yīng)用廣泛2.第二代鈣通道阻滯藥對(duì)血管有高度的選擇性3.第三代鈣通道阻滯藥除對(duì)血管有高度的選擇性外，具有半衰期長(zhǎng)，作用持久的特點(diǎn)。第八頁(yè)，共29頁(yè)。第一節(jié)正常心肌電生理一、心肌細(xì)胞膜電位的離子基礎(chǔ)

靜息電位(RP):極化狀態(tài)；-60mv（竇房結(jié)、房室結(jié)）～-90mv(心室肌、浦肯野纖維)動(dòng)作電位(AP):除極→復(fù)極（0、1、2、3、4相）0相（除極期）--Na+內(nèi)流

1相（快速?gòu)?fù)極初期）--K+短暫外流

2相（緩慢復(fù)極期）--Ca2+內(nèi)流、K+外流

3相（快速?gòu)?fù)極末期）--K+外流

4相（靜息期）浦肯野細(xì)胞動(dòng)作電位第九頁(yè)，共29頁(yè)。二、膜反應(yīng)性、除極速度和幅度的關(guān)系膜反應(yīng)性：指刺激所激發(fā)的0相上升最大除極速率和膜電位水平之間的關(guān)系。哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

原因：靜息電位值高（絕對(duì)值大于80mv），所有鈉通道都處于可開(kāi)放狀態(tài)，接受閾刺激即可產(chǎn)生動(dòng)作電位；當(dāng)靜息電位為-60mv,鈉通道數(shù)目明顯減少而出現(xiàn)傳導(dǎo)減慢。第十頁(yè)，共29頁(yè)。三、動(dòng)作電位時(shí)程與有效不應(yīng)期動(dòng)作電位時(shí)程（APD）指0相--3相末的時(shí)間，為膜電位恢復(fù)所需時(shí)間，其長(zhǎng)短與膜對(duì)K+的通透性有關(guān)。有效不應(yīng)期（ERP）指膜接受刺激而不能產(chǎn)生全面去極化的這段動(dòng)作電位時(shí)期，反應(yīng)了“膜反應(yīng)恢復(fù)時(shí)間”，與膜對(duì)Na+的通透性有關(guān)。ERP與APD的關(guān)系（1）二者同向關(guān)系，ERP在APD內(nèi)，若APD延長(zhǎng)則ERP延長(zhǎng)。（2）“ERP相對(duì)延長(zhǎng)”指APD和ERP均縮短，但APD縮短更顯著，即ERP/APD比值增加。哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第十一頁(yè)，共29頁(yè)。第二節(jié)心律失常概述

一、定義心動(dòng)節(jié)律或頻率的異常。二、分類

1.緩慢型：竇性心動(dòng)過(guò)緩（心率<60次/分）、房室傳導(dǎo)阻滯等----阿托品、異丙腎上腺素

2.快速型：房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、室顫等----抗心律失常藥哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第十二頁(yè)，共29頁(yè)。第十三頁(yè)，共29頁(yè)。第十四頁(yè)，共29頁(yè)。第十五頁(yè)，共29頁(yè)。第十六頁(yè)，共29頁(yè)。三、心律失常發(fā)生機(jī)制（一）沖動(dòng)形成異?！月尚栽龈?/p>

①4相舒張期自動(dòng)緩慢除極的去極化速率加快②閾電位水平下移或最大舒張電位水平上移

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第十七頁(yè)，共29頁(yè)。（二）沖動(dòng)傳導(dǎo)異?！鄯敌纬?/p>

折返激動(dòng)是指一次沖動(dòng)下傳后，又可沿環(huán)行通路返回到起源的部位，并再次激動(dòng)，是致心律失常的重要機(jī)制。產(chǎn)生折返的條件：①解剖或生理學(xué)環(huán)形通路②單向傳導(dǎo)阻滯③相鄰細(xì)胞ERP不均一性哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第十八頁(yè)，共29頁(yè)。第十九頁(yè)，共29頁(yè)。第三節(jié)抗心律失常藥的作用機(jī)制一、降低自律性

1．減慢4相自動(dòng)除極速率（阻Na+、Ca2+內(nèi)流，如奎尼丁、維拉帕米）2．增加最大舒張電位（促K+外流，如苯妥英鈉）二、消除折返1．促K+外流，增加膜反應(yīng)性，取消單向傳導(dǎo)阻滯(如苯妥英鈉)；阻Na+內(nèi)流，降低膜反應(yīng)性，使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯(如奎尼丁)2．絕對(duì)延長(zhǎng)ERP(如胺碘酮)；相對(duì)延長(zhǎng)ERP(如利多卡因)3．鄰近細(xì)胞ERP趨向均一(如奎尼丁)

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第二十頁(yè)，共29頁(yè)。第四節(jié)常用抗心律失常藥的分類Ⅰ類：鈉通道阻滯藥IA類適度阻鈉，約為30%，可減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)復(fù)極，如奎尼丁、普魯卡因胺。IB類輕度阻鈉，小于10%，促進(jìn)K+外流，如利多卡因、苯妥英鈉。IC類重度阻鈉，50%以上，明顯減慢傳導(dǎo)，對(duì)復(fù)極影響小，如氟卡尼、普羅帕酮。Ⅱ類：β受體阻斷藥普萘洛爾Ⅲ類：延長(zhǎng)APD藥胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥維拉帕米、地爾硫卓哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第二十一頁(yè)，共29頁(yè)?？岫藥理作用及臨床應(yīng)用]1.降低自律性：減慢Na+內(nèi)流，4相坡度減小，降低自律性；2.減慢傳導(dǎo)速度：適度阻滯Na+通道，降低0相上升速率，減慢傳導(dǎo)，變單向?yàn)殡p向阻滯；3.絕對(duì)延長(zhǎng)ERP：對(duì)鉀通道和鈣通道的抑制作用；4.兼有抗膽堿及α受體阻滯作用。5.為廣譜抗心律失常藥，用于房撲、房顫、室上性和室性心動(dòng)過(guò)速。哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第二十二頁(yè)，共29頁(yè)。[不良反應(yīng)]較多見(jiàn)，表現(xiàn)為：1.胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐等）2.心血管方面反應(yīng)(包括低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等)3.金雞納反應(yīng)：耳鳴、視力模糊、神志不清、精神失常等哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第二十三頁(yè)，共29頁(yè)。

是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速的重要藥物。[藥理作用]1.降低自律性：可選擇作用于心室內(nèi)的浦肯野纖維，減少4相鈉離子內(nèi)流及促進(jìn)鉀離子外流，降低自律性。2.縮短ADP和相對(duì)延長(zhǎng)ERP：阻止2相鈉離子小量?jī)?nèi)流，相對(duì)延長(zhǎng)ERP有利于消除折返。3.改變病變區(qū)傳導(dǎo)：?jiǎn)蜗蜃铚殡p向阻滯利多卡因哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第二十四頁(yè)，共29頁(yè)。[臨床應(yīng)用]臨床上主要用于各種室性心律失常，常用于靜脈注射搶救心肌梗塞的室性早搏、室顫等。哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第二十五頁(yè)，共29頁(yè)。1.明顯阻滯心肌Na+通道，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)APD和ERP；亦有較弱的β受體阻滯、Ca2+阻滯作用。2.適用于室性和室上性早搏和心動(dòng)過(guò)速。普羅帕酮哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第二十六頁(yè)，共29頁(yè)。普萘洛爾（心得安）1.阻滯心肌β-受體，能抑制竇房結(jié)、心房、希-浦纖維的自律性，此作用在運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)或竇房結(jié)功能異常時(shí)尤為明顯。血藥濃度過(guò)大時(shí)可降低0相上升速率而明顯減慢傳導(dǎo)。2.臨床上主要用于交感神經(jīng)興奮所引起的室上性心律失常的治療。哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

第二十七頁(yè)，共29頁(yè)。1.阻斷Na+、Ca2+通道，降低竇房結(jié)自律性，減慢竇房結(jié)、房室結(jié)等傳導(dǎo)；絕對(duì)延長(zhǎng)APD、ERP，消除折返；可阻滯K+通道延遲復(fù)極時(shí)