《兒童用糖》編制說明

兒童用糖Ertongyongtang【性狀】本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性的松散粉末。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.1g的溶液，依法測定（中國藥典2020年版四部通則0621），比旋度為﹢66.3°至﹢67.0°?！捐b別】（1）取本品，加0.05mol/L硫酸溶液，煮沸后，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液中和，再加堿性酒石酸銅試液，加熱即生成氧化亞銅的紅色沉淀。（2）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與蔗糖對照品的圖譜一致（中國藥典2020年版四部通則0402）?！緳z查】電導(dǎo)率準(zhǔn)確稱取本品31.3g，置100ml容量瓶中，用新沸放冷后的去離子水溶解并稀釋至刻度，用電導(dǎo)率儀測定該溶液電導(dǎo)率，記錄為C1，同時測定新沸放冷后的去離子水的電導(dǎo)率，記錄為C2。采用下列公式計算電導(dǎo)率，20℃下電導(dǎo)率應(yīng)不得過35μs·cm-1。電導(dǎo)率=C1－（0.35×C2）溶液的澄清度取本品適量，加水溶解并稀釋制成1ml中約含500mg的溶液，依法檢查（中國藥典2020年版四部通則0902第一法），溶液應(yīng)澄清；如顯渾濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液（中國藥典2020年版四部通則0901第一法）比較，不得更濃。亞硫酸鹽（以二氧化硫計）照離子色譜法（中國藥典2020年版通則0513）測定。供試品溶液取樣品1g，精密稱定，用1%的甲醛溶液溶解并定容至5ml。對照品溶液精密稱取無水亞硫酸鈉10mg，置100ml量瓶中，加1%甲醛溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加1%甲醛溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。系統(tǒng)適用性溶液精密稱取無水亞硫酸鈉10mg，置10ml量瓶中，加1%的甲醛溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為亞硫酸鈉儲備液；精密稱取無水硫酸鈉10mg，置10ml量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為硫酸鈉儲備液；分別精密量取亞硫酸鈉儲備液和硫酸鈉儲備液各0.2ml，置同一個100ml量瓶中，加1%甲醛溶液稀釋至刻度，搖勻即得。色譜條件采用IonPacAS11-HC陰離子分析柱并配加IonPacAG11-HC保護(hù)柱；柱溫為25℃；以8.0mmol/L的NaOH作為淋洗液,流速1.0mL/min；檢測器為電導(dǎo)檢測器，檢測器溫度30℃，抑制器：自動再生抑制模式，抑制電流20mA；進(jìn)樣量：25μl。系統(tǒng)適用性要求系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，亞硫酸根峰與硫酸根峰之間的分離度應(yīng)符合要求。測定法精密量取系統(tǒng)適用性溶液、供試品溶液、對照溶液各25μl，分別注入液相色譜儀。限度按外標(biāo)法以峰面積計算，亞硫酸鹽（以二氧化硫計）不得過0.0005%。干燥失重取本品2.0g，在105℃下干燥3小時，干燥失重不得過0.1%（中國藥典2020年版四部通則0831）。熾灼殘渣取本品2.0g，依法檢查（中國藥典2020年版四部通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典2020年版四部通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之一?！绢悇e】藥用輔料，可用于兒童用藥等特定領(lǐng)域的矯味劑、黏合劑等?！举A藏】密封、避光，在干燥處保存。

兒童用糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明1.概況蔗糖作為重要的藥品輔料，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛。蔗糖既是重要的矯味劑，又是重要的賦形劑、黏合劑和保濕劑，廣泛地應(yīng)用于藥品的顆粒劑、片劑、糖漿劑、口服液、膏滋、丸劑等口服制劑中。兒童是一個特殊的用藥群體，他們從心理上對藥物的色香味、外觀和用藥的依從性要求較高，因此，含有大量蔗糖的顆粒劑、糖漿劑等是兒童中較為常見的制劑。但是兒童的機(jī)體各系統(tǒng)、各器官的功能與成人相比尚未完善，酶系統(tǒng)也尚未完全，兒童的藥物代謝速度較成人慢，比成人更易發(fā)生藥物的不良反應(yīng)。我國每年患病兒童的數(shù)量達(dá)到總患病人數(shù)的20％左右，當(dāng)前兒童用藥還存在適宜品種不足、藥物使用不合理、生物利用度改變、患者可接受性差等問題。近些年，國家一直在鼓勵開展兒童藥物研發(fā)，為了更好滿足兒童用藥需求，國家藥審中心專門發(fā)布了《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》，并指出應(yīng)注意評估輔料對原藥的吸收和生物利用度的潛在影響，對兒童藥品中輔料的安全性進(jìn)行評估。除了注射劑之外，大部分兒童用藥的顆粒劑、片劑、糖漿劑、混懸液均涉及蔗糖。而針對兒童藥物這一關(guān)鍵性應(yīng)用領(lǐng)域，缺少對兒童藥物中蔗糖的安全性進(jìn)行評估，且未制定專門的兒童用糖標(biāo)準(zhǔn)，更缺少對兒童用糖關(guān)鍵組分和潛在危害物的必要控制。本項目擬建立兒童用蔗糖的團(tuán)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以確保蔗糖作為藥用輔料能夠在兒童制劑中的用藥安全。本項目收集了2批兒童用糖樣品，樣品詳細(xì)信息見表1。表1樣品信息表序號生產(chǎn)企業(yè)批號1中糧崇左糖業(yè)有限公司2311082中糧崇左糖業(yè)有限公司2401042.標(biāo)準(zhǔn)制定說明2.1【性狀】2.1.1外觀本品2批樣品均為無色結(jié)晶。2.1.2比旋度比旋度為物質(zhì)的常數(shù)，在一定程度上可反應(yīng)樣品的純度，故擬定了該項。擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。2批樣品按擬定方法檢驗(yàn)，結(jié)果見表2。表2比旋度測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號比旋度1中糧崇左糖業(yè)有限公司231108+66.8°2中糧崇左糖業(yè)有限公司240104+66.3°2.2【鑒別】（1）化學(xué)鑒別擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。本品2批按擬定方法檢驗(yàn)，均呈正反應(yīng)。（2）紅外鑒別擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。本品2批的紅外光譜圖均與蔗糖對照品的圖譜一致。典型圖譜見圖1、圖2。圖1蔗糖對照品紅外典型圖譜圖2兒童用糖樣品（批號：231108）紅外典型圖譜2.3【檢查】2.3.1電導(dǎo)率蔗糖本身不導(dǎo)電，其水溶液的電導(dǎo)率與本品中所含的水溶性鹽類雜質(zhì)離子密切相關(guān)。對其水溶液中電導(dǎo)率的檢測結(jié)果也可側(cè)面反映樣品中包含的雜質(zhì)情況。擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。2批樣品按擬定方法檢驗(yàn)，測定結(jié)果見表3。表3電導(dǎo)率測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號電導(dǎo)率（μs·cm-1）1中糧崇左糖業(yè)有限公司231108152中糧崇左糖業(yè)有限公司24010462.3.2溶液的澄清度溶液澄清度可在一定程度上反映了樣品的純度，故擬定了檢查項，擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。2批樣品按擬定方法檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。2.3.3亞硫酸鹽（以二氧化硫計）傳統(tǒng)的制糖工藝均會用到二氧化硫進(jìn)行漂洗等，從而造成成品糖殘留二氧化硫。二氧化硫具有還原性，可能會影響制劑中主要活性成分的穩(wěn)定性。因此擬定了亞硫酸鹽的檢測項目，擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文，并對該方法進(jìn)行了驗(yàn)證。2.3.3.1色譜條件柱溫：25℃；以8.0mmol/L的NaOH作為淋洗液,流速1.0ml/min；檢測器為電導(dǎo)檢測器，檢測器溫度30℃，抑制器：自動再生抑制模式，抑制電流20mA；進(jìn)樣量：25μl。2.3.3.2溶液配制（1）系統(tǒng)適用性溶液：精密稱取無水亞硫酸鈉10mg，置10ml量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為亞硫酸鈉儲備液；精密稱取無水硫酸鈉10mg，置10ml量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為硫酸鈉儲備液；分別精密量取亞硫酸鈉儲備液和硫酸鈉儲備液0.2ml，置同一個100ml量瓶中，加1%甲醛溶液稀釋至刻度，搖勻即得。（2）供試品溶液取樣品1g，精密稱定，用1%甲醛溶液并定容至5ml。（3）線性系列溶液的制備：精密量取亞硫酸鈉儲備液1ml，置10ml量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻作為線性儲備液；分別精密量取線性儲備液0.025ml、0.05ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.5ml、1ml，分別置10ml量瓶中，加1%甲醛溶液稀釋至刻度，搖勻作為線性1~7系列溶液。（4）精密度溶液：取線性4溶液即得。（5）檢出限和定量限溶液：精密量取線性1溶液5ml，置10ml量瓶，加溶劑稀釋至刻度，作為檢測限溶液；取線性1作為定量限溶液。（6）回收系列溶液的制備：分別精密量取6份供試品1g，分別置5ml量瓶中，加1%甲醛溶液溶解，分別精密加入線性儲備液0.1ml，加1%甲醛溶液稀釋至刻度，搖勻作為回收1~6系列溶液。（7）樣品穩(wěn)定性溶液：即回收1溶液。2.3.3.3系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)結(jié)果系統(tǒng)適用性溶液中各組分色譜峰的保留時間、理論塔板數(shù)及分離度見表4、圖3～6。表4系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)結(jié)果組分名稱保留時間（min）理論塔板數(shù)分離度亞硫酸根23.2706149/硫酸根25.97369242.2圖3空白溶劑（1%甲醛）圖譜圖4亞硫酸鈉對照圖譜圖5硫酸鈉對照圖譜圖6系統(tǒng)適用性圖譜2.3.3.4線性試驗(yàn)結(jié)果以濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)繪制曲線，亞硫酸根在0.1385μg/ml～5.35385μg/ml濃度范圍內(nèi)，線性方程為y=0.0409x-0.0052，r=0.9991，線性關(guān)系良好。圖7標(biāo)準(zhǔn)曲線2.3.3.5進(jìn)樣精密度試驗(yàn)結(jié)果取線性4溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次（見表6），峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.6%，符合方法學(xué)的要求。表6精密度結(jié)果進(jìn)樣次數(shù)123456峰面積0.047090.046470.046380.045320.044360.04421表7準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果水平原有量(μg)測得量（μg）加入量（μg）回收率(%)每份回收率（%）平均回收率(%)RSD(%)100%0.00005.26094.9631105.99899.91693.36.00.00004.657193.8330.00004.731495.33192.6810.00004.468490.0310.00004.523991.15090.1990.00004.429589.2490.00004.301986.67788.8460.00004.517291.0150.00004.295386.64387.7730.00004.417389.0030.00005.0799102.353100.3850.00004.884698.417亞硫酸根測定的平均回收率93.3%，RSD為6.0%，準(zhǔn)確度符合方法學(xué)的要求。2.3.3.7穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表8穩(wěn)定性結(jié)果進(jìn)樣時間0h4h13h33h37hRSD（%）峰面積0.047440.045460.045530.046470.043713.0亞硫酸根在37小時內(nèi)測定結(jié)果穩(wěn)定，樣品穩(wěn)定性符合方法學(xué)的要求。2.3.3.8檢測限和定量限取檢測限和定量限溶液，按亞硫酸根色譜峰信噪比計算定量限、檢測限，結(jié)果見表9。表9亞硫酸根檢測限和定量限結(jié)果名稱溶液濃度（以二氧化硫計）（μg/ml）信噪比測定結(jié)果（μg/ml）（%）檢測限0.06925.80.03580.00002定量限0.138514.60.09490.000052批樣品按擬定方法檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定（見表10）。表10亞硫酸鹽測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號亞硫酸鹽（以二氧化硫計）（%）1中糧崇左糖業(yè)有限公司231108未檢出（檢出限0.00002%）2中糧崇左糖業(yè)有限公司240104未檢出（檢出限0.00002%）2.3.4干燥失重蔗糖水分含量過高時，會產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象，影響質(zhì)量，因此擬訂了干燥失重的檢測方法。擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。2批樣品按擬定方法檢驗(yàn)，結(jié)果見表11。表11干燥失重測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)