成人still病(成人斯蒂爾病)(培訓(xùn))

《臨床診療指南》解讀

成人斯蒂爾病

adult-onsetstill’sdisease,AOSD6/10/20241醫(yī)藥資料臨床上存在的問題誤診（感染）、漏診率高診斷和鑒別診斷（淋巴瘤）困難爛用抗生素非常普遍治療不規(guī)范（NSAID、GC的劑量和療程；DMARD的選擇）6/10/20242醫(yī)藥資料注：以下黑字是指南中的內(nèi)容概述/定義斯蒂爾病是指系統(tǒng)型起病的幼年型慢性關(guān)節(jié)炎（≈JIA中的全身型）；但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為成人斯蒂爾?。ˋOSD）曾用名：變應(yīng)性亞敗血癥（亞白）臨床特征：高熱、關(guān)節(jié)痛/炎、皮疹、中性粒細(xì)胞增多，嚴(yán)重者可伴有系統(tǒng)損害6/10/20243醫(yī)藥資料病因及發(fā)病機(jī)制可能與感染、遺傳和免疫異常有關(guān)感染：不能確定與感染有關(guān)（鏈球菌、腸耶爾森菌、許多病毒、葡萄球菌等）遺傳：HLA-B8、Bw35、B44、DR4等免疫：細(xì)胞免疫（CTLA4-Ig？）和體液免疫滑膜：淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤、IgG、IgM、RF血清：TNF-、IL-1、IL-2、IL-6，sIL-2RTh

、CTL

；TCR＋T細(xì)胞

部分病人有自身抗體；C3、C4；CIC中性粒細(xì)胞升高在發(fā)病機(jī)制中的作用？？6/10/20244醫(yī)藥資料流行病學(xué)發(fā)病率：？日本男0.22/10萬；女0.34/10萬發(fā)病年齡：14（16）

83歲，好發(fā)年齡16

35歲（占76%）男女患病率相似或女性稍多

（女∶男=1.1

2∶1）分布無種族差異；無地域差異6/10/20245醫(yī)藥資料AOSD臨床表現(xiàn)發(fā)熱皮疹關(guān)節(jié)痛/炎咽痛淋巴結(jié)脾腫大內(nèi)臟損害白細(xì)胞升高6/10/20246醫(yī)藥資料發(fā)熱發(fā)生率98-100%，是首發(fā)癥狀突然高熱>39℃，以馳張熱多見，一天一個高峰，午后開始升高，自行在次日早晨下降；部分患者體溫不規(guī)則發(fā)熱前可有畏寒（半數(shù)），但少有寒戰(zhàn)熱程：數(shù)天

數(shù)年，反復(fù)發(fā)作發(fā)熱時皮疹、咽痛、關(guān)節(jié)疼痛等加重；熱退時減輕抗生素?zé)o效，糖皮質(zhì)激素或NSAIDs有效6/10/20247醫(yī)藥資料皮疹主要表現(xiàn)之一（>85%），典型皮疹：彌漫性充血性紅色斑疹（橘紅色斑疹或斑丘疹）非典型皮疹：蕁麻疹樣皮疹、靶形疹等皮疹特征：一過性皮疹，即隨發(fā)熱出現(xiàn)（傍晚），隨熱退消失（次日晨），消退后多不留痕跡；形態(tài)多變（不同部位皮疹形態(tài)不一）皮疹分布：軀干、四肢、頸部、面部Kobner征：溫?zé)?、機(jī)械刺激如搔抓摩擦，可使皮疹加重或表現(xiàn)明顯，皮膚劃痕征6/10/20248醫(yī)藥資料6/10/20249醫(yī)藥資料關(guān)節(jié)肌肉癥狀關(guān)節(jié)痛≈100%（87%

98%）；關(guān)節(jié)炎＞90%受累關(guān)節(jié)：膝、腕最常見，其次是踝、肩、肘、PIP、MCP、DIP、MTP；早期受累關(guān)節(jié)數(shù)量少后期增多（多關(guān)節(jié)炎）特點：早期關(guān)節(jié)癥狀多與發(fā)熱相一致，一過性，很少有侵蝕破壞；晚期（數(shù)年）有可能出現(xiàn)侵蝕破壞強(qiáng)直。肌肉：肌肉酸痛（發(fā)熱同時），四肢肌肉、腓腸肌；肌無力、肌酶

6/10/202410醫(yī)藥資料咽痛多數(shù)患者有咽痛；隨發(fā)熱出現(xiàn)或加重，熱退緩解體檢有咽部充血，咽后壁淋巴濾泡增生、扁桃體腫大咽拭子培養(yǎng)陰性抗生素治療無效6/10/202411醫(yī)藥資料淋巴結(jié)、脾、肝腫大淋巴結(jié)腫大：44%～81%淺表淋巴結(jié)腫大，肺門、腸系膜淋巴結(jié)腫大對稱分布，質(zhì)軟，有輕壓痛，大小不一特征：體溫正常后腫大的淋巴結(jié)縮小或消失病理：反應(yīng)性增生；壞死性淋巴結(jié)炎/病肝脾腫大：脾腫大(50％～95％)；肝腫大(≈1/3)輕-中度腫大，質(zhì)軟6/10/202412醫(yī)藥資料心臟損害肺和胸膜病變6/10/2024醫(yī)藥資料13心包炎/積液心肌炎心內(nèi)膜炎少見肺部損害：浸潤性炎癥（肺炎）、肺不張、肺出血、間質(zhì)性肺炎等，或ARDS胸膜炎/胸腔積液（1/3）其他系統(tǒng)表現(xiàn)消化系統(tǒng)：腹膜炎、功能性腸梗阻、腸系膜淋巴結(jié)炎；肝功能異常（≈3/4ALT

）；亞急性肝壞死、急性肝功衰以致死亡神經(jīng)系統(tǒng)：中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變腎臟損害：蛋白尿，以發(fā)熱時明顯血液系統(tǒng)：溶貧、DIC、MAS其他：淀粉樣變性；葡萄膜炎；視網(wǎng)膜炎；藥疹（過敏體質(zhì)，NSAIDs）等6/10/202414醫(yī)藥資料與兒童斯蒂爾病比較成人斯蒂爾?。号远嘁姡苌儆醒鄄坎∽儯休^多并發(fā)癥兒童斯蒂爾?。耗行跃佣?，以關(guān)節(jié)型者居多，NSAID多可控制病情6/10/202415醫(yī)藥資料實驗室檢查血常規(guī)：WBC

（＞90％），10-20×109/L，80%WBC≥15×109/L，N

＞0.9，核左移貧血：正細(xì)胞正色素性貧血血小板計數(shù)

（50%）骨髓：

粒細(xì)胞增生活躍、核左移，胞漿內(nèi)有中毒顆粒（似“感染性骨髓象”）6/10/202416醫(yī)藥資料血清鐵蛋白（SF）

正常人SF的高低提示鐵過多或缺乏SF

的因素：①合成

(如炎癥和惡性腫瘤等)；②肝釋放入血

(肝細(xì)胞損害)；③清除

(SF受體數(shù)量下降)SF

是AOSD特征，可作為診斷、疾病活動、療效的指標(biāo)糖化鐵蛋白（GF）：持續(xù)性低下（正常SF糖基化50-80%；AOSD則＜20%）GF/SF：比SF更具有特征性6/10/202417醫(yī)藥資料實驗室檢查ESR：≈100%

，多數(shù)>100mm/hCRP：輕-中度

ANA和RF多陰性免疫球蛋白可升高滑液和漿膜腔積液：炎癥性改變，WBC

病原學(xué)及腫瘤學(xué)檢查均陰性6/10/202418醫(yī)藥資料實驗室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)-日本標(biāo)準(zhǔn)(1992)6/10/2024醫(yī)藥資料19主要條件發(fā)熱≥39℃，并＞1周關(guān)節(jié)痛/炎＞2周典型皮疹 白細(xì)胞增高≥15×109/L，包括中性粒細(xì)胞≥0.80次要條件 咽痛 淋巴結(jié)和/或脾腫大肝功異常 RF和ANA(-)排除感染性疾病(敗血癥）惡性腫瘤(淋巴瘤)其他風(fēng)濕性疾病診斷：

具有主要和次要條件≥5項（至少2項主要標(biāo)準(zhǔn)），并排除上述疾病，可診斷AOSD美國Cush標(biāo)準(zhǔn)6/10/2024醫(yī)藥資料20必備條件 發(fā)熱≥39℃ 關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎RF<1:80 ANA<1:100 另具備下列任何兩項 血WBC≥15×109/L 皮疹 胸膜炎或心包炎 肝大或脾大或淋巴結(jié)腫大本病目前無特異性診斷方法是建立排除性診斷的基礎(chǔ)上診斷要點發(fā)熱：最突出、最早癥狀，典型熱型皮疹：典型皮疹關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎：血白細(xì)胞顯著

，中性粒為主，血培養(yǎng)陰性RF、ANA均陰性多種抗生素治療無效，糖皮質(zhì)激素有效6/10/202421醫(yī)藥資料鑒別診斷惡性腫瘤：淋巴瘤、白血病等血液系統(tǒng)腫瘤（需多次骨髓穿刺及淋巴結(jié)活檢）；肺癌、縱隔肉瘤樣癌、網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤等感染性疾?。簲⊙Y/菌血癥、膿腫、病毒感染、亞心、腦膜炎、結(jié)核病、萊姆病、布魯氏桿菌病、梅毒、風(fēng)濕熱等其他結(jié)締組織疾?。篟A、SLE、pSS、DM、MCTD、PAN、WG、TTP等6/10/202422醫(yī)藥資料治療步驟/原則6/10/202423醫(yī)藥資料NSAIDsNSAID+GC

0.5-1mg/kg/dNSAID+GC+MTXNSAID+GC+MTX＋其他DMARD糖皮質(zhì)激素沖擊生物制劑緩解后第一步藥物選擇原則病癥NSAIDsGCDMARDs免疫抑制劑發(fā)熱＋關(guān)節(jié)痛/皮疹

小發(fā)熱＋關(guān)節(jié)炎

中MTXLEF發(fā)熱＋內(nèi)臟損害輕

大CTXAZA發(fā)熱＋內(nèi)臟損害重

沖CTX6/10/202424醫(yī)藥資料我個人使用方案：小復(fù)方療法。供參考！個體化治療原則！非甾類抗炎藥AOSD首選NSAIDs指征：發(fā)熱、炎癥（關(guān)節(jié)炎）療效評價：單用NSAIDs約1/4有效藥物選擇：尼美舒利，樂松，消炎痛栓劑量及用法：通常需較大劑量(先用常規(guī)劑量)，病程緩解后應(yīng)繼續(xù)用1-3個月，再逐漸減量，療程？（緩解穩(wěn)定后減量持續(xù)2-3個月后停）副作用：需定期查血常規(guī)、肝功能、腎功能（冠心病、胃腸道疾病、腎功能不全）6/10/202425醫(yī)藥資料糖皮質(zhì)激素適應(yīng)證：①NSAIDs療效不佳，或NSAID不能耐受；②重癥患者如內(nèi)臟受累（是治療主藥，大部分病人均使用）初始劑量：潑尼松（0.25）0.5

1.0mg/kg/d

1

2mg/kg/dGC（MP0.5-1g/d×3d）沖擊維持治療：癥狀控制、病情穩(wěn)定1-3（≈1）個月后逐漸減量（－2.55mg/d×1-2W），以最小有效量維持，療程？（>6個月）注意防止GIOP（雙磷酸鹽+活性VitD3+Ca++）;ANFH6/10/202426醫(yī)藥資料DMARDs/免疫抑制劑適應(yīng)證：GC仍不能控制發(fā)熱或減量后即復(fù)發(fā)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)明顯（MTX、LEF等）重癥患者或內(nèi)臟損害（免疫抑制劑CTX等）激素不能耐受（嚴(yán)重副反應(yīng)或有禁忌如糖尿病等）DMARDs的選擇：6/10/202427醫(yī)藥資料MTXMTX+其他DMARDMTX

LEFLEF+其他DMARDDMARDs/免疫抑制劑的使用6/10/202428醫(yī)藥資料MTX：7.5-15mg/W。2-24h后葉酸1-2#/WLEF：10-20mg/d。孕婦禁服HCQ：200-400mg/dAZA：100mg/d

50mg/dSSZ：500mg/d×W1.0g/d×W1.5g/d

×W2.0g/d（分二次口服）CsA：3-5mg/kg/d(≈200mg/d)2-3mg/kg/dCTX：適用于重癥患者。500-1000mg/m2/3-4W(0.6g/次×2W)MMF：0.5-0.75bid生物制劑其他藥物6/10/2024醫(yī)藥資料29指征：難治、復(fù)發(fā)、重癥、高度活動患者生物制劑：抗TNF-

：類克、益塞普、修美樂、恩利抗IL-1受體制劑：

阿那白滯素抗IL-6受體制劑：

tocihzumab植物藥：白芍總苷雷公藤多甙青藤堿IVIg：指征：嚴(yán)重患者200

400mg/kg/d×3-5d隨訪觀察指標(biāo)療效觀察指標(biāo)：臨床癥狀（發(fā)熱）和體征（皮疹、關(guān)節(jié)炎）；BRT（WBC）、SF、ESR、CRP（每月1次）藥物不良反應(yīng)監(jiān)測：定期查BRT、肝功能、URT、腎功能（初期每月1次，以后每3月1次）減撤藥方案：先減激素后減DMARDs（維持治療：GC+MTX）AOSD是排除性診斷疾病，即使確診后仍要在隨訪過程中修訂診斷（如轉(zhuǎn)化為腫瘤、感染、其他疾病等），并改變治療方案注意療效與藥物副作用之間的矛盾6/10/202430醫(yī)藥資料關(guān)于抗生素的使用確診為AOSD，沒有感染依據(jù)，不使用抗生素因