醫(yī)學教學-利巴韋林與更昔洛韋的副作用

利巴韋林與更昔洛韋的副作用作者：成紅霞2一、利巴韋林

藥理作用利巴韋林為人工合成的核苷類抗病毒藥。為廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒有效。體外抑制呼吸道合胞病毒、皰疹病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒的生長。3作用機理尚不清楚。不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導干擾素的產生。藥物進入被病毒感染的細胞后迅速磷酸化，其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制物，抑制肌酐單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復制與傳播受到抑制。4藥代動力學國內人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服后吸收迅速，在60-90分鐘內血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內后，經磷酸化生成具有活性的代謝產物-利巴韋林單磷酸。利巴韋林能滯留于紅細胞內。可通過胎盤進入乳汁。在肝臟代謝，血漿半衰為0.5-2小時，主要經腎臟排泄。僅有少量隨糞便排出。5臨床應用急性甲肝和丙型肝炎有一定療效。呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管肺炎效果較好。6藥物相互作用利巴韋林可抑制齊多夫定轉變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，利巴韋林與齊多夫定同用時有拮抗作用。7藥物過量大劑量可致心臟損害，對有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可導致呼吸困難、胸痛等。8不良反應

最主要的毒性是溶血性貧血。在口服治療后最初1-2周內出現(xiàn)血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前后及治療中應頻繁監(jiān)測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。9有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。有報道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應立即停藥給予相應治療10不良反應一般全身不良反應：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀等。神經系統(tǒng)癥狀：眩暈；消化系統(tǒng)癥狀：食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等。

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肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀：有肌肉痛、關節(jié)痛；精神系統(tǒng)：失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經質等；呼吸系統(tǒng)癥狀：有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附件系統(tǒng)：出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺異常、聽力異常表現(xiàn)。

12注意事項孕婦及哺乳期婦女用藥

動物研究證實利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低于人體用量的1/20時即可出現(xiàn)），利巴韋林會引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前、治療期間和停藥后至少6個月，服用利巴韋林的男性和女性均應避免懷孕，可能懷孕者應采用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應立即告知醫(yī)生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經乳汁排泄，因為對乳兒潛在的危險，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林13禁忌

1.對本品中任何成分過敏者禁用。2.孕婦禁用。3.禁用于有自身免疫性肝炎患者。

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定期進行血常規(guī)（血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開始前、治療第2周、第4周）?！咀⒁馐马棥?/p>

15嚴重貧血患者慎用。有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應立即停藥給予相應治療。

16【注意事項】肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。利巴韋林對診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高（可高達25%），大劑量可引起血紅蛋白降低。盡早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內給藥，利巴韋林不宜用于未經實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。17二、更昔洛韋的

本品為一種2`-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復制。18作用機理更昔洛韋通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競爭性地抑制病毒的DNA聚合酶；2）摻入病毒及宿主細胞的DNA內，從而導致病毒DNA延長的終止。臨床已證實，本品對CMV、EB、水痘和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。19藥代動力學口服生物利用度僅為15-20%，可分布到全身各組織，包括皮膚、腦、胎盤、和乳汁等。。主要經腎小球濾過和腎小管分泌排泄，半衰期為2-4小時。局部應用可在皰疹損傷區(qū)達到較高濃度。20臨床應用只用于艾滋病、器官移植、惡心腫瘤時嚴重的CMV感染性肺炎、腸炎及視網膜炎等可用于EB病毒感染。21用法用量對于腎功能正常者：1、治療CMV視網膜炎的標準劑量：1）初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用14~21天。2）維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注1小時以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。222、預防器官移植受者的巨細胞病毒?。?）初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用7~14天。2）維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注1小時以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。23一般反應：全身反應：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝血液和淋巴系統(tǒng)：全血細胞減少24呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難神經系統(tǒng)：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑郁，眩暉，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯，耳鳴，玻璃體病變25代謝和營養(yǎng)異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻26骨骼肌肉系統(tǒng)：關節(jié)痛，腿抽盤，肌痛，肌無力接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。27更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應用中報道的不良事件：以下事件是在該藥品批準后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發(fā)報告，因此無法預計其發(fā)生率。28酸中毒，過敏反應，關節(jié)炎，支氣管痙攣，心博停止，心臟傳導異常，白內障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動眼神經麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，睪丸發(fā)育不良，尖端扭轉，脈管炎，室性心動過速。29【藥物過量】靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉的各類血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細胞減少或粒細胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對于用藥過量的患者，透析能降低藥物血漿濃度。30【注意事項】警告：

如果絕對中性粒細胞計數(shù)少于500個細胞/μL或血小板計數(shù)少于25,000個細胞/μL不能使用本品。31所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細胞減少癥（中性粒細胞減少癥），貧血和血小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時需進行劑量調整，包括停藥。應強調在治療中密切接受血細胞計數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測定血清肌酐水平有關。32應警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少并可能對人類造成生殖力損害。應警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應避孕。33【注意事項】應警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤。雖然沒有對人類進行相關研究的資料，更昔洛韋應被認為是一種潛在的致癌物。34實驗室檢查由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高。推薦定期進行全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數(shù)低于1000個/μL者，應每天進行血細胞計數(shù)檢查。如中性粒細胞計數(shù)在500/μL以下或血小板計數(shù)在2500/μL以下時應當暫停用藥。直至中性粒細胞增至750/μL以上時方可重新給藥。35【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。36對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴重的不良反應，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。37【兒童用藥】不確定，由于潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應特別謹慎。僅在仔細評價且認為潛在的獲益超過風險時方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報道的兒童不良事件與成人報道的事件相似。粒細胞減少癥（17%）和血小板減少癥（10%）是最常報道的不良事件。38藥物的相互作用齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中