《GMP實(shí)務(wù)》課件-單元七 生產(chǎn)管理

GMP實(shí)務(wù)藥品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)教學(xué)資源庫(kù)單元七生產(chǎn)管理這里的生產(chǎn)指生產(chǎn)加工。藥品的生產(chǎn)也是以工序生產(chǎn)為基本單元，生產(chǎn)過(guò)程中某一工序或影響這些工序的因素出現(xiàn)變化，如環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備、人員、物料、控制、程序等，必然會(huì)引起藥品質(zhì)量及其生產(chǎn)過(guò)程的波動(dòng)。因此，不僅藥品要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且藥品生產(chǎn)全過(guò)程的工作質(zhì)量也要符合GMP要求。藥品是生產(chǎn)出來(lái)的，生產(chǎn)管理是藥品制造全過(guò)程中決定藥品質(zhì)量的最關(guān)鍵和最復(fù)雜的環(huán)節(jié)之一。主要內(nèi)容1生產(chǎn)文件管理…P123-1242

生產(chǎn)流程管理…P124-132單元七生產(chǎn)管理3

生產(chǎn)管理的技術(shù)要求…………P125-1284

污染預(yù)防措施…P129-1305

GMP第九章生產(chǎn)管理…………P120-122單元七生產(chǎn)管理1.生產(chǎn)文件管理生產(chǎn)文件按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程操作，并有相關(guān)記錄，確保達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。工藝規(guī)程SOP批生產(chǎn)記錄批包裝記錄生產(chǎn)文件單元七生產(chǎn)管理1.生產(chǎn)文件管理關(guān)于批批：經(jīng)一個(gè)或若干個(gè)加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。批次管理批號(hào)：用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。通過(guò)合理的批次設(shè)定，便于對(duì)某一數(shù)量或某一時(shí)間段產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程和質(zhì)量均一性進(jìn)行控制。單元七生產(chǎn)管理1.生產(chǎn)文件管理關(guān)于批技術(shù)要求藥品的每一次生產(chǎn)都有制定的唯一、永久批號(hào)，不得隨意更改。根據(jù)批號(hào)，應(yīng)能查明該批藥品的生產(chǎn)日期、時(shí)間、班次、人員以及批記錄，可追溯該批藥品的完整生產(chǎn)歷史。應(yīng)確定批號(hào)編制規(guī)則，明顯標(biāo)記于批記錄的每一頁(yè)以及藥品的標(biāo)簽和包裝物上，生產(chǎn)企業(yè)要嚴(yán)格按照批次劃分生產(chǎn)，以確保藥品的均一性。在藥品生產(chǎn)中，由于劑型不同，生產(chǎn)情況不同，為確保生產(chǎn)的每批藥品達(dá)到均一性的要求，就必須根據(jù)批的定義確定生產(chǎn)中哪些產(chǎn)品能成為一個(gè)批號(hào)。單元七生產(chǎn)管理1.生產(chǎn)文件管理關(guān)于批批次劃分原則(1)原料藥經(jīng)最后混合具有均一性的成品為一批；——連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)?！g歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)。(2)滅菌制劑(包括滴眼液、注射用藥及其他需滅菌處理的制劑)以一個(gè)配液罐配制的均質(zhì)藥液，并使用同一臺(tái)滅菌設(shè)備滅菌的產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)；當(dāng)使用數(shù)臺(tái)滅菌設(shè)備時(shí)，批號(hào)應(yīng)能表示出所用的滅菌設(shè)備。(3)粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)；當(dāng)使用數(shù)臺(tái)分裝設(shè)備時(shí)，批號(hào)應(yīng)能表示出所用的設(shè)備。(4)凍干粉針劑以同—批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)；當(dāng)使用數(shù)臺(tái)凍干設(shè)備時(shí)，批號(hào)應(yīng)能表示出所用的凍干設(shè)備。(5)固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)。(6)液體制劑(口服液、流浸膏等)以灌裝前最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個(gè)批號(hào)。單元七生產(chǎn)管理1.生產(chǎn)文件管理關(guān)于批為了滿足規(guī)格，××原料藥的OOS批與其他批次混合在一起。有4批的原料藥與其他批次混合在一起后銷售。你認(rèn)為是否合理？應(yīng)該如何處理？該案例是典型的違背GMP的做法。發(fā)現(xiàn)類似問(wèn)題后，應(yīng)采取的措施：按照偏差流程進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查發(fā)生原因，影響分析，采取糾正和預(yù)防措施。審核混批的管理程序，若必要需修訂審核不合格品控制程序，若必要需修訂啟動(dòng)召回程序或退貨處理程序，通知客戶，主動(dòng)要求退回（如已加工成制劑在市場(chǎng)銷售，需召回）將退回的貨物銷毀或者按照返工工藝進(jìn)行處理請(qǐng)第三方的審計(jì)機(jī)構(gòu)來(lái)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，出具獨(dú)立的質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告。案例分析單元七生產(chǎn)管理1.生產(chǎn)文件管理關(guān)于批批號(hào)編制批號(hào)編制以簡(jiǎn)單、易識(shí)別為原則，確保生產(chǎn)批次的追溯性和唯一性正常批號(hào)：年-月流水號(hào)20110301,表示2011年3月第1批生產(chǎn)的藥品重新加工產(chǎn)品批號(hào)：在原批號(hào)后加一代號(hào)，100102-R單元七生產(chǎn)管理1.生產(chǎn)文件管理關(guān)于批生產(chǎn)日期確定每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的生產(chǎn)日期;生產(chǎn)日期確定原則應(yīng)符合GMP、藥典附錄及相關(guān)法規(guī)的要求。如：生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期；對(duì)于回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定本批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期；混合批次原料藥的生產(chǎn)日期應(yīng)為參加混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期等。單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理總體要求生產(chǎn)管理的主要目標(biāo)確保按現(xiàn)行經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行生產(chǎn)確保生產(chǎn)全過(guò)程始終處于受控狀態(tài)確保最終產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)前準(zhǔn)備生產(chǎn)場(chǎng)所；設(shè)備狀態(tài)；工具、容器；計(jì)量器具等。生產(chǎn)用文件生產(chǎn)用物料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的工藝規(guī)程、SOP、生產(chǎn)記錄等文件是否齊全。按生產(chǎn)指令領(lǐng)取物料；檢查物料檢驗(yàn)報(bào)告單、合格證是否齊全，是否與生產(chǎn)指令一致。生產(chǎn)操作開始前，操作人員必須對(duì)衛(wèi)生和設(shè)備狀態(tài)進(jìn)行檢查。單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)前準(zhǔn)備生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查

檢查生產(chǎn)場(chǎng)所是否符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求，是否有“已清潔”狀態(tài)標(biāo)識(shí)，是否清場(chǎng)無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料，是否有上次生產(chǎn)的清場(chǎng)合格記錄；

檢查設(shè)備狀態(tài)是否保養(yǎng)、試運(yùn)行情況良好，是否處于已清潔及待用狀態(tài)；

檢查工具、容器是否已清洗符合標(biāo)準(zhǔn)；

檢查計(jì)量器具是否與稱量范圍相符，是否有合格證并在有效期內(nèi)。單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)過(guò)程按照操作規(guī)程，確保準(zhǔn)確投料，避免交叉污染暴露條件下投料，應(yīng)用排風(fēng)系統(tǒng)控制粉塵或溶劑揮發(fā)投料、稱量、計(jì)算等操作必須雙人復(fù)核，并簽名投錯(cuò)料，投料量不準(zhǔn)確會(huì)造成較大的經(jīng)濟(jì)損失和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)每次生產(chǎn)結(jié)束的剩余物料應(yīng)及時(shí)退庫(kù)，車間不得存放，但中間站存放的中間產(chǎn)品除外投料物料開始進(jìn)入到生產(chǎn)的過(guò)程單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)過(guò)程案例：“欣弗”不良事件欣弗:克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液玻瓶輸液、100ml：0.6g克林霉素：5g葡萄糖擅自改變工藝:滅菌溫度105℃100～104℃；擅自加大了消毒容量，由原來(lái)的每次只能消毒5層擴(kuò)大為7層；經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱源檢查不符合規(guī)定。后果：死亡的有11人，總經(jīng)理自殺，安徽華源藥廠全面停產(chǎn)，近兩千多名員工失業(yè)。停產(chǎn)后，其母公司上海華源股份有限公司開盤后跌停，公司損失了1.967億元市值。規(guī)范操作單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)結(jié)束案例：甲氨喋呤不良事件2007年7月6日國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心陸續(xù)收到藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告，至少193例患者使用了標(biāo)示為上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤后，出現(xiàn)下肢疼痛、麻木、繼而萎縮，無(wú)法直立和正常行走等神經(jīng)損害癥狀。9月14日，衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布調(diào)查結(jié)果，該廠在生產(chǎn)部分批號(hào)甲氨蝶呤和阿孢糖苷過(guò)程中混入了硫酸長(zhǎng)春新堿。其原因：在生產(chǎn)過(guò)程中，現(xiàn)場(chǎng)操作人員將硫酸長(zhǎng)春新堿尾液，混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿孢糖苷等批號(hào)的藥品中，導(dǎo)致了多個(gè)批次的藥品被污染。單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)清場(chǎng)是對(duì)每批產(chǎn)品的每一個(gè)生產(chǎn)階段完成以后的清理和小結(jié)工作，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的一項(xiàng)重要內(nèi)容。每次生產(chǎn)結(jié)束后下次生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)結(jié)束每一生產(chǎn)階段完成后，由生產(chǎn)人員按規(guī)定的程序和方法對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等進(jìn)行清理。應(yīng)包括生產(chǎn)操作的所有區(qū)域和空間，包括生產(chǎn)區(qū)、輔助生產(chǎn)區(qū)，以及涉及到的一切相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備、儀器和物料等。防止藥品混淆、差錯(cuò)事故的發(fā)生，防止藥品之間的交叉污染。物料；文字材料（生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等）；清潔衛(wèi)生工作；各種狀態(tài)標(biāo)志概念工作內(nèi)容目的范圍清場(chǎng)管理單元七生產(chǎn)管理2.生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)結(jié)束觀看清場(chǎng)視頻，討論清場(chǎng)管理基本要求及注意事項(xiàng)單元七生產(chǎn)管理生產(chǎn)工藝及操作管理設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。工藝員、QA在操作控制要點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)督。生產(chǎn)操作人員必須熟悉本崗位的工藝控制要點(diǎn)、質(zhì)量控制要點(diǎn)，并嚴(yán)格進(jìn)行監(jiān)控。3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求單元七生產(chǎn)管理生產(chǎn)工藝及操作管理工藝控制要點(diǎn)3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求單元七生產(chǎn)管理生產(chǎn)工藝及操作管理質(zhì)量控制要點(diǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過(guò)篩細(xì)度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度、篩網(wǎng)、含量、水分1次/班（批）干燥烘箱溫度、時(shí)間、清潔度隨時(shí)/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時(shí)/班壓片藥片平均片重定時(shí)/班片重差異3-4次/班硬度、崩解時(shí)限、脆碎度1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、含量均勻度、溶出度每批包衣包衣外觀隨時(shí)/班崩解時(shí)限定時(shí)/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標(biāo)簽隨時(shí)/班3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求單元七生產(chǎn)管理3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求狀態(tài)標(biāo)識(shí)管理生產(chǎn)中狀態(tài)標(biāo)識(shí)衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)識(shí)已清潔、已消毒、已清場(chǎng)操作間生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)生產(chǎn)時(shí)標(biāo)明生產(chǎn)的品名、規(guī)格、批號(hào)；如有必要還應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)工序；未生產(chǎn)標(biāo)明已清場(chǎng)、待清場(chǎng)物料和容器的狀態(tài)標(biāo)識(shí)品名、規(guī)格、批號(hào)、狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔）設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)已清潔、運(yùn)行中、待清潔、待維修；主要固定管道標(biāo)明物料名稱及流向；計(jì)量器具合格證★標(biāo)識(shí)應(yīng)清晰明了，標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)★標(biāo)識(shí)除使用文字說(shuō)明，還可采用不同的顏色區(qū)分狀態(tài)單元七生產(chǎn)管理3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求定置管理

操作間的定置管理嚴(yán)格規(guī)定操作間的設(shè)備、各種物料及容器、操作臺(tái)等的擺設(shè)位置；生產(chǎn)中所用器具在使用完畢后都應(yīng)該放回原位，不能導(dǎo)出丟放或放在設(shè)備內(nèi)部，以免發(fā)生事故。中間站等其他房間的定置管理如潔具間：規(guī)定各種清潔工具的存放位置，并嚴(yán)格執(zhí)行制定的定置管理制度養(yǎng)成良好的生產(chǎn)習(xí)慣，減少發(fā)生差錯(cuò)的可能性單元七生產(chǎn)管理3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求物料平衡管理物料平衡指產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確定物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按照正常產(chǎn)品處理。從數(shù)量上進(jìn)行控制，如果“量”上發(fā)生重大偏離，就說(shuō)明生產(chǎn)工藝發(fā)生了偏離，或者有混藥、混料、投錯(cuò)料的事故發(fā)生?！傲俊钡目刂剖潜ＷC“質(zhì)”的有效工具。

物料平衡管理目的：控制物料的誤用或非正常流失，避免或及時(shí)發(fā)現(xiàn)差錯(cuò)與混淆。單元七生產(chǎn)管理3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求物料平衡管理計(jì)算方法分子：實(shí)際產(chǎn)量（實(shí)際用量）+收集到的損耗之和收集到的損耗量至少包括：A.能收集到的尾料、廢品量、生產(chǎn)中抽取的樣品量B.丟棄的不合格物料（如：捕塵系統(tǒng)、真空系統(tǒng)中收集的殘余物）C.在生產(chǎn)過(guò)程中如有跑料現(xiàn)象，操作人員應(yīng)及時(shí)報(bào)告，并詳細(xì)記錄跑料過(guò)程及數(shù)量。能收集到的跑料量也應(yīng)計(jì)入實(shí)際值的范圍之內(nèi)。分母：理論產(chǎn)量（理論用量）為按照所用的原料（或包裝材料）量，在生產(chǎn)中無(wú)任何損失或差錯(cuò)的情況下，得出的最大數(shù)量。單元七生產(chǎn)管理3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求物料平衡管理案例-某產(chǎn)品壓片崗位物料平衡計(jì)算某片劑產(chǎn)品處方投料100萬(wàn)片，為100kg的料，至壓片工序，顆粒崗位轉(zhuǎn)入顆粒量98kg，出片97kg，取樣量0.05kg，其它可見損耗0.6kg。請(qǐng)計(jì)算壓片崗位物料平衡率？方法一：（97+0.05+0.6）/98*100%=99.64%方法二：（97+0.05+0.6）/100*100%=97.65%單元七生產(chǎn)管理3.生產(chǎn)管理的技術(shù)要求物料平衡管理物料平衡超出平衡限度當(dāng)物料平衡出現(xiàn)顯著差異，必須查明原因，再得出合理解釋，確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后方可按正常產(chǎn)品處理。出現(xiàn)偏差時(shí)要及時(shí)執(zhí)行偏差處理程序。物料平衡過(guò)高時(shí)分析有可能是有上一批生產(chǎn)的物料混入本批產(chǎn)品、投錯(cuò)料等，該批次產(chǎn)品則不能繼續(xù)生產(chǎn)加工活出廠，必須找出原因，予以解決。物料平衡過(guò)低時(shí)分析有可能是本批次物料存在跑料損失、混入下批次產(chǎn)品、丟失等多方面原因，同樣不能繼續(xù)加工或出廠，也必須分析原因，予以處理。單元七生產(chǎn)管理訓(xùn)練一：壓片崗位生產(chǎn)仿真練習(xí)單元七生產(chǎn)管理訓(xùn)練二：壓片崗位生產(chǎn)操作過(guò)程生產(chǎn)前準(zhǔn)備生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)問(wèn)題2.生產(chǎn)過(guò)程中如何預(yù)防污染、交叉污染？1.規(guī)范操作？填寫記錄？單元七生產(chǎn)管理4.污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的預(yù)防預(yù)防污染的措施藥品生產(chǎn)中污染的嚴(yán)重性？藥品生產(chǎn)中污染的嚴(yán)重性？單元七生產(chǎn)管理4.污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的預(yù)防預(yù)防污染的措施污染物污染交叉污染污染物包