細(xì)胞凋亡與心血管疾病

細(xì)胞凋亡與心血管疾病概述凋亡:

是細(xì)胞死亡后的形態(tài)學(xué)變化的過程,屬形態(tài)學(xué)概念。細(xì)胞凋亡是受到高度調(diào)節(jié)的一種生理性死亡過程，是細(xì)胞在基因調(diào)控下采取的自殺行為。是多細(xì)胞體生物體生命活動(dòng)的重要組成內(nèi)容，這對(duì)保證機(jī)體正常發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。程序性細(xì)胞死亡：

是細(xì)胞內(nèi)特定基因程序化表達(dá)介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。2概述

心血管疾病嚴(yán)重威脅人類健康，近年來發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡參與多種心血管疾病的病理過程（心律失常，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗死，缺血再灌注損傷，心肌炎，心肌病，慢性心力衰竭等)。3一.細(xì)胞凋亡與心臟發(fā)育與衰老細(xì)胞凋亡是機(jī)體胚胎發(fā)育和器官形成過程中重要的調(diào)節(jié)機(jī)制之一。(一)細(xì)胞凋亡機(jī)制對(duì)心臟發(fā)育過程的影響

1.對(duì)左右心室肌細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié):大鼠妊娠末期及出生第1，5，11，21天左，右室及室間隔心肌細(xì)胞的凋亡及bcl-2(凋亡抑制基因)的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)胚胎期心肌細(xì)胞無凋亡,出生后出現(xiàn)凋亡;bcl-2在胚胎期間高表達(dá),出生后1，5天明顯下降，至11天又逐漸增高，右室表達(dá)低亍左室。4一.細(xì)胞凋亡與心臟發(fā)育與衰老(一)細(xì)胞凋亡機(jī)制對(duì)心臟發(fā)育過程的影響

2.細(xì)胞凋亡參與出生后血管重構(gòu):細(xì)胞凋亡對(duì)房室間隔，瓣膜及血管結(jié)構(gòu)有重要意義，凋亡過度或不足均可導(dǎo)致先天性心臟病。5二.細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化（AS)(一).AS發(fā)病機(jī)制:

脂質(zhì)代謝異常,內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能異常,血管平滑肌增生、遷移及表型改變是AS產(chǎn)生的重要因素。(二).細(xì)胞凋亡與AS：

AS發(fā)生時(shí)細(xì)胞凋亡異?；钴S,AS病變中平滑肌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡,若血管平滑肌過度凋亡則膠原合成分泌不足,可降低AS斑塊的穩(wěn)定性而導(dǎo)致急性心血管事件發(fā)生(不穩(wěn)定心膠痛、心肌硬死)。表明細(xì)胞凋亡可能參與AS斑塊形成的過程。6二.細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時(shí)細(xì)胞凋亡與調(diào)控機(jī)制:

1.c-myc基因表達(dá)失控可能是平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的主要因素之一,AS斑塊中平滑肌細(xì)胞的c-myc基因表達(dá)增高而bcl-2基因表達(dá)下降。

2.調(diào)控因子(白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶)表達(dá)增強(qiáng)可能誘導(dǎo)凋亡。3.內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子缺乏可導(dǎo)甚致平滑肌細(xì)胞凋亡（這類因子對(duì)平滑肌細(xì)胞存活甚為重要）。這類因子缺乏只是AS斑塊中平滑肌細(xì)胞凋亡部分原因。7二.細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時(shí)細(xì)胞凋亡與調(diào)控機(jī)制:4.平滑肌細(xì)胞凋亡與野生型或突變性P53基因有關(guān)。平滑肌細(xì)胞在過度表達(dá)c-myc的環(huán)境中發(fā)生P53依賴性凋亡。

8二.細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時(shí)細(xì)胞凋亡與調(diào)控機(jī)制:5.死亡受體依賴途徑---Fas:AS病變中細(xì)胞尤其是平滑肌細(xì)胞,廣泛表達(dá)Fas抗原,20%Fas陽性細(xì)胞有凋亡形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。

γ干擾素(IFN-γ)、白介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子α(TNF-α)均可單獨(dú)誘導(dǎo)凋亡。用這些因子處理平滑肌，則Fas陽性細(xì)胞增至90%，單個(gè)細(xì)胞Fas密度增高。

原理：這類因子誘導(dǎo)凋亡既可以一氧化氮(NO)一類方式,亦可以不同方式。它們參與AS凋亡的現(xiàn)象是局部炎性細(xì)胞與AS發(fā)生有關(guān),如浸潤(rùn)的活化T細(xì)胞可分泌IFN-γ,巨噬的胞分必IL-1和TNF-α。9二.細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時(shí)細(xì)胞凋亡與調(diào)控機(jī)制:6.血管細(xì)胞凋亡的氧化機(jī)制:①血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)能被氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)而發(fā)生凋亡,NO或鈣通道阻滯劑使細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的敏感性降低。氧化型低密度脂蛋白在體外可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡，可能是AS病變中早期泡沫細(xì)胞死亡引起的。

②超氧化物所致?lián)p傷可能使平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。10二.細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化（AS)(四)細(xì)胞凋亡在AS中的作用:

在沒有侵占血管腔的前提下,AS的病變能穩(wěn)定地加重(由于血管產(chǎn)生重構(gòu))。血管重構(gòu)---指血管壁的結(jié)構(gòu)組織和細(xì)胞構(gòu)成發(fā)生重分布的過程。取決于血管壁各處細(xì)胞增殖與細(xì)胞死亡之間相互作用協(xié)調(diào)。血管口徑的變化與細(xì)胞凋亡有關(guān)—血管口徑大,細(xì)胞凋亡的發(fā)生率高,血管口徑小,細(xì)胞凋亡的發(fā)生率低，而受細(xì)胞增殖的影響較小。11三.細(xì)胞凋亡與高血壓病(一).概述

在高血壓病發(fā)展過程中,心臟、腎臟及動(dòng)脈是主要受損器官，這些靶器官的損傷程度決定高血壓病的預(yù)后。高血壓病引起動(dòng)脈病變主要表現(xiàn)為：

①腦組織病變?yōu)槟X出血、腦梗死。

②腎臟病變?yōu)槟I臟出血、腎小球硬化，最后導(dǎo)致腎臟萎縮、腎功能衰竭。

③心臟病變?yōu)樽笮氖曳屎瘢S后心肌出現(xiàn)退行性病變，心肌細(xì)胞萎縮、間質(zhì)纖化、心功能衰竭。④大動(dòng)脈病變?yōu)槠交〖?xì)胞增殖和動(dòng)脈粥樣硬化。12三.細(xì)胞凋亡與高血壓病(二).細(xì)胞凋亡在高血壓病中的作用

1.高血壓病時(shí)微血管稀少,小血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生重構(gòu),血管細(xì)胞凋亡,表明細(xì)胞凋亡在調(diào)節(jié)血管壁結(jié)構(gòu)和功能中也有重要作用。2.高血壓病心、腦和腎等靶器官凋亡可能是由于結(jié)構(gòu)重構(gòu)(包括微血管稀少)引起缺血所致。

3.正常組織中,細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡之間保持平衡,在高血壓病發(fā)生時(shí)該平衡失調(diào),造成高血壓病血管增厚。13三.細(xì)胞凋亡與高血壓病(三).生理情況下機(jī)體通過增殖和凋亡維持細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)定。

生長(zhǎng)過度表現(xiàn)為增生，凋亡過度表現(xiàn)為萎縮，成年細(xì)胞的增殖和凋亡率都較低。如果有異常活躍的增殖，通常都伴有凋亡加速，二者維持相對(duì)的平衡。14四.細(xì)胞凋亡與心律失常(一).概述

根據(jù)電生理機(jī)制心律失常分為：①?zèng)_動(dòng)發(fā)生異常---正常起搏點(diǎn)自律性異常及出現(xiàn)異位起搏點(diǎn)。②沖動(dòng)傳導(dǎo)異常---傳導(dǎo)減慢與阻滯、單向阻滯與折返。③兩者聯(lián)合存在。

15四.細(xì)胞凋亡與心律失常(二).細(xì)胞凋亡在心律失常中的作用

1.竇房結(jié)、房室結(jié)以及傳導(dǎo)組織在胎胚發(fā)育及出生后早期的發(fā)育過程中均有細(xì)胞凋亡發(fā)生,這些細(xì)胞凋亡過度、不足或延遲均可導(dǎo)致心律失常。2.房室結(jié)周邊聯(lián)絡(luò)環(huán)的不完全凋亡與折返旁路的形成有關(guān)。

3.希氏束與浦肯野細(xì)胞的過度凋亡導(dǎo)致室傳導(dǎo)阻滯。4.心律失常的傳導(dǎo)異常是由細(xì)胞凋亡所致.在衰老過程中心臟傳導(dǎo)阻滯也與細(xì)胞凋亡有關(guān)。16五.細(xì)胞凋亡與心肌病和心肌炎(一).細(xì)胞凋亡在心肌病中的作用心肌細(xì)胞凋亡可能參與心肌病,表現(xiàn)為心肌細(xì)胞減少,結(jié)締組織增生。心肌細(xì)胞與有絲分裂增多,增生細(xì)胞核抗原和Fas抗原表達(dá)增加.(二).細(xì)胞凋亡在心肌炎中的作用

病毒性心肌炎時(shí)心肌細(xì)胞既有壞死,亦可發(fā)生凋亡。病毒感染可激發(fā)細(xì)胞因子和Fas表達(dá),誘導(dǎo)型一氧化氮合酶合成增加,而導(dǎo)致凋亡.17五.細(xì)胞凋亡與心肌病和心肌炎(三).調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡重要因素

細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度:1.Ca2+與心臟興奮-收縮偶聯(lián)及心肌收縮有關(guān),細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常改變,可能導(dǎo)致肥大心肌細(xì)胞收縮力異常。2.許多調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度因素都與凋亡有關(guān)。增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)蛋白(cAMP)，Ca2+和鈣離子載體23187水平可觸發(fā)凋亡。而用鈣通道阻滯劑維拉帕米和尼群地平,不僅能抑制c-fos和TRPM-2轉(zhuǎn)錄,也抑制凋亡.3.在組織發(fā)育中細(xì)胞內(nèi)Ca2+能防止因去除生長(zhǎng)因子而誘發(fā)凋亡.18六.細(xì)胞凋亡與慢性心力衰竭(一).細(xì)胞凋亡在慢性心力衰竭中的作用心力衰竭是多種心血管疾病的共同轉(zhuǎn)歸。細(xì)胞凋亡參與壓力起負(fù)荷導(dǎo)致的心室重構(gòu)過程。在慢性心衰的病理過程中存在心肌細(xì)胞凋亡，其對(duì)心衰發(fā)展可能有重要意義。19六.細(xì)胞凋亡與慢性心力衰竭(二).心衰中心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制

心血管病發(fā)展過程中,長(zhǎng)期壓力刺激和化學(xué)刺激導(dǎo)致心肌肥厚,即心肌細(xì)胞體積增大,

這在心衰早期是一種代償機(jī)制。當(dāng)超過一定限度時(shí)轉(zhuǎn)為失代償。1.心肌肥厚的產(chǎn)生與一些原癌基因的表達(dá)有關(guān),機(jī)械刺激可促進(jìn)c-myc、c-fos等基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成,這些基因表達(dá)產(chǎn)物具有多種促進(jìn)心肌生長(zhǎng)因子受體作用并參與細(xì)胞內(nèi)信息傳遞。

20六.細(xì)胞凋亡與慢性心力衰竭(二).心衰中心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制2.成熟的心肌細(xì)胞幾乎無分裂能力,心肌肥厚是心肌非自然的生長(zhǎng)反應(yīng),其可縮短心肌細(xì)胞的壽命,在心肌肥厚的過程中表達(dá)的基因c-myc、c-fos及血管緊張素Ⅱ等生長(zhǎng)因子使胚胎期和新生的心肌細(xì)胞出現(xiàn)增殖,而對(duì)成年、老年和慢性超負(fù)荷的心肌可能引起細(xì)胞凋亡。21六.細(xì)胞凋亡與慢性心力衰竭(二).心衰中心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制

3.在心衰時(shí)腫瘤壞死因子(TNF)表達(dá)增高,在慢性心衰患者血漿中測(cè)得sFas(可溶性Fas)、TNF、IL-6隨心衰嚴(yán)重程度而增高。22七.細(xì)胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(一).細(xì)胞凋亡在急性梗死中的作用

1.以往認(rèn)為心肌梗死(AMI)時(shí)主要表現(xiàn)為心肌由于缺血缺氧,能量代謝衰竭而引起急性細(xì)胞死亡(壞死)，現(xiàn)在認(rèn)為AMI時(shí)心肌細(xì)胞既有壞死也有凋亡。

2.輕度缺血可引起凋亡,隨著缺血的加重,特別是炎性反應(yīng)參與時(shí)以凋亡為主過渡到以壞死為主,壞死細(xì)胞內(nèi)容物釋放觸發(fā)炎性反應(yīng)又使壞死區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大。23七.細(xì)胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(二).細(xì)胞凋亡在再灌注損傷中的作用

1.心肌細(xì)胞凋亡是缺血再灌注損傷特征之一，可能與自由基誘發(fā)有關(guān)。與缺血-再灌注持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，與再灌注心肌遲發(fā)性死亡相關(guān)。24七.細(xì)胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(三).心肌缺血、缺血-再灌注及心肌梗死的心肌細(xì)胞的凋亡的分子調(diào)節(jié)機(jī)制P35基因?yàn)樾募〖?xì)胞凋亡激活因子,并指導(dǎo)凋亡促進(jìn)基因bax的轉(zhuǎn)錄,更重要的是,由P53激活的心肌細(xì)胞凋亡可以被抗凋亡基因bec-2所阻斷,bec-2甚至削弱了P53介導(dǎo)的bax啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄,支持了bcl-2是一個(gè)強(qiáng)有力的抗凋亡分子。25七.細(xì)胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(四).缺血-再灌注損傷機(jī)制

1.再灌注導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載2.氧自由基大量產(chǎn)生3.微血管損傷和白細(xì)胞作用4.缺血-再灌注損傷存在凋亡機(jī)制,且與鈣超載、氧自由基生成有關(guān)。至于其因果關(guān)系不清26八.細(xì)胞凋亡與心血管藥物(一).血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物

1.AngⅡ的作用:對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響和細(xì)胞增生效應(yīng)。2.AngⅡ有兩種亞型受體：①AT1-R(成年組織中存在).②AT2-R(胚胎組織中存在).3.心臟中存在內(nèi)源性腎素-血管緊張素系統(tǒng).在病理狀態(tài)下如AMI、心衰心肌組織中AngⅡ及其受表達(dá)增加。27八.細(xì)胞凋亡與心血管藥物(一).血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物4.AngⅡ?qū)?xì)胞凋亡有調(diào)節(jié)作用,可抑制NO誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)凋亡,其作用可被AT1-R阻斷劑洛沙坦阻斷。5.AngⅡ可抑制撤除血清誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞凋亡,成年動(dòng)物心肌細(xì)胞過度表達(dá)P53后心肌細(xì)胞凋亡增加,同時(shí)血管緊張素原、AT1-R表達(dá)增加，給于AngⅡ受體阻斷劑洛沙坦或AngⅡ抗血清后心肌細(xì)胞凋亡水平明顯下降。AT1-R和AT2-R具有相反作用。28八.細(xì)胞凋亡與心血管藥物(一).血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物5.ACEI在高血壓病、心力衰竭、心肌梗死治療中發(fā)揮重要作用.ACEI藥物依那普利可治血管再狹窄,還可以通過抑制細(xì)胞復(fù)制、誘導(dǎo)凋亡而抑制高血壓病引起的心肌肥厚，調(diào)節(jié)血管重構(gòu)。29八.細(xì)胞凋亡與心血管藥物(二).鈣拮抗劑

Ca2+重要生理功能,1.與肌肉收縮、興奮傳導(dǎo)、血管張力維持有關(guān)，還可作為第二信使參細(xì)胞信息傳遞。

2.多種疾病與Ca2+代謝異常有關(guān),如鈣超載參與心肌缺血再灌注損傷。3.Ca2+在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用，內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活依于Ca2+、Mg2+的存在,Ca2+也參與凋亡信號(hào)傳遞過程。30八.細(xì)胞凋亡與心血管藥物(二).鈣拮抗劑鈣拮抗劑對(duì)某些中樞神經(jīng)系中細(xì)胞的死亡具有抑制作用。雖然目前沒有直接證據(jù),但推測(cè)其對(duì)心血管疾病中細(xì)胞凋亡也產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。31八.細(xì)胞凋亡與心血管藥物(三)其它藥物1.卡維地洛：多功能神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑，是有效的

腎上腺素能受體阻斷劑和抗氧化劑,其可縮小AMT的梗死面積,減慢心率并降低慢性心衰的死亡率?？梢詼p少缺血區(qū)心肌細(xì)胞凋亡，而傳統(tǒng)

受體阻斷劑普萘洛爾對(duì)凋亡的抑制作用大大弱于卡維地洛。2.某些生長(zhǎng)因子有抑制凋亡作用,如胰島樣生長(zhǎng)因子可抑制除血清誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞凋亡。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可抑制撤除神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。32九.總結(jié)(三)其它藥物近年凋亡的基礎(chǔ)研究取得很大成績(jī),資料顯示凋亡與多種心血管疾病有密切關(guān)系,但有些問題還末明確。