免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的耐藥機(jī)制及其對(duì)策

Forinternaluse

only免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥機(jī)制及其對(duì)策Tumor

burdenWeeks-12

-8

-4

048

12

16

20

24

30

32

36

40220%

200%180%160%140%120%100%

80%

60%

40%

20%

0%超進(jìn)展Hyperprogression原發(fā)性抵抗（耐藥）Primary

resistance

適應(yīng)性抵抗（耐藥）

Adaptive

resistance假性進(jìn)展Pseudoprogression

獲得性抵抗（耐藥）

Acquired

resistanceLong-term

response

Wolchok

JD,

et

al.

Clin

Cancer

Res.

2009Forinternaluse

only免疫治療的反應(yīng)模式ORR

(%)Forinternaluse

EnglIpilimumab治療黑色素瘤，

21%的患者OS

10年Nivolumab治療NSCLC

(

2線)，18%的患者OS

3年4520191814808182860204060100

80

1st-line55

2nd-line

原發(fā)性/

適應(yīng)性耐藥，比例非常高，尤其是

二線或以上治療

獲得性耐藥，比例小（一旦有效，大部分患

者反應(yīng)持久）

N

Engl

J

Med.

2016

Nov

10;375(19):1823-1833.；

N

Engl

J

Med.

2015

Oct

22;373(17):1627-39.；

N

Engl

J

Med.

2015

Jul

9;373(2):123-35.；Lancet.2015

Dec

18.；Lancet.

2016

Dec

12.

J

Thorac

Oncol.

2016

Nov;11(11S):S310.Nonly

J

Med.

2016

Jul

13.單藥ICIs治療的挑戰(zhàn)：部分患者的持久獲益，原發(fā)性/適應(yīng)性耐藥比例高

PD-1/

PD-L1治療NSCLC1-5KN-024:

PD-L1

50%;

KN-010:

PD-L1

1%Forinternaluse

only腫瘤免疫治療耐藥的分類

術(shù)語

原發(fā)性耐藥適應(yīng)性免疫耐藥

獲得性耐藥

描述腫瘤對(duì)于免疫治療無反應(yīng)，而反應(yīng)缺失的機(jī)制可能包括適應(yīng)性免疫耐藥。免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別腫瘤，但是腫瘤能夠通過適應(yīng)免疫攻擊來保護(hù)自己?？紤]到免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞相互作用的進(jìn)化特點(diǎn)，適應(yīng)性免疫耐藥可能在臨床上表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥、混合反應(yīng)或者獲得性耐藥。腫瘤一開始對(duì)免疫治療有反應(yīng)，但是一段時(shí)間后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.?

實(shí)際上的確沒有激活的免疫反應(yīng)。臨床上表現(xiàn)為患者無抗腫瘤免疫反應(yīng)?

實(shí)際上抗腫瘤免疫反應(yīng)是激活的，

但被檢查點(diǎn)或其他適應(yīng)性耐藥機(jī)制

抑制了免疫激活。?

在治療開始前人群異質(zhì)性和耐藥細(xì)胞

株已經(jīng)存在。?

在免疫治療期間真正的獲得性耐藥。臨床上表現(xiàn)為患者起始對(duì)免疫治療有反應(yīng)，但后期進(jìn)展Forinternaluse

only腫瘤免疫治療耐藥的機(jī)制在免疫治療后腫瘤細(xì)胞可以躲避T細(xì)胞的攻擊?

腫瘤細(xì)胞?

T細(xì)胞?

APC?

腫瘤微環(huán)境Oncologist.2018Apr;23(4):410-421.Forinternaluse

only原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞外在機(jī)制獲得性耐藥機(jī)制原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.蛋白酶體TAP（transporter

associated

with

antigen

processing）：抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體

Forinternaluse

only腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗原的加工處理和呈遞

原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥信號(hào)通路的改變：?

MAPK?

PI3K?

WNT?

IFN缺少抗原突變腫瘤抗原表達(dá)缺失抗原加工機(jī)制的改變組成性PD-L1表達(dá)e)

組成性的PD-L1表達(dá)

HLA表達(dá)缺失腫瘤細(xì)胞中表達(dá)或抑制某些基因和途徑，以防止免疫細(xì)胞浸潤或在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用

a)

促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated

protein

kinase,

MAPK）通路改變

和/或同源性

磷酸酶-張力蛋白（phosphatase

and

tensin

homolog,

PTEN）表達(dá)缺失，缺失的PTEN能夠

增強(qiáng)PI3K信號(hào)通路；

b)

WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路--β-連環(huán)蛋白信號(hào)活

化；

c)

IFNγ信號(hào)通路缺失；

d)

腫瘤抗原表達(dá)缺失后導(dǎo)致T細(xì)胞反應(yīng)減少；Forinternaluse

only1.

SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.2.

Peng

W

et

al,

Cancer

Discov.2016

Feb;6(2):202-16.MAPK通路和PTEN表達(dá)缺失

通過MAPK通路表達(dá)的致瘤信號(hào)產(chǎn)生的VEGF和IL-8、包括很多其它的分泌蛋白，可以抑制T細(xì)胞的招募和功能。

PTEN是一個(gè)抑制PI3K通路活性的脂質(zhì)磷酸酯酶。而PI3K通路在腫瘤增殖和存活等一些關(guān)鍵細(xì)胞加工處理過程中

起到調(diào)節(jié)作用。PTEN的缺失可以增加多種瘤種PI3K-AKT通路的活性。

腫瘤基因組計(jì)劃TCGA的黑色素瘤數(shù)據(jù)庫中，PTEN缺失和IFN-γ基

因表達(dá)的下降、顆粒酶B和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤的減少顯著相關(guān)。

與有T細(xì)胞炎癥的腫瘤相比，PTEN刪除和突變在沒有T細(xì)胞炎癥的

腫瘤中發(fā)生頻率更高。

有研究發(fā)現(xiàn)在30%的黑色素瘤中，

PTEN的缺

失和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥有關(guān)。

39例黑色素瘤患者接受抗PD-1治療Forinternaluse

onlySharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.Spranger

S

et

al,

Nature.

2015

Jul

9;523(7559);231-5.WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路-β-連環(huán)蛋白信號(hào)活化

β-連環(huán)蛋白是WNT信號(hào)通路的組成性成分。CCL4是吸引CD103+DCs的一個(gè)趨化因子。在

小鼠模型中，

由于CCL4表達(dá)的降低，β-連環(huán)

蛋白升高的腫瘤缺少CD103+DCs（DCs的一

個(gè)亞集）。

β-連環(huán)蛋白缺少的小鼠腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制

劑有反應(yīng)。

無T細(xì)胞炎癥的人類黑色素瘤中顯著高表達(dá)腫瘤

內(nèi)在的β-連環(huán)蛋白信號(hào)基因，從而腫瘤微環(huán)境

中缺乏T細(xì)胞和CD103+DCs。腫瘤細(xì)胞非活化β-連環(huán)蛋白信號(hào)

細(xì)胞核

T細(xì)胞炎癥表型活化的β-連環(huán)蛋白信號(hào)

細(xì)胞核

非T細(xì)胞炎癥表型ATF3：activating

transcription

factor

3，轉(zhuǎn)錄激活因子3組成性的PD-L1表達(dá)

組成性PD-L1表達(dá)的機(jī)制：

9號(hào)染色體上包含PD-L1和PD-L2的編碼基因位點(diǎn)，并且包含編碼

IFN-γ受體信號(hào)分子JAK2的基因位點(diǎn)，兩個(gè)位點(diǎn)的基因擴(kuò)增被稱

為PDJ擴(kuò)增子。在霍奇金淋巴瘤的惡性里斯細(xì)胞中可觀察到PDJ擴(kuò)

增，超過80%的化療難治性的霍奇金淋巴瘤對(duì)于抗PD-1治療有療

效。

PTEN刪除或者PI3K

和/或

AKT突變

EGFR突變

MYC（核內(nèi)原癌基因）過表達(dá)

CDK5破壞和此基因3’UTR端截?cái)嗪驪D-L1副本的表達(dá)增加

Forinternaluse

only

目前還不清楚這些致瘤信號(hào)通路導(dǎo)致的組成性

PD-L1表達(dá)是否和抗PD-1和PD-L1的起效相關(guān)；但是它通過抑制抗腫瘤T細(xì)胞的活化，的確

可能導(dǎo)致其它的抗腫瘤免疫治療缺少治療反

應(yīng)。

SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.Forinternaluse

onlyScience.

2015Oct

9;350(6257):158-9抗原表達(dá)缺乏/新抗原少

?

新抗原：腫瘤發(fā)生具有免疫原性的非同義突變產(chǎn)生能引起T細(xì)胞活化的異常蛋白。

?

新抗原輪盤——對(duì)伊匹單抗無效、有效的黑色素瘤患者：

突變（不產(chǎn)生抗原）

新抗原（對(duì)伊匹單抗無響應(yīng)）

新抗原（對(duì)伊匹單抗有響應(yīng)）TMB與產(chǎn)生新抗原的可能性

TMB與免疫殺傷活性的關(guān)系Forinternaluse

only

TMB與ORR的關(guān)系David

R.

Spigel

,

et

al.

ASCO

2016

Abstract

9017

腫瘤突變負(fù)荷低?

TMB：每百萬堿基中被檢測出的體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。?

約150個(gè)非同義突變，可能產(chǎn)生1-2個(gè)新抗原。Forinternaluse

onlyN

Engl

J

Med.

2015

Jun

25;372(26):2509-20.Science.

2017

Jul

28;357(6349):409-413.Science.

2017

July

28;

357(6349):

409–413.Appl

Immunohistochem

Mol

Morphol

2018;26:e15–e21dMMR/MSI-H和TMB

dMMR結(jié)直腸癌PFS、

OS顯著延長

12019例實(shí)體瘤dMMR檢測dMMR/MSI-H晚期胃癌或食管癌60%CR

83%MSI-H的樣本同時(shí)TMB高，但僅有16%TMB

高的樣本同時(shí)MSI-H

在胃腸和婦科腫瘤，如結(jié)直腸癌癌、胃腺癌、十二指腸腺癌、小腸腺癌、

子宮癌和卵巢內(nèi)膜樣癌，

MSI-H和高TMB幾乎總是同時(shí)發(fā)生；

而在黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌和肺癌中，

TMB高相當(dāng)常見，但MSI-H非常罕見。其他內(nèi)在的抗腫瘤機(jī)制免疫耐受

免疫反應(yīng)1.

SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723;

2.

Hugo

W

et

al,

Cell.

2016

Mar

24;165(1):35-44;

3.

Héninger

E

et

al,

Front

Immunol.

2015

Feb

4;6:29.

Forinternaluse

only

4.

WangLX

et

al,

PLoS

One.

2013

May

9;8(5):e62924.

對(duì)于抗PD-1無反應(yīng)的患者有一些特定基因的表達(dá)，稱作固有的抗PD-1耐藥特征

（innate

anti-PD-1

resistance

signature，IPRES），這些基因和間質(zhì)轉(zhuǎn)化、

干細(xì)胞多功能性和傷口愈合等相關(guān)，會(huì)優(yōu)先表達(dá)在對(duì)抗PD-1治療很少起反應(yīng)的

腫瘤上，比如胰腺癌。

腫瘤細(xì)胞DNA的表觀遺傳改變可能導(dǎo)致免疫相關(guān)基因的表

達(dá)，從而影響抗原加工、呈遞和免疫逃逸。所以，去甲基化

制劑可能可以使得免疫相關(guān)基因重新表達(dá)，特別是聯(lián)合免疫

治療后，有潛在的治療療效。

?

有臨床前研究發(fā)現(xiàn)低甲基化藥物可以增加腫瘤細(xì)胞上CD80

的表達(dá)，同時(shí)增加CD8+T細(xì)胞的腫瘤浸潤。

低劑量

decitabine抗PD-1治療26例黑色素瘤患者Forinternaluse

only原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞外在機(jī)制獲得性耐藥機(jī)制Forinternaluse

onlySharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞外在機(jī)制

CTLA-4,

PD-1和其他免疫檢查點(diǎn)；

T細(xì)胞衰竭和表型改變；

免疫抑制細(xì)胞

?

Treg

?

MDSC，myeloid-derived

suppressor

cell

?

II型巨噬細(xì)胞（MΦ

II）

腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子和腫瘤代謝物

的釋放

?

CSF-1

?

色氨酸代謝產(chǎn)物

?

TGF-β

?

腺苷酸Tregs-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞For

2.

use

S

et

al,自身免疫性疾病；炎癥性腸??；過敏癥

正常單核白細(xì)胞的FoxP3陽性染色（用抗-FoxP3）

Tregs可以通過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FoxP3來識(shí)別。

Tregs通過以下途徑抑制效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）：

?

分泌特定的抑制性細(xì)胞因子，如IL-10、IL-

35和TGF-β

?

直接的細(xì)胞間接觸

免疫治療如果不能增加腫瘤微環(huán)境中的Teffs，和

/或耗盡Tregs來增加Teffs/Tregs，那么腫瘤很有

可能對(duì)這種免疫治療耐藥，可以表現(xiàn)為初始就耐

藥，也可以表現(xiàn)為后期復(fù)發(fā)。

然而，腫瘤浸潤的Tregs和其他的免疫細(xì)胞是共

同存在的，可以指示潛在的有免疫反應(yīng)的腫瘤。

?

一項(xiàng)Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的回顧

性研究顯示，基線高表達(dá)FoxP3+Tregs和

更好的臨床結(jié)果相關(guān)。

正在進(jìn)行更多的研究來確定腫瘤浸潤Tregs對(duì)于

免疫治療療效的影響。

無臨床獲益

有臨床獲益

1.

SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723;

internal

Sakaguchionly

Cell.

2008

May

30;133(5):775-87;

3.

Hamid

O

et

al,

J

Transl

Med.

2011

Nov

28;9:204.Forinternaluse

only腫瘤抑制性微環(huán)境中MDSC增加外周血中MDSC

的比例與ipilimumab治療療效相關(guān)耐藥患者外周血MDSC比例顯著升高Immunotherapy.2012

Mar;4(3):291-304.

Cancer

Immunol

Immunother.

2014

Mar;63(3):247-57MDSC是骨髓來源的一群異質(zhì)性細(xì)胞，是樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和（或）粒細(xì)胞的前體，具有顯著抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的能力。MDSCs：Myeloid-derived

suppressor

cells-髓源性抑制細(xì)胞Forinternaluse

only???炎癥前細(xì)胞毒性抗腫瘤免疫性?????抗炎癥組織重構(gòu)血管生成免疫抑制腫瘤進(jìn)展TAMs:

Tumor-associated

macrophages-腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.Chanmee

T

et

al,

Cancers

(Basel).2014

Aug

13;6(3):1670-90.

TAMs包含M1巨噬細(xì)胞（刺激抗腫瘤免疫）和M2巨噬細(xì)胞（擁有

腫瘤發(fā)生前的功能）。

臨床研究顯示TAMs的富集和腫瘤預(yù)后差相關(guān)。

在肺腺癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和黑色素瘤

中的老鼠模型中發(fā)現(xiàn)，可能是由于CCL2和/或CCR2信號(hào)的失活，

TAMs的損耗減少了腫瘤的生長，并且M2巨噬細(xì)胞和/或TAM的招

募也得到了下調(diào)。

有研究報(bào)道巨噬細(xì)胞可以通過PD-L1通路直接抑

制肝細(xì)胞癌的T細(xì)胞反應(yīng)，并可以通過B7-H4直

接抑制卵巢癌的T細(xì)胞反應(yīng)。T

cellT

cell

NK

cellTAMTAMForinternaluse

onlyHerbertz

S

et

al,

DrugDes

Devel

Ther.

2015

Aug

10;9:4479-99.Vanpouille-Box

C

et

al,

Cancer

Res.2015

Jun

1;75(11):2232-42.腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子和腫瘤代謝物的釋放

TGF-β：

?

TGF-β

促進(jìn)血管生成，刺激Tregs細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能。

?

增加的TGF-β水平和多種瘤種的預(yù)后差相關(guān)。

?

臨床前研究顯示TGF-β受體酶抑制劑聯(lián)合抗CTLA-4，在黑色素瘤模型（BRAFV600EPTEN-/-）中可看到抗腫瘤反應(yīng)

?

其他臨床前研究顯示放療聯(lián)合TGF-β也可以產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。

****

P<

0.00005

SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.Forinternaluse

onlySharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.Highfill

SL

et

al,

SciTransl

Med.

2014

May

21;6(237);237ra67.腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子和腫瘤代謝物的釋放

趨化因子：

?

特異性的趨化因子和趨化因子受體對(duì)于趨化MDSCs和Tregs到腫瘤中去很重要，比如腫瘤分泌CCL5、CCL7、CXCL8，結(jié)

合MDSCs亞型上的受體CCR1或者CXCR2

。這些趨化因子受體的拮抗劑可以取消免疫逃逸、改善抗腫瘤T細(xì)胞效應(yīng)。

?

血液和腫瘤中的Tregs細(xì)胞高表達(dá)CCR4?？笴CR4抑制了Treg細(xì)胞的募集，通過ADCC作用進(jìn)一步減少Treg細(xì)胞的數(shù)目。

?

CXCR4是趨化因子CXCL12的受體，其可以通過若干機(jī)制，包括Treg細(xì)胞募集，來形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子和腫瘤代謝物的釋放For

P

al,

2017

FebCD8+T細(xì)胞同時(shí)被PD-1/PD-L1通路和腺苷酸/A2A通路抑制使用抗PD-1后，CD8+T細(xì)胞殺傷功能變強(qiáng)，但仍然被腺苷酸/A2A通路抑制

腺苷酸：

?

通過T細(xì)胞上的A2A受體抑制T細(xì)胞增殖和殺傷功能。

?

通過腫瘤細(xì)胞上的A2B受體促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

IFNγ：

?

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上PD-L1表達(dá)增加，從而抑

制抗腫瘤免疫治療。

?

促進(jìn)IDO的表達(dá)，導(dǎo)致外周耐受，并對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的功能有直

接抑制作用。

?

誘導(dǎo)抑制分子-癌胚抗原細(xì)胞黏附分子（CEACAM1）的產(chǎn)

生。

抗CEACAM1能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

聯(lián)合抗PD-1和A2A

受體拮抗劑后，

CD8+T細(xì)胞殺傷功

能進(jìn)一步變強(qiáng)

1.

Sharma

internal

Cell.

use

only9;168(4):707-723;

2.

Beavis

PA

et

al,

Oncoimmunology.

2015

May

5;4(11):e1046675.Forinternaluse

onlyEur

J

Cancer.

2017

May;76:167-182

免疫抑制分子/IDO上調(diào)吲哚胺-(2,3)-雙加氧酶（IDO）與多種腫瘤預(yù)后不良相關(guān)

?

腫瘤表達(dá)的IDO介導(dǎo)了免疫治療耐藥，機(jī)制如下：

IDO

下調(diào)tryptophan，導(dǎo)致GCN2

激活和mTOR抑制，抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡

IDO

上調(diào)kynurenine

，激活A(yù)hR，存進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，最終抑制免疫反應(yīng)

?

多項(xiàng)I/II期臨床研究證實(shí)IDO抑制劑能夠提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

?

IDO抑制劑能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的色氨酸含量，避免腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞增殖受抑制。Forinternaluse

only免疫抑制分子/CD73上調(diào)EGFR突變NSCLC細(xì)胞中CD73表達(dá)顯著升高在EGFR突變細(xì)胞及患者腫瘤標(biāo)本中，CD73表達(dá)升高，與PD-L1低表達(dá)相關(guān)EGFR突變NSCLC中CD73高表達(dá)，產(chǎn)生抑制性腫瘤微環(huán)境抗CD73與抗PD-L1聯(lián)合，能否提高療效？NCT02503774，I期研究Streicher

K,

et

al.

2017

ASCO

Abstract

11505.?在細(xì)胞外，CD39能夠?qū)TP水解成AMP，進(jìn)一步被胞外核苷酶CD73加工為免疫抑制分子腺苷酸。?腺苷酸能夠通過T細(xì)胞的A2A受體抑制T細(xì)胞增殖與活性，也能通過腫瘤細(xì)胞的A2B受體促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。?多種類型的腫瘤中，CD73高表達(dá)伴隨著較差的預(yù)后，且會(huì)影響抗PD-1的效果。Forinternaluse

only原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制原發(fā)性和適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞外在機(jī)制獲得性耐藥機(jī)制Forinternaluse

onlySharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗原的加工處理和呈遞干擾素信號(hào)的逃逸突變?nèi)鄙侔邢蚩乖磉_(dá)B2M突變導(dǎo)致HLA缺乏獲得性耐藥機(jī)制

復(fù)發(fā)的可能機(jī)制：

T細(xì)胞功能缺乏。

?

T細(xì)胞改變其自身的功能表型，停止其殺傷活

性。

腫瘤抗原提呈的下調(diào)后缺少T細(xì)胞識(shí)別。

腫瘤發(fā)生各種逃逸突變。Forinternaluse

onlySharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗原的加工處理和呈遞干擾素信號(hào)的逃逸突變?nèi)鄙侔邢蚩乖磉_(dá)獲得性耐藥機(jī)制

復(fù)發(fā)的可能機(jī)制：

T細(xì)胞功能缺乏。

腫瘤抗原提呈的下調(diào)后缺少T細(xì)胞識(shí)別。

?

β2微球蛋白

I類HLA折疊并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的時(shí)候需要β2微球蛋

白。

β2微球蛋白遺傳性的缺乏將會(huì)導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞識(shí)別功

能的缺失。

在一項(xiàng)抗PD-1治療中，耐藥細(xì)胞發(fā)生了β2微球蛋白的

純合子截短突變，導(dǎo)致缺少I類HLA細(xì)胞表面的表達(dá)。

腫瘤發(fā)生各種逃逸突變。

B2M突變導(dǎo)致

HLA缺乏腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗原的加工處理和呈遞干擾素信號(hào)的逃逸突變?nèi)鄙侔邢蚩乖磉_(dá)

B2M突變導(dǎo)致

HLA缺乏SharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.獲得性耐藥機(jī)制

復(fù)發(fā)的可能機(jī)制：

T細(xì)胞功能缺乏。

腫瘤抗原提呈的下調(diào)后缺少T細(xì)胞識(shí)別。

腫瘤發(fā)生各種逃逸突變。

?

JAK1和JAK2

JAK1和JAK2的突變可以導(dǎo)致腫瘤逃避IFNγ的抗增殖

效應(yīng)

?

導(dǎo)致MHC分子提呈突變的新抗原：

基因刪除

基因突變

表觀遺傳學(xué)改變

但是目前沒有臨床證據(jù)支持這個(gè)機(jī)制

Forinternaluse

only基線樣本和復(fù)發(fā)后樣本進(jìn)行二代測序，對(duì)

比發(fā)現(xiàn)β2微球蛋白突變復(fù)發(fā)后的樣本，腫瘤細(xì)胞膜表面的HLA-I表達(dá)

缺失，無法實(shí)現(xiàn)抗原呈遞，CD8+T細(xì)胞失去

識(shí)別功能β2微球蛋白突變導(dǎo)致

HLA-I

表達(dá)缺失Gettinger

S,

et

al.

Cancer

Discov.

2017Dec;7(12):1420-1435；N

Engl

J

Med.

2016

Sep1;375(9):819-29；Clin

CancerRes.

2014

Dec15;20(24):6593-604Forinternaluse

onlyZaretsky

JM.

et

al.

N

Engl

J

Med.

2016

Jul

13.JAK1/2基因功能缺失突變導(dǎo)致獲得性耐藥

JAK2突變株與基線黑色素瘤細(xì)胞

株M420相比：

干擾素-γ信號(hào)通路(JAK2／STAT／IRF1)失活；免疫相關(guān)分子PD-L1和MHC-1

表達(dá)下調(diào)；該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)——JAK1突變株對(duì)干擾素-α/β/γ刺激均不敏感Forinternaluse

only腫瘤抗原表達(dá)缺失與新生突變Cancer

Discov.

2017Mar;7(3):264-276更復(fù)雜的新生突變與T細(xì)胞譜出現(xiàn)，不依賴PD-1通路，導(dǎo)致治療耐藥免疫治療過程中原有突變消除Forinternaluse

only獲得性耐藥機(jī)制-選擇性激活新的免疫檢查點(diǎn)-LAG3,

Tim-3,

TIGITSharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.Anderson

AC

et

al,

Immunity.

2016

May

17;44(5):989-1004.

LAG3,

Tim-3,TIGIT

的作用機(jī)理：?在腫瘤微環(huán)境中，LAG3,

Tim-3,

TIGIT高表達(dá)在失去功能或衰竭的T細(xì)胞表面，聯(lián)合受體阻滯有很強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)。改善了CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，降低了Treg細(xì)胞的抑制功能。

免疫檢查點(diǎn)受體通路的分類：A：淋巴分類：協(xié)同抑制信號(hào)選擇性的表達(dá)在不同的淋巴細(xì)胞亞型上B：解剖分類：協(xié)同抑制信號(hào)在不同的器官組織上主要表達(dá)C：功能分類：協(xié)同抑制信號(hào)調(diào)節(jié)不同免疫過程，比如TIGIT調(diào)節(jié)

Th1/Th17和Th2免疫功能之間的平衡Forinternaluse

only共抑制性免疫檢查點(diǎn)-LAG3,

Tim-3,

TIGITSharmaP

et

al,

Cell.

2017

Feb

9;168(4):707-723.Anderson

AC

et

al,

Immunity.

2016

May

17;44(5):989