藥物性肝病診療規(guī)范2022版

藥物性肝病診療規(guī)范2022版

藥物性肝?。╠ruginducedliverdisease,DILD）是指藥物和/或其代謝產(chǎn)物引起的不同程度和類(lèi)型的肝臟病

變，又稱(chēng)為藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）,是引起肝損傷的常見(jiàn)病因。目前已發(fā)現(xiàn)有1200種

以上藥物有潛在的肝毒性，包括醫(yī)學(xué)處方藥物及人們因治療、營(yíng)養(yǎng)等目的使用的非處方藥物、中草藥、保健

品以及膳食補(bǔ)充劑。DILI約占所有藥物不良反應(yīng)的6%,急性肝炎的5%俳病毒性慢性肝炎的20%-50%,是引

起暴發(fā)性肝衰竭的重要病因之一（50%以上）。

DILI中只有少部分由劑量依賴的毒性藥物引起，而絕大多數(shù)是在推薦劑量下發(fā)生的個(gè)體對(duì)藥物或其代

謝產(chǎn)物的特異質(zhì)性反應(yīng)，難以預(yù)測(cè)，無(wú)特異性診斷標(biāo)志物，發(fā)病與遺傳易感因素、藥物的理化和毒理性質(zhì)及

環(huán)境因素有關(guān)。

【發(fā)病機(jī)制】

肝是藥物清除、生物轉(zhuǎn)化和分泌的主要場(chǎng)所，常能通過(guò)多種機(jī)制適應(yīng)低水平的肝毒性。當(dāng)藥物代謝過(guò)程

中毒反應(yīng)性產(chǎn)物的產(chǎn)生超過(guò)能安全排泄的速率時(shí)就會(huì)引起肝損傷。

（一）非免疫機(jī)制某些藥物（如對(duì)乙酰氨基酚）在肝內(nèi)細(xì)胞色素P450酶作用下可轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物，產(chǎn)

生親電子基和氧自由基，引起肝內(nèi)谷胱甘肽耗竭，并與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合,引起脂

質(zhì)過(guò)氧化，破壞線粒體、細(xì)胞骨架、微管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞核功能，結(jié)果導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死、凋亡和對(duì)

炎癥介質(zhì)的敏感性增高。如果藥物及其代謝產(chǎn)物引起肝竇底側(cè)膜的攝取障礙、肝細(xì)胞分泌膽汁功能破壞和毛

細(xì)膽管膜上轉(zhuǎn)運(yùn)器的功能障礙,則可導(dǎo)致藥物性膽汁淤積。

（二）免疫機(jī)制

1.免疫過(guò)敏機(jī)制藥物反應(yīng)性代謝產(chǎn)物可通過(guò)改變肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)形成新抗原、以半抗原復(fù)合物形式獲

得抗原性、誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生等啟動(dòng)細(xì)胞免疫和/或體液免疫反應(yīng)，引起免疫介導(dǎo)的肝損傷。

2.免疫脫靶效應(yīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）通過(guò)阻斷CTLA4.PD-1及PD-L1

或其他控制淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性的分子而促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞監(jiān)視和殺傷。這些分子也在對(duì)自身抗

原有特異性的T細(xì)胞群體表達(dá)，因此定向這些分子的單克隆抗體可通過(guò)直接作用于自身反?應(yīng)性T殺傷細(xì)

胞或作用于正常時(shí)抑制自身免疫反應(yīng)性細(xì)胞的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-regs）而引起免疫性肝損傷。

（三）易感因素①年齡（老齡）；②性別（女性）；③慢性酒精攝入;④藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程

及藥物間協(xié)同作用；⑤基礎(chǔ)疾?。ǜ闻K疾病和代謝紊亂）；⑥肥胖;⑦宿主遺傳因素：一些與藥物生物轉(zhuǎn)化、

解毒及免疫反應(yīng)過(guò)程相關(guān)基因（如細(xì)胞色素P450、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、解毒酶、免疫因子、HLA

等）的單核昔酸多態(tài)性與特異質(zhì)性藥物性肝損傷相關(guān)。

【病理】

DILI可引起所有類(lèi)型的肝損傷病理變化，包括壞死性肝炎、膽汁淤積、脂肪變、血管損傷和肝腫瘤（表

15-8-2-1）。而肝內(nèi)所有細(xì)胞均會(huì)受到藥物的影響,不同藥物可導(dǎo)致相同類(lèi)型肝損傷，同種藥物也可導(dǎo)致不

同類(lèi)型的肝損傷。有些藥物甚至可能出現(xiàn)多種損傷表現(xiàn)。臨床較多見(jiàn)的是類(lèi)似急性黃疸性肝炎和膽汁淤積

1

性肝病的癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

【臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查】

（-）臨床表現(xiàn)DILI可因肝損傷藥物的種類(lèi)及機(jī)制不同而出現(xiàn)所有急、慢性肝膽疾病的類(lèi)似表現(xiàn)（表

15-8-2-1）?最多見(jiàn)的是急性肝炎型和膽汁淤積型。

表15-8-2-1藥物性肝病的臨床病理表現(xiàn)

類(lèi)型肝損傷類(lèi)型潛伏期臨床病理表現(xiàn)舉例特點(diǎn)

暴發(fā)性肝衰竭直接肝毒性數(shù)天顯著、快速的ALT增高；ALP、對(duì)乙酰第基酚，阿司匹林，煙酸，常因過(guò)量引起

膽紅素輕度上升搖頭丸

肝酶增高直接肝毒性數(shù)天到輕到中度ALT或ALP上升許多藥物常常短暫和無(wú)癥狀

數(shù)月

急性肝炎特異質(zhì)性數(shù)天到服藥與發(fā)病期間出現(xiàn)肝炎癥可危及生命

數(shù)月?tīng)?ALT顯著增高（達(dá)正常上限異煙耕、雙氯酚酸、丹曲林、洛

5~50倍），中度ALP上升;局灶、伐他汀、喉喃妥因、氟烷、磺胺、

橋樣、大塊肝壞死；部分患者出

苯妥英鈉、酮康哩、特比蔡芬、

現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)的肝外表現(xiàn)

阿司匹林、鵝膏草毒素、別瞟醇、

卡馬西平、苯妥英、磺胺藥、大

環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

膽汁淤積性肝炎特異質(zhì)性數(shù)周到伴有肝炎的膽汁淤積，具有肝炎瘙癢，早發(fā)、顯著

數(shù)月

癥狀，瘙癢、黃疸;ALP中度至顯阿莫西林-克拉維酸、頭抱哩林、

著增高,ALT中等度上升;一些病替莫哩胺、特比荼芬、氧哌嗪青

例可發(fā)展為膽管消失綜合征，表霉素類(lèi)、酮康醴、非笛體抗炎藥

現(xiàn)為持續(xù)黃疸、肝衰竭而需要移（如舒林酸、匹羅昔康）、甲疏

植咪瞠、環(huán)抱素、硫哩瞟吟

混合性肝炎特異質(zhì)性數(shù)周到中等度ALT及ALP上升氟陛諾酮，苯妥英，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗常常良性、自限

數(shù)月

生素、磺胺類(lèi)（甲氧節(jié)呢-磺胺甲

喀哩）

慢性肝炎肝纖維特異質(zhì)性間接肝數(shù)月到慢性肝病的臨床和實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)；中噴喃妥因、甲基多巴、他汀類(lèi)、起病隱匿，可能需要糖皮

化毒性數(shù)年等度ALT增高伴膽紅素上升;常非諾貝特、雙氯酚酸、米諾四環(huán)質(zhì)激素

出現(xiàn)自身抗體;界面性肝炎,橋樣

素、對(duì)乙酰氨基酚（出現(xiàn)肝損傷

壞死，纖維化/硬化

后如繼續(xù)使用，可進(jìn)展到肝硬

化）、異煙腓、甲氨蝶吟、高劑

量維生素A

單純性膽汁淤積不明，可能為異數(shù)月同化激素、雌激素一般自限

質(zhì)性

顯著而持續(xù)的黃疸伴瘙癢

（30-90天內(nèi)出現(xiàn)）輕至中度肝酶

上升;膽汁淤積，少量炎癥和壞死

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續(xù)表

類(lèi)型肝損傷類(lèi)型潛伏期臨床病理表現(xiàn)舉例特點(diǎn)

急性脂肪肝，乳直接肝毒性數(shù)日到丙戊酸、司他聯(lián)睫、阿司匹林線粒體衰竭，可伴隨其他

非特異性的腹部不適癥狀、乏力：（Reye綜合征）、靜脈用四環(huán)素、組織相似的損害（瞬炎、

酸酸中毒，肝衰數(shù)月

可進(jìn)展為肝衰竭：出現(xiàn)意識(shí)障礙、利蔡哩胺、去徑肌昔腎病、肌病）

竭

神志不清、昏迷；乳酸酸中毒，

不同程度的ALT升高；彌漫性或

區(qū)域性；嚴(yán)重肝損傷、線粒體毒

性表現(xiàn)，小囊泡性脂肪肝

脂肪肝炎非直接肝毒性數(shù)月輕度ALT及ALP升高，脂肪變糖皮質(zhì)激素、胺碘酮、他莫西芬、

「汗一」￡-士一無(wú)癥狀，超聲下見(jiàn)脂肪肝

直接肝毒性性,灶性壞死,Mallory小體飄詠睫醇

血竇阻塞綜合征直接肝毒性數(shù)周，各種肝酶異常；血竇內(nèi)皮細(xì)胞急肝大，體重增加，水腫，

性損傷破壞，血竇血流阻塞及肝清確性藥物（造血組織細(xì)胞移植腹水

護(hù)禰準(zhǔn)備）、烷化劑（白消安）、環(huán)

磷酰胺、毗咯烷堿、吉妥單抗-奧

哩米星、奧沙利鉗、神

結(jié)節(jié)性增生直接肝毒性數(shù)年輕微ALT.ALP上升化療藥物（硫哩瞟吟、硫鳥(niǎo)瞟吟、非硬化性門(mén)靜脈高壓（食

肝腫瘤奧沙利鉗）、第一代核昔類(lèi)抗反管靜脈曲張或腹水）

轉(zhuǎn)錄病毒藥物（齊多夫定、司他

夫定、去輕肌昔）

注：ALP.堿性確酸酶;ALT.谷丙轉(zhuǎn)氨酶.

急性肝炎表現(xiàn)為主者常有全身癥狀如發(fā)熱、乏力、食欲缺乏、黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶增高達(dá)正常值上限

（ULN）2~30倍，ALT/ALPM5,高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)與肝損傷嚴(yán)重度相關(guān)。病情較輕者，停藥

后短期能恢復(fù)（數(shù)周至數(shù)月）。重者發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、凝血異常和肝性腦病，常發(fā)生死

亡。藥物性肝損傷是引起急性肝衰竭的最常見(jiàn)原因之一。

以膽汁淤積為主的DILI其臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)主要為黃疸和瘙癢，可伴有發(fā)熱、上腹痛、右上腹壓痛及

肝大，伴血清轉(zhuǎn)氨酶輕度增高而ALP明顯增高達(dá)正常上限2-10倍,ALT/ALPW2,結(jié)合膽紅素明顯升高

（34-500人01/1）,膽鹽、脂蛋白X、*GT及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。一般于停藥后3個(gè)月到3

年恢復(fù)，少數(shù)可進(jìn)展為膽汁淤積性肝硬化?；旌闲虯LTM3xULN,ALPm2xULN,2<ALT/ALP<5?

以過(guò)敏反應(yīng)為主的急性DILI,常有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、黃疸、淋巴結(jié)腫大等藥物超敏反

應(yīng)征象，伴血清轉(zhuǎn)氨的、膽紅素和ALP中度增高，藥物接觸史常較短（4周以內(nèi)）。疾病嚴(yán)重程度與藥物

劑量之間無(wú)肯定聯(lián)系;再次給藥時(shí)，不僅疾病嚴(yán)重度增加，潛伏期也縮短，患者血清中存在自身抗體為其特

點(diǎn)。嚴(yán)重者可發(fā)生DRESS綜合征（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms.DRESS,一種具有發(fā)熱、

皮疹及內(nèi)臟受累三聯(lián)征的急性嚴(yán)重性藥物不良反應(yīng)），以及重癥多形紅斑（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS.

一種皮膚與黏膜嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致表皮細(xì)胞死亡，真皮與表皮分離,為多形性紅斑的嚴(yán)重型）。

慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎樣DILI、

慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等，還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞性疾?。╤epaticsinusoidal

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obstructionsyndrome/veno-occlusivedisease,HSOS/VOD）及肝臟腫瘤。HSOS/VOD也可呈急性，并有腹水、

黃疸、肝大等表現(xiàn)。

（二）嚴(yán)重程度分級(jí)可分為0~5級(jí)。

0級(jí):無(wú)肝損傷，患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。

1級(jí):輕度肝損傷，血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（TBil）<2.5mg/dl,且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比

值（INR）<1.5o多數(shù)患者可適應(yīng)?可有或無(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體

重減輕等癥狀。

2級(jí)：中度肝損傷，血清ALT和/或ALP升高，TBilM

2.5mg/dl,且INRM1.5。上述癥狀可有加重。

3級(jí)：中至重度肝損傷，血清ALT.ALP.TBil和/或INR增高?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住

院時(shí)間延長(zhǎng)。

4級(jí)：重度肝損傷，血清ALT和/或ALP升高，TBilM

2.5mg/dl并至少出現(xiàn)以下一項(xiàng):①肝衰竭（INRM1.5,腹水或肝性腦?。?；②與DILI相關(guān)的其他器官

功能衰竭。

5級(jí):致死性，因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（三）臨床分型

1.發(fā)病機(jī)制分型①直接肝毒性（固有型）：可預(yù)測(cè)，與藥物劑量密切相關(guān)，個(gè)體差異不顯著。②特異

質(zhì)性:臨床上較為常見(jiàn)和多樣化，不可預(yù)測(cè)，個(gè)體差異顯著。又分免疫特異質(zhì)性和遺傳特異質(zhì)性。前者有免

疫反應(yīng)特征，通常起病較快。③間接肝毒性：比特異質(zhì)性肝毒性更常見(jiàn)。由藥物的作用（而不是本身的毒

性或特異質(zhì)性）誘導(dǎo)了一個(gè)新的肝臟病變或加重了原有病情，如誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的肝炎，或加重乙肝、丙肝或

脂肪肝。表型是那些潛在的疾病或易患病,如引起體重增加（利哌立酮、氟哌睫醉）或改變甘油三酯沉積（洛

美他派）或胰島素敏感性（糖皮質(zhì)激素）的藥物間接促進(jìn)脂肪肝病;抗腫瘤化療藥物以及各種免疫調(diào)節(jié)藥物、

激酶和靶向酶抑制劑、單克隆抗體類(lèi)藥物可引起乙肝再激活;抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物引起免疫重建和丙肝加重；

因各種免疫調(diào)節(jié)藥物、特別是腫瘤壞死因子拮抗劑以及抗腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的免疫介導(dǎo)的肝損傷，

越來(lái)越多見(jiàn)。

2.病程分型①急性：占絕大多數(shù);②慢性:定義為發(fā)生6個(gè)月后血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，

或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。

3.受損靶細(xì)胞類(lèi)型分類(lèi)由國(guó)際科學(xué)組織理事會(huì)（TheCouncilforInternationalOrganizationsofMedical

Sciences,CI-OMS）初步建立后經(jīng)修訂，通過(guò)計(jì)算R值進(jìn)行臨床分型和觀測(cè)演變。R=（ALT實(shí)測(cè)值

/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN）。可分為四型。①肝細(xì)胞損傷型:ALTM3xULN,且RM5；②膽汁淤

積型:ALPM2xULN,且RW2；③混合型：ALTM3xULN,ALPM2xULN,且2<R<5；④肝血管損傷型：

相對(duì)少見(jiàn)，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門(mén)靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞。表現(xiàn)為HSOS/VOD,紫瘢性肝

病（peliosishepatis,PH）、Budd-Chiari綜合征、可弓I起特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門(mén)

靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等。

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肝細(xì)胞損傷型混合型膽汁淤積型

RM52<R<5RW2

【診斷與鑒別診斷】

DILI的診斷主要根據(jù)服藥史、發(fā)病過(guò)程與服藥的時(shí)間相關(guān)特點(diǎn)并排除其他肝損傷因素作出綜合診斷（圖

15-8-2-1）。完整的診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類(lèi)型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。

（-）用藥史和危險(xiǎn)因素

1.用藥史需了解發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時(shí)間及同時(shí)使用的其他

藥物。更應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)非處方藥、中草藥及保健品應(yīng)用情況，此外還應(yīng)了解患者的職業(yè)和工作環(huán)境。

中草藥引起的肝損傷需引起警示。其毒理學(xué)基礎(chǔ)見(jiàn)擴(kuò)展閱讀15-8-2-1。對(duì)使用中草藥對(duì)疾病的治療和可

能引起的肝毒性應(yīng)按照中醫(yī)藥辨證論治的原則和考慮配伍問(wèn)題。

美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化系統(tǒng)疾病和腎病研究所藥物性肝損傷數(shù)據(jù)庫(kù)LiverTox收錄草藥及膳食補(bǔ)充劑

（herbalsanddietarysupplements,HDS）項(xiàng)下的具有肝損傷報(bào)道品種（擴(kuò)展閱讀15-8-2-2），主要是用來(lái)減肥、

治療關(guān)節(jié)炎和便秘的藥物。毒性成分大多不明，并具有異質(zhì)性，也有部分可能因摻雜物和錯(cuò)誤標(biāo)簽所致。常

常不僅是單一一種草藥。

尋找其他病因

?病毒感染（HAV、HBV,

HCV、HEV、EBV、CMV）?酒精相關(guān)的肝病

?肝缺血

?自身抗體滴度，tlgG

以下情況考慮肝活檢

?陰性或不完全

?急性或慢性不典型表現(xiàn)

?肝臟血管病變（如腹水）

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?慢性肝炎肝纖維化

?酶囊泡性脂肪肝

?自身免疫性肝炎

圖15-8-2-1藥物性肝損傷診斷流程

HDS.中草藥和膳食補(bǔ)充劑;OTC.非處方藥;HAV.甲肝病毒；HBV.乙肝病毒；HCV.丙肝病毒；HEV.戊肝

病毒;EBV.EB病毒;CMV.巨細(xì)胞病毒;IgG.免疫球蛋白G。

臨床支持DILI的診斷依據(jù)有:使用已知有肝毒性的藥物（如化療、抗結(jié)核、某些抗生素類(lèi)藥物）；血液

藥物分析陽(yáng)性（如對(duì)乙酰氨基酚-蛋白加合物，毗咯-蛋白加合物、維生素A）；肝活檢有藥物沉積（如維

生素A自發(fā)熒光）及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細(xì)胞、小葉中央壞死、膽管損傷等肝損傷證據(jù)。

2.危險(xiǎn)因素①肝病史:原來(lái)有無(wú)病毒性肝炎和其他肝病的證據(jù);②原發(fā)?。菏欠裼锌赡芾奂案?③年齡

大于50歲；④使用許多種藥物。

3.時(shí)序特點(diǎn)①可疑藥物的給藥到出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間間隔多在1~12周。但既往已有對(duì)該種藥物的暴露

史或致敏史的患者可能在較短的時(shí)間內(nèi)發(fā)?。?~2天）。1年以前服用的藥物基本排除是急性肝炎的誘因。

②停藥后肝功能異常和肝損傷好轉(zhuǎn)，常常數(shù)周內(nèi)完全恢復(fù)。如果停藥后臨床表現(xiàn)在幾天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨前在

1周內(nèi)下降超過(guò)50%以上，則對(duì)診斷非常有意義。③偶然再次給予損傷藥物引起肝功能異常的復(fù)發(fā)。但不

可故意重新給予可疑損傷藥物，以免引起嚴(yán)重肝損傷的危險(xiǎn)，特別是免疫致敏性肝炎，重新給藥有時(shí)會(huì)引起

急性重型肝炎。

（-）藥物過(guò)敏或過(guò)敏性疾病表現(xiàn)任何相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多對(duì)診斷DILI十分

重要。藥物過(guò)敏反應(yīng)具有以下特點(diǎn):①服藥開(kāi)始后5~90天及距最后一次用藥15天之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙;②

首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸等;③發(fā)病初期外周血嗜酸性粒細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白

細(xì)胞增加;④藥物敏感試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)、皮膚試驗(yàn)）為陽(yáng)性，血清中有自身抗體;⑤偶然再次用藥時(shí)

可再引起肝病。對(duì)于藥物過(guò)敏反應(yīng)所致的肝病具備①④或①⑤者可以確診，具備①②或①③者可以擬診。

（三）排除其他能夠解釋肝損傷的病因①病史:詢問(wèn)有無(wú)肝膽疾病史、酒精濫用史和流行病學(xué)上與病

毒感染相符合的情況（吸毒、輸血、最近外科手術(shù)、流行病地區(qū)旅行）；②對(duì)主要的肝炎病毒應(yīng)進(jìn)行血清

學(xué)分析;③排除與心功能不全有關(guān)的潛在的肝缺血，特別是老年患者，以及肝臟血管阻塞;④通過(guò)超聲或其他

適當(dāng)?shù)臋z查手段排除膽石癥和腫瘤引起的膽道阻塞；

④排除自身免疫性肝炎或膽管炎、一些酷似急性肝炎過(guò)程的細(xì)菌感染（如彎曲菌屬、沙門(mén)菌屬、李斯

特菌屬）；@HIV和艾滋病的并發(fā)癥。年輕患者應(yīng)排除Wilson病。

診斷DILI的難點(diǎn)在于某些臨床表現(xiàn)不典型的病例，如：①藥物用于治療的疾病本身會(huì)導(dǎo)致肝異常（如

細(xì)菌感染）：②既往已有慢性肝病;③同時(shí)攝入兒種肝毒性藥物（如聯(lián)合抗結(jié)核治療）：④藥物處方難以分

析的病例，如自服被認(rèn)為是安全的藥物（中草藥）、隱瞞信息（菲法藥物）、遺忘信息（老年），急性或亞

急性重型肝炎。

多數(shù)情況下診斷DILI不需要肝活檢，然而在需要排除其他肝損傷病因和定義至今未知肝毒性藥物的損

傷等情況下可進(jìn)行肝活檢。

6

CIOMS或RUCAM量表（表15-8-2-2）.是最主要的評(píng)估DILI的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分系統(tǒng)。

【治療】

（-）預(yù)防藥物性肝損傷重在預(yù)防，應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證。避免同時(shí)使用多種藥物，特別是應(yīng)謹(jǐn)慎使

用那些在代謝中有相互作用的藥物;避免不必要的用藥;避免服藥時(shí)飲酒（酒精與多種藥物合用）。

表15-8-2-2RUCAM量表

基準(zhǔn)分?jǐn)?shù)

按時(shí)間順序標(biāo)準(zhǔn)

（按肝損傷的類(lèi)型:肝細(xì)胞損傷型或膽汁淤積

型或混合型）

發(fā)病與用藥時(shí)間的相關(guān)性

提示有時(shí)間關(guān)聯(lián)（服藥開(kāi)始后5~90天;距最后+2

一次用藥15天之內(nèi)）

可疑（服藥開(kāi)始后小于5或大于90天;距最后+1

一次用藥大于15天）

從停止用藥到發(fā)病的時(shí)間

可疑（15天之內(nèi)）+1

病程

8天內(nèi)ALT從峰值下降＞50%+3

30天內(nèi)ALT從峰值下降250%+2

持續(xù)用藥,不確定或不詳0

危險(xiǎn)因素*t￡

年齡M55歲+1

年齡V55歲0

飲酒+1

不飲酒0

妊娠（膽汁淤積型）+1到0

伴隨藥物

無(wú)0

時(shí)間上不相配0

時(shí)間上相配但未知反應(yīng)-1

出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間相配-2

在該病例中被證明起作用-3

沒(méi)有或無(wú)可用信息0

注:CIOMS.國(guó)岳E?學(xué)科學(xué)組織理事會(huì);RUCAM.RousselUclafB）果關(guān)系評(píng)估方法。

十有：1分，無(wú)：0分。

+非藥物相關(guān)原因：病毒性肝炎，膽道梗阻，酒精性肝病，低血壓或心力衰竭，潛■在其他疾病，巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）'單純

苑疹病毒（HSV）感染等。

7

排除非藥物相關(guān)原因“

排除所有原因+2

排除6種原因+1

排除4或5種原因0

排除少于4種原因-2

非常可能為非藥物因素-3

藥物肝毒性的已知信息

在說(shuō)明書(shū)中已注明+2

曾有報(bào)道但未標(biāo)注在說(shuō)明書(shū)中+1

不明0

再次用藥

陽(yáng)性+3

可疑陽(yáng)性+1

陰性-2

未再用藥或無(wú)法解釋0

CIOMS/RUCAM評(píng)分結(jié)果

藥物與肝損傷的因果相關(guān)性：28,高度可能或確定；6~8分，很可能;3~5分,可能；1~2分，可能性??；W0,

可排除

（-）停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物包括屬于叉毒性反應(yīng)）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的肝損傷的處

理和停藥

同一生化家族的藥物（以防止有相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物之間的交建議見(jiàn)表15-8-2-3。

表15-8-2-3免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的肝損傷的處理

注：’■常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)以下一般準(zhǔn)則對(duì)每個(gè)不良事件的嚴(yán)重程度（1級(jí)至5級(jí)）作了

肝毒性CTCAE嚴(yán)重程度分級(jí)*一般推薦

分級(jí)M2(AST和/或ALT