利格列汀片說明書

核準日期：利格列汀片說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【藥品名稱】通用名稱：利格列汀片商品名稱：歐唐寧?/Trajenta?英文名稱：LinagliptinTablets漢語拼音：LigelietingPian【成份】利格列汀?；瘜W名稱：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮?；瘜W結(jié)構(gòu)式：分子式：C25H28N8O2分子量：472.54【性狀】本品為淺紅色圓形雙凸，斜邊薄膜衣片。一面凹刻BI公司標志，另一面凹刻“D5”除去包衣后顯白色或類白色?！具m應癥】利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運動，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制?！疽?guī)格】5mg【用法用量】成人推薦劑量為5mg，每日1次。本品可在天天的任意時間服用，餐時或非餐時均可服用。特殊人群：腎功能不全患者腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。肝功能不全患者肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。漏服假如漏掉給藥，建議患者在下次服藥時不需服用雙倍劑量?！静涣挤从场颗R床實驗經(jīng)驗由于臨床實驗的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床實驗中觀測到的不良反映率并不能直接與另一種藥物的臨床實驗中的發(fā)生率相比，也許也并不能反映臨床實踐中觀測到的發(fā)生率?；谑捻棸参縿φ盏难芯俊⒁豁椈钚运幬飳φ昭芯亢鸵豁椫囟饶I功能不全患者中進行的研究評價了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。在連續(xù)時間為18周和24周的三項安慰劑對照實驗和五項連續(xù)時間不到18周的補充的安慰劑對照實驗中，進行了利格列汀5mg，天天一次，作為單藥治療的研究。在六項安慰劑對照實驗中對利格列汀與其他降糖藥合用進行了研究：兩項與二甲雙胍合用（治療連續(xù)時間為12周和24周）；一項與磺脲類合用（治療連續(xù)時間為18周）；一項與二甲雙胍和磺脲類合用（治療連續(xù)時間為24周）；一項與吡格列酮合用（治療連續(xù)時間為24周）；以及一項與胰島素合用（重要終點在24周）。在14項安慰劑對照臨床實驗的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列汀(n=3625)的患者中有≥2%的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者(n=2176)更常見的不良事件見表1。利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。表1在安慰劑對照的利格列汀單藥或聯(lián)合治療研究中，接受利格列汀治療的患者報告的發(fā)生率≥2%且高于安慰劑的不良反映不良反映患者人數(shù)（%）利格列汀5mgn=3625安慰劑n=2176鼻咽炎254（7.0）132（6.1）腹瀉119（3.3）65（3.0）咳嗽76（2.1）30（1.4）當利格列汀與特定降糖藥合用時利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反映的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類合用時的尿路感染（3.1%比0%）和高甘油三酯血癥(2.4%比0%)；利格列汀與吡格列酮合用同時的高脂血癥（2.7%比0.8%）和體重增長(2.3%比0.80%)；利格列汀與基礎胰島素治療合用時的便秘（2.1%比1%）。在一項比較利格列汀與格列美脲的對照研究中，所有患者都同時接受了二甲雙胍，通過104周的治療后，接受利格列汀治療的患者(n=776)中，報告的發(fā)生率≥5%并且高于接受磺脲類的患者(n=775)的不良事件有背痛（9.10比8.4%）、關節(jié)痛(8.1%比6.1%)、上呼吸道感染（8.0%比7.6%）、頭痛（6.4%比5.2%）、咳嗽（6.1%比4.9%）和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。在接受利格列汀治療的臨床研究中報告的其他不良反映有高敏反映（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反映）和肌痛。在臨床實驗項目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬患者年有15.2例報告胰腺炎，相比接受對照治療（安慰劑和活性對照藥磺脲類）的患者中每暴露1萬患者年有3.7例報告。在利格列河最后一次給藥后，此外報告了3例胰腺炎。低血糖在安慰劑對照的研究中，接受利格列汀5mg治療的2994名患者中，有199人(6.6%)報告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者(3.6%)報告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類給藥時，792名患者中有181人(22.9%)報告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類的患者中，有39人(14.8%)報告?？偨Y(jié)的低血糖不良反映是基于所有報告的低血糖，不需要同時獲得血糖測量值，或者說，也許有些患者的血糖值是正常的。因此不能擬定所有這些報告的事件反映的是真正的低血糖事件。在利格列汀與穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長至52周的研究中(n=1261)，在研究者報告的低血糖事件方面（定義為所有有癥狀的或無癥狀的自測血糖≤70mg/dL的事件），利格列汀組(31.4%)和安慰劑組(32.9%)之間沒有顯著的差異。在同一時期內(nèi)，重度低血糖事件（定義為需要別人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復蘇措施）在接受利格列汀治療的患著中有11名(1.7%)報告，在接受安慰劑的患者中有7名(1.1%)報告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名(0.5%)報告，在接受安慰劑的患者中有1名(0.20%)報告。腎功能不全患者中的使用在133名重度腎功能不全(經(jīng)評估的腎小球濾過率(eGFR)值<30mL/min）患者中比較了在原有的抗糖尿病治療基礎上增長利格列汀或安慰劑治療52周。在研究最初12周時期內(nèi)，原抗糖尿病背景治療需保持穩(wěn)定，涉及胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩余的時期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。一般而言，涉及重度低血糖在內(nèi)的不良事件的發(fā)生率與其他利格列汀實驗中報告的發(fā)生率相似。由于在最初12周背景降糖治療保持穩(wěn)定期間無癥狀的低血糖事件的發(fā)生率升高，導致觀測到低血糖的發(fā)生率較高（利格列汀63%，相比安慰劑為49%）。10名接受利格列汀治療的患者(15%)和11名接受安慰劑的患者(17%)報告至少一次經(jīng)證實的癥狀性低血糖發(fā)作（隨著手指針刺血糖檢測值≤54mg/dL）。在同一時期，重度低血糖事件（定義為需要別人幫助(4采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復蘇措施)在接受利格列汀治療的患者中有3名(4.4%)報告，在接受安慰劑的患者中有3名(4.6%)報告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有2名(2.9%)報告，在接受安慰劑的患者中有1名(1.5%)報告。通過平均eGFR和肌酐清除率測定的腎功能在52周治療期間與安慰劑組相比沒有改變。實驗室檢查接受利格列汀5mg治療的患者中，實驗室檢查的發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的患者是相似的。在利格列汀組更為常見，并且發(fā)生率超過安慰劑組≥1%的實驗室值變化，有尿酸升高（安慰劑組1.3%，利格列汀組2.7%）。在接受利格列汀治療的患者中，沒有觀測到生命體征出現(xiàn)臨床顯著性的變化?！窘伞拷糜趯窳型∮羞^敏史，諸如蕁麻疹、血管性水腫或支氣管高敏反映的患者?！咀⒁馐马棥恳话阈畔⒈酒凡荒苡糜谥委?型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒。與已知會引起低血糖的藥物合用已知促胰島素分泌藥和胰島素會引起低血糖。在一項臨床實驗中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類）合用引起的低血糖發(fā)生率，高于安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會引起較高的低血糖的發(fā)生率。因此，與利格列汀合用時，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風險。大血管的結(jié)果尚無臨床研究建立利格列汀或其他降糖藥可以減少大血管風險的確切證據(jù)。對駕駛和操作機器能力的影未進行過對駕駛和機械操作能力影響的研究。但是，應提醒患者發(fā)生低血糖癥的風險，特別是在和磺脲類聯(lián)合使用的情況下?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠期在大鼠和家兔中，進行了生殖研究。但是，并沒有在妊娠婦女中進行充足的、對照良好的研究。由于動物的生殖研究并不是總能預測人類的反映，因此除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。利格列汀在子代器官形成期給予孕鼠，劑量達30mg/kg，給予孕家兔，劑量達150mg/kg，并無致畸性，根據(jù)AUC暴露水平，約為臨床劑量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母體毒性的利格列汀劑量，在大鼠中（臨床劑量的1000倍），引起骨骼骨化的發(fā)育延遲以及大鼠的胚胎丟失略有增長；在家兔中（臨床劑量的1943倍），會引起胚胎吸取增長以及內(nèi)臟和骨骼變化。利格列汀從妊娠第6天開始，給予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母體毒性劑量下（暴露水平＞臨床劑量1000倍），會引起雄性和雌性后代的體重減輕以及身體和行為發(fā)育遲緩。大鼠暴露水平達臨床劑量的49倍，在后代中未觀測到功能、行為或生殖毒性。利格列汀口服給藥，在雌性大鼠和家兔中，可以通過胚胎到達胎兒。哺乳期現(xiàn)有的動物數(shù)據(jù)表白，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4：1。尚不明確該藥物是否會分泌到人乳汁中。由于許多藥物都會在人乳汁中分泌，故當哺乳的婦女接受利格列汀給藥是必須非常小心?！緝和盟帯可形唇⒈酒吩趦和颊咧械陌踩院陀行詳?shù)據(jù)?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊邿o需調(diào)整劑量。在15項利格列汀的臨床實驗中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治療：1085名患者（27%）為65歲或以上，而131名患者為（3%）為75歲或以上。在這些患者中，有2566名參與了12項雙盲安慰劑對照研究：591名（23%）為65歲或以上，82名（3%）為75歲或以上。在65歲及以上的患者和較年輕的患者之間，沒有發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。因此對老年人群并無劑量調(diào)整建議。雖然利格列汀的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間的差異，但是不能排除某些老年個體會更為敏感的也許性?！舅幬锘ハ嘧饔谩克幋鷦恿W互相作用：藥物互相作用的體外評估利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中檔克制劑，但是對其他CYP同功酶并無克制，也不是CYP同功酶的誘導劑，涉及CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、和4A11。利格列汀是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，在高濃度下，可以克制P-糖蛋白介導的地高辛轉(zhuǎn)運。根據(jù)這些結(jié)果以及體內(nèi)藥物互相作用研究，，認為利格列汀在治療濃度下不太也許與其他P-gp底物發(fā)生互相作用。藥物互相作用的體內(nèi)評估CYP3A4或P-gp的誘導劑（例如，利福平）會使利格列汀的暴露水平減少到亞治療水平，很也許會降至無效的濃度。對于需要使用這類藥物的患者，強烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表白，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機陽離子轉(zhuǎn)運體（OCT）發(fā)生藥物互相作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動力學研究的結(jié)果，沒有利格列汀的劑量調(diào)整建議。表2合并給藥對利格列汀系統(tǒng)暴露量的影響合并用藥合并用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比（使用/不使用合并藥物的比例）無效應=1.0AUC+Cmax利格列汀與以下藥物聯(lián)合使用時不需要調(diào)整劑量：二甲雙胍850mgTID10mgQD1.201.03格列本脲1.75mg#5mgQD1.021.01吡格列酮45mgQD10mgQD1.131.07利托那韋200mgBID5mg#2.012.96利格列汀與強CYP3A4或P-gp誘導劑（如利福平）合并使用時也許會減少利格列汀的療效。強烈建議使用其他替代藥物（參見藥物互相作用）利福平600mgQD5mgQD0.600.56*除非另有注明，多次給藥（穩(wěn)態(tài)）#單次給藥+對于單詞給藥，AUC=AUC(0~24小時)；對于多次給藥AUC=AUC(TAU)QD=天天一次BID=天天兩次TID=天天三次表3利格列汀合并給藥的藥物系統(tǒng)暴露量的影響合并用藥合并用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比（使用/不使用合并藥物的比例）無效應=1.0AUC+Cmax以下合并藥物不需要調(diào)整劑量：二甲雙胍850mgTID10mgQD二甲雙胍1.010.89格列本脲1.75mg#5mgQD格列本脲0.860.86吡格列酮45mgQD10mgQD吡格列酮代謝產(chǎn)物M-III代謝產(chǎn)物M-IV0.940.981.040.860.961.05地高辛0.25mgQD5mgQD地高辛1.020.94辛伐他汀40mgQD10mgQD辛伐他汀辛伐他汀酸1.341.331.101.21華法令10mg#5mgQDR-華法令S-華法令INRPT0.991.030.93**1.03**1.001.011.04**1.15**乙炔雌二醇和左炔諾孕酮乙炔雌二醇0.03mg和左炔諾孕酮0.150mgQD5mgQD乙炔雌二醇左炔諾孕酮1.011.091.081.13*除非另有注明，多次給藥（穩(wěn)態(tài)）#單次給藥+對于單次給藥，AUC=AUC(INF)；對于多次給藥AUC=AUC（TAU）**AUC=AUC(0-168)，對于藥效動力學重點Cmax=EmaxINR=國際標準化率PT=凝血酶原時間QD=天天一次TID=天天三次【藥物過量】假如發(fā)生利格列汀過量，即刻至醫(yī)院就診。還應當根據(jù)患者的臨床情況采用常用的支持措施（例如，清除腸胃道中未吸取的藥物，進行臨床監(jiān)測，以及支持性治療）。利格列汀不太也許可以通過血液透析或腹膜透析清除。在健康受試者中開展的對照實驗中，利格列汀單次給藥劑量達600mg(相稱于推薦日劑量的120倍)，沒有與藥物劑量相關的臨床不良藥物反映。在人類中沒有600mg以上劑量的使用經(jīng)驗?！九R床實驗】進行了利格列汀單藥以及與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療的研究。在10項評價利格列汀控制血糖療效的雙盲、安慰劑對照的臨床有效性研究中，總計有3648名2型糖尿病患者被隨機化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在這些研究中，總的民族/種族分布約為白人69%，亞洲人29%，黑人2.5%，其中涉及西班牙裔/拉丁裔16%。52%的患者為男性?；颊叩目傮w平均年齡為57歲（范圍為20~91歲）。此外，在1551名二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，進行了一項為期104周的活性藥物（格列美脲）對照的研究，以及在133名有重度慢性腎功能不全（eGFR＜30mL/min）的2型糖尿病患者中進行了一項為期52周的安慰劑對照的研究。在2型糖尿病患者中，利格列汀治療能使糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG），以及餐后2小時血糖（PPG）較安慰劑產(chǎn)生臨床顯著性的改善。與二甲雙胍和一種磺脲類進行聯(lián)合治療（二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療基礎上加用利格列?。┛偣灿?058名2型糖尿病患者參與了一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評價利格列汀聯(lián)合一種磺脲類和二甲雙胍的有效性。在這項研究者，患者最常用的磺脲類藥物為：格列美脲（31%），格列本脲（31%）和格列齊特（26%）。接受磺脲類和二甲雙胍治療的患者被隨機分組，接受利格列汀5mg或安慰劑添加治療，均為天天給藥一次。在研究期間未能達成特定血糖控制目的的患者將接受吡格列酮補救治療。測定的血糖終點涉及HbA1c和FPG.與安慰劑相比，利格列汀與一種磺脲類和二甲雙胍合用，能使HbA1c和FPG產(chǎn)生記錄學顯著性的改善（表4）。在整個研究人群中（接受利格列汀合并磺脲類和二甲雙胍的患者），HbA1c相對于安慰劑較基線平均減少0.6%，F(xiàn)PG減少為13mg/dL。接受利格列汀5mg治療的患者有5.4%、接受安慰劑治療的患者有13%需要補救治療。兩個組間體重相對于基線的變化沒有顯著差異。表4利格列汀與二甲雙胍和磺脲類合用的安慰劑對照研究中的血糖參數(shù)*檢測參數(shù)利格列汀5mg+二甲雙胍+SU安慰劑+二甲雙胍+SUHbA1c（%）患者人數(shù)n=778n=262基線（平均值）8.28.1相對于基線的變化（校正均值***）-0.7-0.1與安慰劑的差異（校正均值）（95%CI）-0.6（-0.7，-0.5）--到達HbA1c＜7%的患者[n（%）]**217（29.2）20（8.1）FPG（mg/dL）患者人數(shù)n=739n=248基線（平均值）159163相對于基線的變化（校正均值***）-58與安慰劑的差異（校正均值）（95%CI）-13（-18，-7）--SU=磺脲類*采用研究期間的最后觀測值的全分析人群**利格列汀5mg+二甲雙胍+SU，n=742；安慰劑+二甲雙胍+SU，n=247***HbA1c：ANCOVA模型包含治療作為分類效應，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療作為分類效應，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。腎功能不全總共有133名2型糖尿病患者參與了一項為期52周的雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在評價利格列汀在同時患有2型糖尿病和重度慢性腎功能不全患者中的有效性和安全性。估計的[基于MDRD公式]GFR值<30mL/min的患者有資格參與研究。根據(jù)基線HbA1c值（≤8%或>8%）和背景抗糖尿病治療（胰島素或任何與胰島素的合并治療、磺脲類或格列奈類作為單藥治療和毗格列酮或任何其他非DPP-4克制劑的藥物）進行分層隨機。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治療保持穩(wěn)定，涉及胰島素、磺脲類、格列奈類和毗格列酮。在研究剩下的時期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。在實驗的基線時，62.5%的患者接受胰島素單獨治療作為背景糖尿病治療，12.5%的患者接受磺脲類單獨治療。治療12周后，根據(jù)使用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的分析，利格列汀5mg與安慰劑相比有記錄學顯著的HbA1c的改善，與安慰劑相比經(jīng)校正的平均改變?yōu)?0.6%（95%置信區(qū)間為-0.9，-0.3。在最初12周之后，允許對抗糖尿病背景治療進行調(diào)整，療效可維持52周，基于使用LOCF的分析，與安慰劑相比經(jīng)校正的HbA1c相對基線的平均改變?yōu)?0.7%（95%置信區(qū)間為-1.0，-0.4）?！舅幚矶纠怼克幚碜饔美窳型∈嵌幕拿?（DPP-4）克制劑，DPP-4可以降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀可以升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，減少循環(huán)中的胰高血糖素水平。這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎水平，進餐后立即升高。在葡萄糖水平正?；蛏叩臈l件下，GLP-1和GIP能增長胰腺β-細胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。藥效學利格列汀能與DPP-4進行可逆的結(jié)合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴性，同時能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，可以選擇性地與DPP-4結(jié)合，選擇性地克制DPP-4，但是并不克制DPP-8或DPP-9活性。心臟電生理在一項隨機、安慰劑對照、陽性對照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推薦劑量的20倍），莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀測到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥后峰濃度的38倍。毒理研究遺傳毒性利格列汀Ames實驗、人淋巴細胞染色體畸變實驗和體內(nèi)微核實驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性在大鼠生育力與初期胚胎發(fā)育毒性實驗中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg（暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍），未見對初期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響。致癌性大鼠2年致癌性實驗中，利格列汀劑量為6、18和60mg/kg（高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍），未見腫瘤發(fā)生率增長。小鼠2年致癌性實驗中，利格列汀劑量為8、25、80mg/kg，雄性動物與雌性動物在劑量分別高達80mg/kg或25mg/kg時（暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍）未見腫瘤發(fā)生率增長，但雄性小鼠在劑量為80mg/kg（暴露量約為臨床劑量的215倍）時可見淋巴瘤發(fā)生率增長?！舅幋鷦恿W】在健康受試者和2項糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動力學的特點。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時（Tmax）發(fā)生；平均血漿曲線下面積（AUC）為139nmol·h/L，最大血漿濃度（Cmax）為8.9nmol/L。利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長（>100小時），這與利格列汀與DPP-4進行可飽和的結(jié)合有關。半衰期較長并不會引起藥物的蓄積。通過5mg劑量利格列汀多次口服可以擬定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個小時。每日給藥1次以后，5mg利格列汀在第3次給藥以后達成了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時達成的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增長了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較?。ǚ謩e為12.6%和28.5%）。在1～10mg劑量范圍內(nèi)，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增長。利格列汀在健康受試者中的藥代動力學通常與2型糖尿病患者相似。吸取利格列汀的絕對生物運用度約為30%。高脂餐能使Cmax減少15%，使AUC增長4%；這一效應并無臨床相關性。利格列汀可以在進食或空腹條件下服用。分布健康受試者單次靜脈注射5mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表白利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴性，血漿蛋白結(jié)合率從1nmol/L時的99%左右降至≥30nmol/L時的75%～89%，這表白結(jié)合DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增長而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時，仍有70%～80%的利格列汀與血漿蛋白結(jié)合，因此血漿中有30%～20%的利格列汀處在非結(jié)合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結(jié)合未受影響。代謝口服給藥后，大部分（約90%）的利格列汀以原型排泄，表白代謝是次要的消除途徑。吸取的利格列汀有一小部分代謝為無藥理學活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為格列汀的13.3%。排泄健康受試者口服[14C]利格列汀后，在4天給藥期間內(nèi)，大約有85%的放射性通過腸肝系統(tǒng)（80%）或尿液（5%）消除。穩(wěn)態(tài)時的腎清除約為70mL/min。特殊人群藥代動力學腎功能不全進行了一項開放標簽的藥代動力學研究，評價利格列汀5mg劑量在患有不同限度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動力學。此項研究納入6名腎功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80mL/min）的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者（CrCl：50至<80mL/min），6名中度腎功能不全患者（30至<50mL/min），10名重度腎功能不全（<30mL/min）的2型糖尿病患者，以及11名腎功能正常的患者。通過測量24小時尿肌酐清除率測量肌酐清除率，或者根據(jù)Cockcroft-Gault公式用血清肌酐進行估算。在穩(wěn)態(tài)時，輕度腎功能不全患者的利格列汀暴露水平與健康受試者具有可比性。在中度腎功能不全患者中，穩(wěn)態(tài)時利格列汀的暴露量高于健康受試者（AUCz,ss增長了71%,Cmax增長46%）。暴露水平的增高并未隨著著蓄積半衰期、終末半衰期的延長或蓄積系數(shù)的增長。利格列汀的腎排泄低于給藥劑量的S%，不受腎功能減少的影響。重度腎功能不全的2型糖尿病患者，穩(wěn)態(tài)暴露水平比腎功能正常的2型糖尿病患者增加了大約40