第八章 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

第八章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提綱第一節(jié)概述第二節(jié)細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號的整合與控制第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述一、細胞通訊二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（暫不講）第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細胞通訊細胞通訊：一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。細胞通訊的作用：多細胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細胞的功能，控制細胞的生長、分裂、分化和凋亡第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）細胞通訊的方式（二）細胞的信號分子與受體（三）細胞識別與信號通路第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）細胞通訊的方式（1）通過分泌化學(xué)信號進行通訊（2）接觸性依賴的通訊（3）動物細胞通過間隙連接以及植物細胞間通過胞間連絲實現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián).第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞分泌化學(xué)信號的作用方式（見下一頁示意圖）（1）

內(nèi)分泌（endocrine）內(nèi)分泌腺激素血液循環(huán)靶器官（靶細胞）（2）

旁分泌（paracrine）信號細胞局部化學(xué)介質(zhì)細胞外液臨近靶細胞（3）

自分泌（autocrine）分泌細胞分泌物細胞自身受體(靶細胞是該細胞自身)（4）

化學(xué)突觸（chemicalsynapse神經(jīng)元神經(jīng)信號(神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽)(突觸)靶細胞接觸性依賴的通訊

細胞間直接接觸，信號分子與受體都是細胞的跨膜蛋白。這種通訊方式在胚胎發(fā)育過程中對組織內(nèi)相鄰細胞的分化具有重要作用。（胚胎誘導(dǎo)）down第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞通訊方式第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過胞外信號介導(dǎo)的細胞通訊步驟(P220)①信號分子的產(chǎn)生;②運送信號分子至靶細胞;③信號分子與靶細胞受體特異性結(jié)合,并被激活;④活化受體啟動胞內(nèi)一種或多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;⑤引發(fā)細胞功能、代謝或發(fā)育的改變;⑥信號的解除并導(dǎo)致細胞反應(yīng)終止.第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（二）細胞的信號分子與受體1.細胞的信號分子2.受體3.第二信使與分子開關(guān)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細胞的信號分子（1）化學(xué)信號根據(jù)其溶解性分為:

親脂性信號分子分子小、疏水性強、可透膜與胞內(nèi)受體結(jié)合。如甾類激素和甲狀腺素.

親水性信號分子分子較大、親水性強、不能透膜、只能與胞外受體結(jié)合。

氣體性信號分子(NO)可以透膜直接激活效應(yīng)酶。（2）根據(jù)作用方式分為內(nèi)分泌信號、旁分泌信號、突觸信號、接觸依賴性信號第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.受體（1）什么是受體？受體是能特異識別并選擇性結(jié)合某種信號分子（配體）的大分子。與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)信號，繼而引發(fā)一系列生化反應(yīng)，最終導(dǎo)致某一生物學(xué)效應(yīng)。（2）受體的特征:多為糖蛋白，少數(shù)是糖脂,包括與配體結(jié)合的區(qū)域以及產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性。（3）根據(jù)在靶細胞上的存在位置分為

胞內(nèi)受體和胞外受體

第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)受體和胞外受體

細胞內(nèi)受體:為胞外親脂性信號分子所激活如:甾類激素、甲狀腺素、維生素D和視黃酸信號分子可直接穿越質(zhì)膜脂雙層進入靶細胞內(nèi)部，與細胞內(nèi)受體結(jié)合，激活受體，受體同專一DNA序列結(jié)合，調(diào)控基因表達。

細胞表面受體:為胞外親水性信號分子所激活

細胞表面受體分屬三大家族：

離子通道耦聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）

G-蛋白耦聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）

酶耦連的受體（enzyme-linkedreceptor）第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)親水性信號親脂性信號胞外受體胞內(nèi)受體胞外受體和胞內(nèi)受體第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體結(jié)合配體后被激活后,引發(fā)兩種主要的細胞反應(yīng):一是細胞內(nèi)預(yù)存蛋白活性或功能的改變,進而影響細胞功能和代謝;二是影響細胞內(nèi)特殊蛋白的表達量,最常見的方式是通過轉(zhuǎn)錄因子的修飾激活或抑制基因的表達.第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對受體的幾點說明:不同細胞對同一種化學(xué)信號分子可能具有不同的受體,故不同的靶細胞以不同的方式應(yīng)答于相同的化學(xué)信號.如乙酰膽堿作用于骨骼肌細胞引起收縮,作用于心肌細胞降低收縮頻率,作用于唾腺細胞則引起分泌.同一細胞上不同的受體應(yīng)答于不同的胞外信號產(chǎn)生相同的效應(yīng).如肝細胞腎上腺素或胰高血糖素受體在結(jié)合各自配體被激活后,都能促進糖原降解而升高血糖.第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3.第二信使與分子開關(guān)（1）細胞外信號（化學(xué)信號和物理信號）及某些環(huán)境刺激信號就是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的初級信號，即第一信使（firstmessenger）。由胞外刺激信號激活或抑制的、具有生理調(diào)節(jié)活性的細胞內(nèi)因子稱細胞信號傳導(dǎo)過程中的次級信號或第二信使(secondmessenger)。（2）主要的第二信使:

cAMP,cGMP,IP3,DG（Ca2+被視為第三信使）第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（3）分子開關(guān)(P224)在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，存在正負兩種相輔相成的反饋調(diào)節(jié)機制，對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的每一步反應(yīng)既有激活作用，又有相應(yīng)的失活效應(yīng)，而且兩者對系統(tǒng)的功能同等重要。我們稱這兩種正反同時存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)機制為分子開關(guān)。作為分子開關(guān)的蛋白質(zhì)可分為兩類:活性由蛋白激酶和蛋白磷酸酶控制；活性由GTP或GDP結(jié)合控制。參見下頁圖第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)兩種類型的分子開關(guān)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性(一)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白通過細胞表面受體介導(dǎo)的信號途徑由4個步驟組成:特異性識別產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使或活化的信號蛋白信號放大細胞反應(yīng)降低或終止第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號蛋白鏈的組成:①轉(zhuǎn)承蛋白⑤傳感蛋白②信使蛋白⑥分歧蛋白③接頭蛋白⑦整合蛋白④放大或轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白⑧潛在基因調(diào)控蛋白第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)各類信號蛋白組分第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(二)細胞內(nèi)信號蛋白的相互作用第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(三)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性特異性放大作用信號終止或下調(diào)對信號的整合作用第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二節(jié)細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素結(jié)合位點抑制蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域基因結(jié)合位點胞內(nèi)受體未與激素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物阻礙受體與基因結(jié)合胞內(nèi)受體與激素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物被解離抑制蛋白復(fù)合物被解離后，受體與基因結(jié)合，基因轉(zhuǎn)錄被激活細胞內(nèi)受體DNA一、細胞內(nèi)核受體及其對基因表達的調(diào)節(jié)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄；發(fā)生迅速

次級反應(yīng)階段：初級反應(yīng)的基因產(chǎn)物繼續(xù)活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級反應(yīng)。甾類激素的反應(yīng)通常是長期的生物學(xué)反應(yīng)。甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個階段：第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、NO作為氣體信號分子進入靶細胞直接與酶結(jié)合(1)NO為脂溶性自由基性質(zhì)的可以迅速跨膜結(jié)合靶細胞的氣體分子。(2)NO的合成：L-Arg+NADPH-------NO+L-瓜氨酸NO合酶(NOS)心絞痛的治療機理第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)NO在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(3)內(nèi)源性NO由NOS催化合成后，擴散到鄰近細胞，與鳥苷酸環(huán)化酶活性中心的Fe2+結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的增加和cGMP合成增強。cGMP作為第二信使介導(dǎo)蛋白質(zhì)的磷酸化，引起生理生化反應(yīng)。(4)血管內(nèi)表皮細胞釋放NO，應(yīng)答神經(jīng)終末的刺激，擴散進入靶細胞與靶蛋白結(jié)合，快速導(dǎo)致血管平滑肌擴張，引起血管擴張，血流通暢。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)

G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細胞信號通路第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、

G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活1.G-蛋白（1）也叫GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(GTPbindingregulatoryprotein)，此類蛋白由于其生理活性有賴于三磷酸鳥苷(GTP)的結(jié)合以及具有GTP水解酶的活性而得名。（2）G蛋白將信號轉(zhuǎn)換偶聯(lián)起來，故又稱耦聯(lián)蛋白或信號轉(zhuǎn)換蛋白。（3）細胞內(nèi)的G蛋白一般分為兩大類：一類是由三種亞基(α、β、γ)構(gòu)成的異源三聚體G蛋白“大G蛋白”，另一類是只含有一個亞基的單體“小G蛋白”。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（4）G-蛋白的分子開關(guān)作用A:當(dāng)G-蛋白的亞基與GDP結(jié)合，分子開關(guān)處于關(guān)閉狀態(tài)；B:當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合為復(fù)合物，導(dǎo)致受體變構(gòu)與G蛋白的

亞基耦聯(lián)，進而促使亞基上GDP解離，GTP與亞基結(jié)合，亞基被活化，分子開關(guān)處于打開狀態(tài)。下一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基---被異戊?；╥soprenylated）修飾連在膜上；亞基---被豆蔻酸化（myristoylated）修飾連在膜上。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（5）G蛋白的信號耦聯(lián)功能G蛋白的信號耦聯(lián)功能是靠GTP的結(jié)合或水解產(chǎn)生的變構(gòu)作用完成。當(dāng)G蛋白與受體結(jié)合而被激活時，繼而觸發(fā)效應(yīng)器（如腺苷酸環(huán)化酶），把胞間信號轉(zhuǎn)換成胞內(nèi)信號。而當(dāng)GTP水解為GDP后，G蛋白就回到原初構(gòu)象，失去轉(zhuǎn)換信號的功能。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)說明2.G-蛋白耦聯(lián)的受體(P231)（1）G-蛋白耦聯(lián)的受體是跨膜七次的單條多肽鏈，N端在胞外，C端在胞內(nèi)。（2）G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)多種胞外分子的細胞應(yīng)答，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、氨基酸、脂肪酸、光量子等。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G-蛋白結(jié)合位點配體結(jié)合位點細胞質(zhì)溶質(zhì)細胞外G-蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解G-蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解上一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、G-蛋白耦聯(lián)的受體所介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（信號通路）

1.環(huán)腺苷酸(cAMP)信號系統(tǒng)

2.磷脂酰肌醇雙信使信號系統(tǒng)

第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GTP激活的腺苷酸環(huán)化酶G蛋白關(guān)聯(lián)受體信號分子激活的G蛋白

亞基

亞基胞外區(qū)細胞質(zhì)溶質(zhì)A激酶：cAMP依賴性蛋白質(zhì)激酶(cAMP-dependentproteinkinase,cAPK)糖原葡萄糖1-磷酸糖酵解無活性磷酸化酶激酶激活的磷酸化酶激酶ATPADP

cAMPATP骨骼肌細胞中cAMP刺激糖原降解過程圖解ATPADP無活性糖原磷酸化酶磷酸化激活的糖原磷酸化酶無活性的A激酶激活的A激酶葡萄糖第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1.環(huán)腺苷酸信號系統(tǒng)

（cAMP信號通路）ATPcAMP

降解cAMP是第二信使。AC是相對分子量為150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase）：可降解cAMP生成5′-AMP，起終止信號的作用

腺苷酸環(huán)化酶(AC)磷酸二脂酶第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)AC的結(jié)構(gòu)模型第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

cAMP的降解第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP信號通路的組成（5種成分）激活型激素受體（Rs）抑制型激素受體（Ri）激活型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）腺苷酸環(huán)化酶（AC）第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP信號通路的組成圖解(以脂肪細胞為例)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP信號通路的組成說明(1)Rs和Ri

Rs是與Gs相互作用的激活型激素受體(如腎上腺素α受體)Ri是與Gi相互作用的抑制型激素受體;(如腎上腺素β受體)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（2）Gs的調(diào)節(jié)作用A:配體與受體Rs結(jié)合受體活化受體與Gs結(jié)合Gs被激活Gs與AC結(jié)合AC被激活B:AC催化ATP生成cAMPGs與AC分離AC、Gs失活Gi的調(diào)節(jié)作用途徑一：配體與受體Ri結(jié)合受體活化受體與Gi結(jié)合Gi被激活Gi與AC結(jié)合AC被抑制途徑二：Gi的亞基復(fù)合物與Gs的亞基結(jié)合阻斷Gs的亞基與AC的結(jié)合AC被抑制第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)例子：細菌毒素（霍亂毒素）的G蛋白修飾作用霍亂毒素具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性,進入細胞催化胞內(nèi)的NAD+的ADP-核糖基共價結(jié)合到Gs的亞基上,致使Gs的亞基喪失了GTP酶的活性,與Gs的亞基結(jié)合的GTP不能水解成GDP,結(jié)果GTP永久結(jié)合在Gs的亞基上,使Gs的亞基處于持續(xù)活化狀態(tài),因而腺苷酸環(huán)化酶不可逆地永久活化.第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)霍亂病患者的癥狀是嚴重腹瀉,其主因是腺苷酸環(huán)化酶被”鎖定”在活化狀態(tài),致使小腸上皮細胞中CAMP增加100倍以上,導(dǎo)致膜蛋白讓大量鈉離子和水持續(xù)外流,產(chǎn)生嚴重腹瀉而脫水.第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(3)cAMP信號通路的主要效應(yīng)(P234)A.激活靶酶；B.開啟基因表達。效應(yīng)的實現(xiàn)通過蛋白激酶A（PKA）完成。

PKA由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成，在沒有cAMP時，PKA以鈍化復(fù)合體形式存在。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基。活化的蛋白激酶A催化亞基可使細胞內(nèi)某些蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，于是改變這些蛋白的活性，進一步影響到相關(guān)基因的表達。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激酶A第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（4）cAMP信號通路的反應(yīng)鏈該信號途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄next第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMPATP激活的腺苷酸環(huán)化酶G蛋白關(guān)聯(lián)受體信號分子激活的G蛋白

亞基

亞基胞外區(qū)細胞質(zhì)溶質(zhì)GTP質(zhì)膜激活的A激酶核孔細胞核cAMP濃度提高后激活特定基因轉(zhuǎn)錄的途徑轉(zhuǎn)錄RNA翻譯新蛋白無活性磷酸化調(diào)節(jié)蛋白激活的磷酸化調(diào)節(jié)蛋白無活性A激酶激活的A激酶激活的靶基因DNA(cAPK)返回第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.磷脂酰肌醇（PI）雙信使信號通路

（1）PI通路所涉及的反應(yīng)鏈胞外信號分子細胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白磷脂酶C（PLC)IP3PIP2DG打開鈣庫活化CAM激活靶酶激活PKC激活Na\H轉(zhuǎn)運體胞內(nèi)pH上升底物蛋白磷酸化基因轉(zhuǎn)錄第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)IP3和DG的作用第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（2）PI信號通路的最大特點通過胞外信號刺激，產(chǎn)生兩種第二信使，分別引起IP3\Ca2+和DG\PKC兩條信號傳遞途徑------“雙信號系統(tǒng)”.第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（3）IP3\Ca2+調(diào)控途徑IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（4）DG\PKC調(diào)控途徑(P241)DGPKCMAPK基因調(diào)控蛋白磷酸化抑制蛋白磷酸化基因調(diào)控蛋白活化并入核內(nèi)激活特殊基因轉(zhuǎn)錄DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活化的PKC激活基因轉(zhuǎn)錄的兩條細胞內(nèi)途徑第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)Ca2+信號通過其受體鈣調(diào)蛋白(P240)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。植物中的鈣調(diào)蛋白主要有兩種：鈣調(diào)素(CaM)與鈣依賴型蛋白激酶(CDPK)。鈣調(diào)素(calmodulin,CaM)是最重要的多功能Ca2+信號受體。有四個Ca2+結(jié)合位點。當(dāng)外界信號刺激引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升到一定閾值后,Ca2+

與CaM結(jié)合，引起CaM構(gòu)象改變。而活化的CaM又與靶酶結(jié)合，使其活化而引起生理反應(yīng)。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(三)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控1.離子通道耦聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的特點：

受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)細胞或其他可興奮細胞間的突觸信號傳遞

有選擇性：配體的特異性選擇和運輸離子的選擇信號途徑第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過遞質(zhì)門離子通道實現(xiàn)化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為電信號第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控(1)化學(xué)感受器中的G蛋白氣味分子與化學(xué)感受器中的G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMP-gatedcationchannel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(2)M型乙酰膽堿受體在心肌細胞上工作模型第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(3)視覺感受器中的G蛋白第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)黑暗條件下視桿細胞(或視錐細胞)中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)視紫紅質(zhì)（rhodopsin,Rh）為7次跨膜蛋白，含一個11順-視黃醛。是視覺感受器中的G蛋白偶聯(lián)型受體，光照使Rh視黃醛的構(gòu)象變?yōu)榉词?，Rh分解為視黃醛和視蛋白（opsin），構(gòu)象改變的視蛋白激活G蛋白（transducin,Gt），G蛋白激活cGMP磷酸二酯酶，將細胞中的cGMP水解。從而關(guān)閉鈉通道，引起細胞超極化，產(chǎn)生視覺?？梢姲麅?nèi)cGMP水平下降的負效應(yīng)信號起傳遞光刺激的作用第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)視覺感受器的換能反映可表述為：光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路二、細胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體三、細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體

受體絲氨酸/蘇氨酸激酶

受體酪氨酸磷酸酯酶

受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPs-signals）

酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體

兩大家族：

一是與Src蛋白家族相聯(lián)系的受體；

二是與Janus激酶家族聯(lián)系的受體。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducerandactvatoroftranscription，STAT）與JAK-STAT途徑。

上一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β受體與活化返回第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ANPs-signalsANPs(配體)受體cGMPPKG腎細胞排水、排鈉導(dǎo)致血管平滑肌細胞松弛,血壓下降.返回第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Jak-STAT信號通路下一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1.受體酪氨酸激酶及RTK-Ras信號通路（1）受體酪氨酸激酶（receptorproteintyrosinekinases，RPTKs，RTK

）的胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長因子。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點。配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化（dimerization）形成同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體酪氨酸激酶參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（2）RTK的結(jié)合蛋白接頭蛋白（adaptor）偶聯(lián)活化受體和其他信號分子，參與構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，本身無酶活性，不能傳遞信號分子。有關(guān)酶蛋白：GAP(GTP酶活化蛋白),蛋白磷酸酯酶(SyP）以及Src類的非受體酪氨酸蛋白激酶等。共同特點：含有兩個高度保守而無催化活性的結(jié)構(gòu)域即SH2（結(jié)合磷酸Tyr殘基）和SH3（結(jié)合富含Pro的序列）。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（3）Ras蛋白

受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合信號分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的RTK激活Ras，活化的Ras引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)

Ras蛋白要釋放GDP，結(jié)合GTP的才能激活，GDP的釋放需要鳥苷酸釋放因子（GRF）參與

Ras本身的GTP酶活性不強，需要GTP酶活化蛋白（GAP）的參與，使Ras結(jié)合的GTP水解而失活，GAP具有SH2結(jié)構(gòu)域可直接與活化的受體結(jié)合。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

RTK-Ras信號通路可概括如下：配體→

RTK→adaptor

GRF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細胞核→轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化修飾→基因表達?？傊琑TK-Ras信號通路不需要G蛋白介導(dǎo)，而是通過受體本身偶聯(lián)的酪氨酸激酶的激活來實現(xiàn)信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)RTK-Ras信號通路上一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)三、由細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●整聯(lián)蛋白與粘著斑●粘著斑的功能：

一是機械結(jié)構(gòu)功能；

二是信號傳遞功能●通過粘著斑由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號傳遞通路：

由細胞表面到細胞核的信號通路

由細胞表面到細胞質(zhì)核糖體的信號通路第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（1）由細胞表面到細胞核的信號通路

胞外配體→細胞表面整聯(lián)蛋白→整聯(lián)蛋白簇集，粘著斑處Tyr激酶Src活化→粘著斑激酶JAK的Tyr磷酸化→結(jié)合具有SH2的接頭蛋白Grb2和Sos→Grb2-Sos復(fù)合物→Ras活化→→→MAPK級聯(lián)反應(yīng)→激活涉及細胞生長與增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄上一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由細胞表面到細胞質(zhì)核糖體的信號通路FAK（黏著斑激酶）的Tyr磷酸化→與PI（3）K的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合→PI（3）K被活化→PI-3，4-二磷酸和PI-3，4，5-三磷酸→P70s6k活化→磷酸化核糖體小亞基的S6蛋白（優(yōu)先被利用，翻譯某些特定信使RNA，合成細胞從G1運行到S期所需要的某些蛋白。上一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)細胞信號傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息一、細胞對信號的整合（一）細胞信號傳遞的基本特征1.信號通路具有收斂性或發(fā)散性；2.信號傳遞具有專一性和相似性；3.信號傳遞的放大機制與終止機制并存；4.面對長期刺激，細胞反應(yīng)會逐漸降低；（二）蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息與信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的crosstalk第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、細胞對信號的控制下一頁第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路具有收斂性up第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路具有發(fā)散性up第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)up第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)RTKGLRLigandLigand

PLCRasACGPRafDAGIP3cAMPMAPKKMAPK

TranscriptionFactors

PKC

Ca2+CaMKPKA

PM第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)考研真題1.從不同的環(huán)境中分離到兩種細菌:一種是從平均溫度為40℃的溫泉中分離的,另一種是從平均溫度為-4℃的冷水湖中分離的.問:A.請推測兩種細菌的細胞質(zhì)膜中,哪一種具有較多的不飽和脂肪酸?B.哪一種細菌質(zhì)膜中的脂肪酸鏈較長?C.在27℃時哪一種細菌質(zhì)膜的流動性高?第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.咖啡堿是所有磷酸二酯酶的抑制劑,該抑制劑如何影響培養(yǎng)細胞產(chǎn)生有力的葡萄糖?3.細胞有哪幾種調(diào)節(jié)鈣離子濃度的途徑?4.繪圖比較從細胞表面到細胞內(nèi)的主要信號通路?第八章++細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)5.簡述受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路的組成和特點?6.請設(shè)計一個實驗檢測某種藥物對腫瘤細胞的生長具有抑制作用,說明實驗原理、方法及可能出現(xiàn)的實驗結(jié)果.7.詳述一氧化氮介導(dǎo)信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和在探討記憶與學(xué)習(xí)機制上的意義?8.細胞膜受體有幾類?分別介紹各自的基本特征.9.簡述G蛋白的作用機制.10.人類癌癥患者中約有30%與ras基因突變有關(guān).利用細