臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)專(zhuān)家講座

抗真菌藥品

PK/PD與合理使用

臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第1頁(yè)常見(jiàn)致病真菌分類(lèi)真菌酵母菌雙相真菌霉菌皮膚癬菌

念珠菌

隱球菌毛孢子菌

組織胞漿菌芽生菌孢子菌絲球孢子菌

曲菌結(jié)合菌鐮刀菌

發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第2頁(yè)致病真菌菌種分布CHIF-NET臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第3頁(yè)念珠菌和隱球菌在各類(lèi)標(biāo)本中分離率均很高2%2%1%1%1%2%30%21%17%14%5%4%71%18%5%3%2%1%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌新型隱球菌其它念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌屬其它未生長(zhǎng)新型隱球菌白念珠菌羅倫隱球菌熱帶念珠菌毛孢子菌屬光滑念珠菌念珠菌屬隱球菌屬毛孢子菌屬其它真菌CHIF-NETDataonfile.血液(n=347)腦脊液(n=68)總體

n=82989%9%1%1%臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第4頁(yè)抗真菌藥品種類(lèi)眾多,怎樣選擇？作用位點(diǎn)類(lèi)別藥品真菌細(xì)胞膜多烯類(lèi)兩性霉素B、制霉菌素、多馬霉素唑類(lèi)咪唑類(lèi)：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奧昔康唑、硫康唑噻康唑三唑類(lèi)(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑類(lèi)(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺類(lèi)阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌細(xì)胞壁棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈DNA/RNA合成抗代謝藥5-氟胞嘧啶(5-FC)其它其它類(lèi)灰黃霉素臨床慣用抗真菌藥品主要為多烯類(lèi)、唑類(lèi)和棘白菌素類(lèi)

臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第5頁(yè)依據(jù)藥品PK/PD制訂治療方案

促進(jìn)抗真菌藥品合理應(yīng)用真菌人體耐藥藥效動(dòng)力學(xué)(PD)免疫感染不良反應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)抗真菌藥品抗真菌藥品與其它藥品不一樣之處于于其作用靶點(diǎn)不是人體組織器官，而是致病菌，藥品-人體-致病菌是確定抗真菌藥品給藥方案三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)(PD)是決定三要素主要依據(jù)PK/PD是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)參數(shù)綜合，反應(yīng)致病菌-人體-藥品三者之間相互關(guān)系，現(xiàn)依據(jù)抗菌藥品PK/PD制訂抗菌藥品臨床用藥，從而優(yōu)化藥品應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥品合理使用臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第6頁(yè)選擇抗真菌藥時(shí)需考慮原因藥品對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)殺菌劑/抑菌劑抗菌機(jī)制抗菌譜組織滲透臨床效果細(xì)菌去除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗真菌藥品臨床治療目標(biāo)是要根除致病菌，同時(shí)盡可能防止ADR和降低耐藥菌臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第7頁(yè)內(nèi)容慣用抗真菌藥品作用機(jī)制及其抗菌活性慣用抗真菌藥品PK慣用抗真菌藥品PK/PD臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第8頁(yè)主要抗真菌藥發(fā)展歷程MckinseyDS.InfectMed.;20:392-9.兩性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬凈01伏立康唑02兩性霉素B脂質(zhì)劑95-97米卡芬凈02阿尼芬凈06泊沙康唑06臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第9頁(yè)慣用抗真菌藥品作用機(jī)制Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43:S28-39.甘露糖蛋白β-(1,6)葡聚糖β-(1,3)葡聚糖角質(zhì)素細(xì)胞膜磷脂雙分子層β-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素類(lèi)多烯類(lèi)DNA/RNA合成唑類(lèi)麥角固醇鯊烯丙烯胺類(lèi)麥角固醇合成通路氟尿嘧啶兩性霉素Ｂ制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬凈米卡芬凈臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第10頁(yè)慣用抗真菌藥品抗菌活性和抗菌譜真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈曲霉菌+-++++黃曲霉±-++++煙曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌++++++白色念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±熱帶念珠菌++++++新生隱球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b組織胞漿菌++++±b±b鐮刀菌±--+--尖端賽多孢子菌±-±+--多育賽多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，無(wú)活性；±，可變活性；AmB，兩性霉素B；a包含脂質(zhì)劑；b，體外數(shù)據(jù)表明棘白菌素類(lèi)，尤其是米卡芬凈可能對(duì)二相性真菌活性可變，這取決于它們是以菌絲還是酵母菌樣形式出現(xiàn)。迄今為止，已經(jīng)有一例卡泊芬凈成功治療孢子菌感染病例匯報(bào)。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43(suppl1):S28-39.臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第11頁(yè)第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性(念珠菌和隱球菌)微生物抗真菌藥品氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類(lèi)兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無(wú)活性；±可能有活性；+有活性，作三線(xiàn)用藥(最少臨床有效)++有活性，二線(xiàn)用藥(臨床作用稍差)；+++有活性，一線(xiàn)用藥(臨床經(jīng)常有效)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(40thEdition)臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第12頁(yè)-無(wú)活性；±可能有活性；+有活性，作三線(xiàn)用藥(最少臨床有效)++有活性，二線(xiàn)用藥(臨床作用稍差)；+++有活性，一線(xiàn)用藥(臨床經(jīng)常有效)微生物抗真菌藥品氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類(lèi)兩性霉素B煙曲霉-++++++++++++黃曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-鐮刀菌屬-±++++-++(脂質(zhì)劑型)足放線(xiàn)病菌：尖端賽多孢子菌--++++++±±足放線(xiàn)病菌：多育賽多孢子菌--±±-±接合菌綱(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂質(zhì)劑型)第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性(曲霉菌和其它真菌)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(40thEdition)臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第13頁(yè)內(nèi)容慣用抗真菌藥品作用機(jī)制及其抗菌活性慣用抗真菌藥品PK慣用抗真菌藥品PK/PD臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第14頁(yè)慣用抗真菌藥品化學(xué)分子量及劑型

分子量越?。核幤敷w內(nèi)分配性好、口服生物利用度越高；

口服、靜脈兩種劑型：

藥品分子量劑型米卡芬凈(米開(kāi)民?)1270.27凍干粉劑卡泊芬凈(科賽斯?)1213.42凍干粉劑兩性霉素B及其衍生物924.09靜脈注射液伊曲康唑(斯皮仁諾?)705.64口服液、注射液(歐美國(guó)家現(xiàn)已極少應(yīng)用)伏立康唑(威凡?)349.31薄膜衣片、注射粉劑氟康唑(大扶康?)306.28膠囊、靜脈注射液

住院患者可在醫(yī)院中靜脈給藥，出院后在家中繼續(xù)口服給藥；便于門(mén)診患者給藥；方便醫(yī)師針對(duì)病人個(gè)體情況作劑型選擇；患者依從性高。臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第15頁(yè)慣用抗真菌藥品藥代動(dòng)力學(xué)

——吸收和分布過(guò)程評(píng)定參數(shù)兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈吸收給藥路徑

口服不吸收,必須靜脈給藥口服完全吸收口服可吸收口服吸收完全快速口服不吸收,必須靜脈給藥口服不吸收,必須靜脈給藥給藥劑量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV800mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次后100mgIVqd150mgIVqd食物影響餐中或空腹服用餐中或空腹服用空腹空腹藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)17μghr/ml29.3μghr/ml(24h)39.8μghr/ml(24h)87.3μghr/ml(24h)167μghr/ml(24h)生物利用度90%以上90%以上低96%達(dá)峰時(shí)間1h1-2h血藥峰濃度2-4mg/mL(SS)6.7mg/L(SD)14mg/L(SD)0.30.7mg/L(SD)3.7mg/L(SS)9.9mg/L(SD)16.4mg/L(SS)分布表觀分布容積4～5L/kg50L/kg796L/kg4.6L/kg9.7L/kg0.39L/kg蛋白結(jié)合率91%～95%11-12%99%58%97%99%SS多劑量；SD單劑量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(40thEdition)臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第16頁(yè)用?？拐婢幤匪幋鷦?dòng)力學(xué)

－組織分布兩性霉素B在肝組織中濃度最高，占給藥總量27.5％，其余依次遞減：脾(5.2％)、肺(3.2％)、腎(1.5％)，胰腺、心、骨骼肌、腦、脂肪、食管、甲狀腺和骨組織均(<1％)卡泊芬凈肝、腎和大腸AUC24h組織/血漿比分別為16、2.9和2，小腸、肺和脾濃度與血漿相同，而心、腦和大腿濃度低于血漿濃度伊曲康唑肺、腎、肝、骨、胃、脾和肌肉中藥品濃度為對(duì)應(yīng)血藥濃度2-3倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低氟康唑伏立康唑臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第17頁(yè)組織或體液氟康唑比值組織(體液)/血漿濃度*腦脊液?0.5-0.9唾液1痰1水皰液1尿10正常皮膚10指甲1起泡皮膚2陰道組織1陰道液0.4-0.7Relativetoconcurrentconcentrationsinplasmainsubjectswithnormalrenalfunction.?Independentofdegreeofmeningealinflammation.氟康唑組織分布臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第18頁(yè)伏立康唑組織分布組織部位平均值[μg/g]樣本數(shù)眼18.31心臟16.23腎23.93肝44.04肺14.77脾23.64腦35.12腦脊液[μg/ml]6.78最近BlairCapitano報(bào)道服用伏立康唑患者肺泡上皮襯液(ELF)藥品濃度為血漿11倍臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第19頁(yè)代謝消除半衰期排泄透析兩性霉素B(脫氧膽酸鹽)無(wú)24h遲緩從尿中排出不能經(jīng)透析去除氟康唑無(wú)20-50h主要以腎臟排泄，80％以原形在尿中排出可經(jīng)血液透析去除伊曲康唑主要經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶代謝35h少許以原形從糞便中排出，尿排出原形微量不能經(jīng)透析去除伏立康唑主要經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶代謝6h代謝產(chǎn)物從尿中排出可經(jīng)血液透析去除卡泊芬凈在肝臟經(jīng)水解和N-乙?；饔眠t緩代謝9-11h代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析去除米卡芬凈在肝臟經(jīng)代謝15-17h代謝產(chǎn)物從糞便和尿排出不能經(jīng)透析去除慣用抗真菌藥品藥代動(dòng)力學(xué)－代謝和排泄以下藥品基本都是經(jīng)過(guò)肝腎路徑代謝和排泄，肝腎功效不全患者用藥是否用影響呢？臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第20頁(yè)抗真菌藥品應(yīng)用于肝腎功效不全患者劑量調(diào)整問(wèn)題兩性霉素B各種劑型都含有腎毒性，腎功效減退（<50mL/min）需調(diào)整用藥劑量氟康唑在病人肌酐去除率下降（<40mL/min）時(shí)需要調(diào)整劑量因?yàn)橐燎颠蚝头⒖颠蜢o脈注射液β-環(huán)糊精成份可在腎臟蓄積，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐去除率<50mL/min和<30mL/min病人；另外，伏立康唑在輕到中度肝硬化病人應(yīng)降低給藥劑量（維持劑量）棘白菌素類(lèi)中卡泊芬凈在嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)推薦調(diào)整劑量，米卡芬凈慎用于肝功效不全患者臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第21頁(yè)22肌酐去除率計(jì)算方法估算CCr方法:

Cockcroft公式男性CCr=(140-Y)*W/(0.818*SCr)(umol/L)女性CCr=0.85*男性CCr

*不適合用于老年、兒童、肥胖者計(jì)算CCr方法:

CCr=UCr(umol/L)×U(ml/min)/SCr(umol/L)

糾正CCr=CCr×1.73/體表面積*可用4h留尿法代替24h留尿法2臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第22頁(yè)小結(jié)-慣用抗真菌藥品藥代動(dòng)力學(xué)PK參數(shù)AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈口服生物利用度%<5<5<5955096<5<5食物影響NANANANEESESNANA分布Cmaxug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24AUCmg×h/L171455540029.220.3119158b蛋白結(jié)合率%>95>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-20<54.5901-10<2<2<2代謝少許肝臟UnkUnk少許肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟排泄糞便UnkUnk尿液肝臟腎臟尿液糞便半衰期50173100-153312463015AmB，兩性霉素B；ABCD，兩性霉素B膠體分散劑；ABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線(xiàn)下面積；Cmax，藥品峰濃度；ES，空腹；NA，無(wú)可用數(shù)據(jù)；ND，無(wú)數(shù)據(jù)；NE，無(wú)影響；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人體；d，動(dòng)物；e，活性藥品或代謝物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43(suppl1):S28-39.臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第23頁(yè)內(nèi)容慣用抗真菌藥品作用機(jī)制及其抗菌活性慣用抗真菌藥品PK慣用抗真菌藥品PK/PD臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第24頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)方案時(shí)間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用藥動(dòng)學(xué)/PK藥效學(xué)PK/PD：某一給藥劑量時(shí)間-效應(yīng)過(guò)程PK：機(jī)體對(duì)藥品作用PD：藥品對(duì)機(jī)體作用劑量濃度vs.時(shí)間時(shí)間濃度濃度(log)效應(yīng)濃度效應(yīng)劑量效應(yīng)vs.時(shí)間時(shí)間效應(yīng)臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第25頁(yè)依據(jù)PK/PD抗真菌藥品分類(lèi)抗真菌藥品濃度依賴(lài)性對(duì)致病菌殺菌作用取決于峰濃度，有很好PAE抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間親密相關(guān)，無(wú)PAE或很短與時(shí)間相關(guān)，PAE或T1/2較長(zhǎng)兩性霉素B棘白菌素類(lèi)氟胞嘧啶主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)T>MIC，PAET1/2，AUC/MIC時(shí)間依賴(lài)性唑類(lèi)抗真菌藥403020100濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624兩性霉素B棘白菌素類(lèi)AUC/MIC唑類(lèi)PAEMIC小時(shí)AndesD.AntimicrobAgentsChemother.;47:1179-1186.介于濃度依賴(lài)和時(shí)間依賴(lài)之間注：PAE，抗生素后效應(yīng)；T1/2，半衰期；AUC，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第26頁(yè)濃度依賴(lài)性抗真菌藥品特點(diǎn)濃度是決定該類(lèi)藥品臨床療效原因這類(lèi)藥品殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不親密，而取決于峰濃度:即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好抗菌濃度含有一個(gè)極限值藥品濃度達(dá)=極限值時(shí)，藥品抗菌作用最強(qiáng)藥品濃度＜極限值時(shí)，增加濃度其抗菌活性隨之增強(qiáng)要注意利用峰濃度提升療效時(shí)，不能超出最低毒性劑量李彥,等.中國(guó)當(dāng)代藥品應(yīng)用.;3(24):142-143臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第27頁(yè)兩性霉素B抗真菌藥PK/PD研究：Cmax/MIC與療效相關(guān)PK/PD分類(lèi)：濃度依賴(lài)性藥品，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān)兩性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC與抗真菌療效最為相關(guān)2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.Mar;50(3):935-42.一項(xiàng)建立脂質(zhì)體兩性霉素B群體藥品動(dòng)力學(xué)模型研究：脂質(zhì)體兩性霉素B治療真菌感染Cmax/MIC與療效關(guān)系2部分反應(yīng)完全反應(yīng)Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.;38:87-93.兩性霉素B對(duì)新生隱球菌97-585，濃度≤MIC時(shí)抑菌，≥2×MIC時(shí)殺菌；4-8×MIC時(shí)抗菌作用最大，72小時(shí)內(nèi)當(dāng)濃度≤

4×MIC時(shí)，新型隱球菌各菌株出現(xiàn)再生長(zhǎng)。兩性霉素B對(duì)隱球菌體外PK/PD研究1時(shí)間(小時(shí))Log菌落計(jì)數(shù)(CFU/ML)對(duì)照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC（n=9）臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第28頁(yè)棘白菌素類(lèi)藥品PK/PD研究：

Cmax/MEC與療效相關(guān)PK/PD分類(lèi)：濃度依賴(lài)性藥品

–抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MEC(最低有效濃度)最為相關(guān)

–卡泊芬凈：Cmax/MEC=10-20時(shí)有很好抗真菌活性卡泊芬凈給藥劑量與間隔96hAUC/MICCmax/MECT>MIC,%CE,平均(~SE),log1096h生存率,%0.0625mg/kgq682.641.13606.310.22650.25mg/kgq24-2.812136.390.34500.5mg/kgq48-5.448155.490.14550.25mg/kgq6330.604.560954.320.26851.0mg/kgq24-11.250503.330.27802.0mg/kgq48-21.950333.000.36751.0mg/kgq61322.0018.2401004.380.33754.0mg/kgq24-45.000885.060.40708.0mg/kgq48-87.800524.800.3585WiederholdNP,

etal.JInfectDis.;190:1464-71.

免疫抑制小鼠滴鼻接種煙曲霉，單劑量給予卡泊芬凈治療，評(píng)定PK/PD參數(shù)與肺真菌負(fù)荷及96小時(shí)生存率關(guān)系。結(jié)果：0.5mg/kgq48h開(kāi)始降低肺部真菌負(fù)荷；1mg/kg

劑量組肺真菌負(fù)荷降低最多，2mg/kgq48hCmax/MEC最高，降低真菌負(fù)荷程度較0.25mg/kgq6h顯著，p<0.01。臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第29頁(yè)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品特點(diǎn)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品合理、科學(xué)利用，必須要考慮是:T>MIC臨界值該類(lèi)藥品濃度在到達(dá)MIC4-5倍時(shí)殺菌作用最好，這時(shí)濃度到達(dá)了飽和狀態(tài)，假如在此基礎(chǔ)上盲目加大藥品劑量，殺菌效果也不增加，對(duì)于治療毫無(wú)意義假如血清和藥品組織濃度低于了MIC，致病菌則又恢復(fù)活性，開(kāi)始繼續(xù)生長(zhǎng)，可能造成菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長(zhǎng)，并逐步占據(jù)主導(dǎo)地位李彥,等.中國(guó)當(dāng)代藥品應(yīng)用.;3(24):142-143臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第30頁(yè)5-氟胞嘧啶PK/PD參數(shù)T＞MIC研究較少關(guān)于5-氟胞嘧啶PK/PD研究主要是臨床前動(dòng)物試驗(yàn)研究Andes等研究證實(shí)小劑量屢次給藥效果好，T＞MIC值到達(dá)給藥間隔40%-50%比較恰當(dāng)ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.;44(4):938–942給藥間隔時(shí)間短，抗真菌活性較強(qiáng)24小時(shí)總劑量(mg/kg)小鼠腎內(nèi)Log10cfu改變臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第31頁(yè)時(shí)間依賴(lài)性且PAE較長(zhǎng)抗菌藥品特點(diǎn)該類(lèi)藥品對(duì)濃度殺菌依賴(lài)很小，含有時(shí)間依賴(lài)性，并表現(xiàn)一定PAE(抗生素后效應(yīng))在臨床上用藥主要依據(jù)指標(biāo)為AUC/MIC因?yàn)镻AE較長(zhǎng)，所以在給藥時(shí)，經(jīng)過(guò)增加藥劑量或者適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，以此來(lái)提升AUC/MIC李彥,等.中國(guó)當(dāng)代藥品應(yīng)用.;3(24):142-143臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第32頁(yè)三唑類(lèi)抗真菌藥PK/PD研究：伏立康唑PK/PD分類(lèi)：時(shí)間依賴(lài)性且T1/2和PAE較長(zhǎng)抗真菌作用與AUC24h/MIC最為相關(guān)AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.Oct;47(5):3165-9.游離藥品AUC24h/MIC游離藥品Peak/MIC游離藥品%T>MICLog10

菌落計(jì)數(shù)/腎改變R2=82%R2=63%R2=75%一項(xiàng)伏立康唑體內(nèi)抗菌活性與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)關(guān)系基礎(chǔ)研究：播散性白色念珠菌感染中性粒細(xì)胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑，24小時(shí)后評(píng)定體內(nèi)藥品療效(腎組織培養(yǎng)物中菌落計(jì)數(shù))與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)%T>MIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC關(guān)系。非線(xiàn)性回歸分析表明，AUC/MIC是最正確療效評(píng)定指標(biāo)，R2=82%，游離藥品AUC/MIC在11-58之間。臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第33頁(yè)唑類(lèi)抗真菌藥品PK/PD參數(shù)AUC/MIC與臨床療效相關(guān)治療成功率(%)周海,等.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志.;31(15):1291-193氟康唑預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25一項(xiàng)關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染研究結(jié)果表明：氟康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC=25，臨床療效良好有研究證實(shí)：伏立康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值＜25時(shí)，治療有效率低于AUC/MIC比值＞32時(shí)伏立康唑預(yù)期PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值在25以上治療有效率(%)伊曲康唑臨床PK/PD研究相對(duì)缺乏臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第34頁(yè)氟康唑PK/PD研究：

AUC/MIC與療效相關(guān)AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.1999;43(9):2116-20.AUC24h/MICLog10

菌落計(jì)數(shù)/腎組織一項(xiàng)評(píng)定可有效反應(yīng)氟康唑治療播散性念珠菌病療效藥動(dòng)學(xué)參數(shù)基礎(chǔ)研究：播散性白色念珠菌感染中性粒細(xì)胞缺乏小鼠模型，給予氟康唑，評(píng)定給藥后24小時(shí)藥品療效(腎中白色念珠菌菌落計(jì)數(shù))與AUC/MIC關(guān)系。結(jié)果顯示，對(duì)3種白色念珠菌菌株K-1，98-17與98-234，到達(dá)ED50時(shí)AUC/MIC為12-24，AUC/MIC可用于評(píng)定藥品療效(R2=94-96%)，最正確值為15-20。臨床常用真菌藥物的PKPD不含不良反應(yīng)第35頁(yè)氟康唑AUC或劑量/MIC越高，患者死亡率越低-年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌體外敏感性研究，并評(píng)定AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率關(guān)系。結(jié)果發(fā)覺(jué)：62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也較死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09。