中樞性睡眠過度專家講座

中樞性睡眠過分

中樞性睡眠過度第1頁

中樞性過眠癥候群是因?yàn)橐恍┣闆r下中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效紊亂引發(fā)。這些功效紊亂并不是因?yàn)樗呦嚓P(guān)呼吸疾病，晝夜節(jié)律睡眠疾病或者其它夜間睡眠干擾引發(fā)。中樞性睡眠過度第2頁1、伴有猝倒發(fā)作性睡病（N+C）2、不伴有猝倒發(fā)作性睡病(N-C)3、軀體情況造成發(fā)作性睡病4、重復(fù)性睡眠過分5、特發(fā)性睡眠過分伴有睡眠時(shí)間延長6、特發(fā)性睡眠過分不伴隨睡眠時(shí)間延長7、行為誘發(fā)性睡眠不足綜合征8、軀體情況造成睡眠過分9、藥品或者物質(zhì)造成睡眠過分中樞性睡眠過度第3頁嗜睡癥是一個(gè)慢性疾病，主要特點(diǎn)是白天睡意過多和不正常睡眠規(guī)律。表現(xiàn)為短暫REM潛伏期和在清醒階段有快速眼動睡眠侵入。在全部嗜睡病人中，大約有60%到70%病人會有猝倒現(xiàn)象。四個(gè)經(jīng)典特征：白天過分嗜睡、猝倒、幻覺（入睡、覺醒）睡眠麻痹其它表現(xiàn)：夜間睡眠干擾、無意識行為、REM睡眠行為障礙中樞性睡眠過度第4頁

白天過分嗜睡（否）

1、連續(xù)白天瞌睡（睡意攻擊）2、經(jīng)常是第一癥狀3、實(shí)際上100%嗜睡癥患者有此癥狀猝倒（是）

1、有情緒引發(fā)肌肉無力2、最常見引發(fā)器：聽笑話和講笑話3、在嗜睡癥發(fā)作幾年內(nèi)發(fā)作4、連續(xù)幾秒到幾分鐘5、在開始發(fā)作時(shí)有意識6、60%到70%嗜睡癥患者由此癥狀

中樞性睡眠過度第5頁

幻覺（入睡、覺醒）（否）1、在睡醒轉(zhuǎn)換時(shí)出現(xiàn)直接生動形象2、連續(xù)幾分鐘3、和睡眠麻痹相關(guān)睡眠麻痹（否）

1、在入睡或者快醒來時(shí)，部分或全部骨骼肌癱瘓2、可能和幻覺相關(guān)，病人是清醒不過不能動3、盡管隔膜不受影響，不過可能和呼吸困難相關(guān)4、連續(xù)幾秒到幾分鐘

中樞性睡眠過度第6頁

夜間睡眠干擾（否）1、stageN1時(shí)間增加2、不停覺醒3、20%到30%有較短REM潛伏期（小于15分鐘）4、PLMS很常見無意識行為（否）幾乎無目標(biāo)活動并伴有健忘癥REM睡眠行為障礙（否）做夢---經(jīng)常有暴力，REM階段肌肉無張力

中樞性睡眠過度第7頁流行病學(xué)：嗜睡發(fā)作在人群中發(fā)病率是兩千分之一，發(fā)作高峰是15歲左右和35歲左右。遺傳學(xué)：患有嗜睡發(fā)作病人家族研究揭示了嗜睡癥發(fā)展成伴隨猝倒嗜睡癥幾率是1%到2%，比普通人高10到40倍風(fēng)險(xiǎn)。然而，對于同卵雙胞胎研究顯示對N+C高度不一致。也就是說，假如雙胞胎中一個(gè)患有嗜睡發(fā)作，另一個(gè)患有嗜睡癥幾率是25%到31%。中樞性睡眠過度第8頁

人類蛋白質(zhì)類型

N+C和人類特殊蛋白質(zhì)抗原有很強(qiáng)聯(lián)絡(luò)?；加蠳+C病人中，大約90%到95%病人有DQB1*0602等位基因。然而，正常人中，日本人只有12%有這種等位基因，在白人中占25%，在非裔美國人中占38%?；加蠳-C病人中含有陽性DQB1*0602比較少。（40%到60%）。

中樞性睡眠過度第9頁

食欲肽神經(jīng)主要性

食欲肽神經(jīng)位于后側(cè)下丘腦，并在腦脊髓液中廣泛存在。在清醒時(shí)候，大腦活動區(qū)域是活躍。他們活動使人們睡眠--覺醒系統(tǒng)穩(wěn)定并阻止睡眠--覺醒系統(tǒng)突然轉(zhuǎn)換。在外側(cè)下丘腦中，類神經(jīng)元是唯一位于結(jié)節(jié)乳頭體核（TMN）中，而且把大腦區(qū)域和規(guī)律睡眠--覺醒系統(tǒng)聯(lián)絡(luò)起來。這些類神經(jīng)元活動有利于提升清醒度。食欲肽神經(jīng)元位于結(jié)節(jié)乳頭體核（TMN）中，并經(jīng)過食欲肽2受體刺激結(jié)節(jié)乳頭體核（TMN）。

中樞性睡眠過度第10頁Figure24--3對比了一個(gè)嗜睡癥病人和正常人二十四小時(shí)睡眠結(jié)構(gòu)圖。中樞性睡眠過度第11頁嗜睡癥病理生理學(xué)N+C組：人類N+C和腦脊髓液中缺乏或者極少食欲肽1有很強(qiáng)關(guān)系。患有N+C病人大腦中在下丘腦中食欲肽已經(jīng)連續(xù)變壞。N+C和大約90%食欲肽神經(jīng)元損失相關(guān)。在正常大腦中，黑色素聚集激素神經(jīng)元和食欲肽神經(jīng)元混合在一起，這些黑色素聚集激素神經(jīng)元沒有降低表明細(xì)胞損失只是相對于特殊食欲肽神經(jīng)元來講。普遍認(rèn)為，在疾病發(fā)作之前，下丘腦中食欲肽細(xì)胞已經(jīng)受到損傷。在大多數(shù)嗜睡患者中，沒有出現(xiàn)食欲肽基因突變。中樞性睡眠過度第12頁N-C組：N-C病人大多數(shù)有正常水平腦脊髓液食欲肽1。N-C病因?qū)W當(dāng)前還不清楚。Thannickal和同伴檢測了在一個(gè)N-C病人大腦，發(fā)覺了下丘腦中細(xì)胞降低33%（和正常細(xì)胞相比），在外側(cè)下丘腦有最大損傷。所以，食欲肽神經(jīng)元部分損傷和其它食欲肽系統(tǒng)轉(zhuǎn)換（在轉(zhuǎn)換中沒有腦脊髓食欲肽降低）可能是N-C病因。中樞性睡眠過度第13頁猝倒機(jī)制REM階段缺乏張力被認(rèn)為是因?yàn)榍敖羌?xì)胞運(yùn)動神經(jīng)元抑制造成，這種抑制是經(jīng)過脊髓中間神經(jīng)元分泌甘氨酸和氨基丁酸進(jìn)行。橋腦中突出部分直接激活中間神經(jīng)元或者經(jīng)過腹側(cè)髓質(zhì)中間神經(jīng)元，這是缺乏張力原因。猝倒和REM階段張力缺乏或許經(jīng)過共同路徑，不過他們也有主要不一樣之處。John和他同伴報(bào)道在后外側(cè)丘腦腹側(cè)組胺能神經(jīng)元在猝倒時(shí)依然保持激活狀態(tài)，這和REM階段相反。這是因?yàn)榻M胺與覺醒相關(guān)，這或許最少部分能夠解釋為何病人在猝倒時(shí)能有意識而在REM階段沒有意識。中樞性睡眠過度第14頁中樞性睡眠過度第15頁嗜睡發(fā)作診療測驗(yàn)中樞性睡眠過度第16頁大部分嗜睡癥患者平均睡眠潛伏期少于5分鐘。對于嗜睡癥診療，MSLT并不是非常靈敏，也并不完全準(zhǔn)確。Aldrich和他同伴回顧了病人MSLT結(jié)果用來評定困倦程度。在一些情況下，對于沒有猝倒現(xiàn)象嗜睡癥患者診療需要重復(fù)進(jìn)行MSLT。中樞性睡眠過度第17頁有猝倒嗜睡癥（N+C）診療標(biāo)準(zhǔn)中樞性睡眠過度第18頁N+C臨床表現(xiàn)：盡管對于診療N+C，只有白天過分嗜睡和猝倒是必需，其它臨床癥狀比如睡眠相關(guān)幻覺、睡眠麻痹、和無意識行為也經(jīng)常出現(xiàn)。N+C病人比N-C病人更傾向于有高頻率睡眠麻痹、HH和更嚴(yán)重白天嗜睡。N+C發(fā)作:N+C臨床癥狀通常在15歲到30歲開始。多導(dǎo)睡眠圖:經(jīng)典發(fā)覺包含短暫入睡潛伏期和大約20%到30%有短暫快速動眼睡眠時(shí)距（REMlatency）。屢次睡眠潛伏期試驗(yàn)（MSLT）:大約70%N+C病人MSLT符合嗜睡癥標(biāo)準(zhǔn)。N+C病人平均入睡潛伏期稍微比N-C病人短一些，而且異常快動眼睡眠周期（SOREMPs）比N-C病人頻率稍微多一些。中樞性睡眠過度第19頁不伴有猝倒嗜睡癥（N-C）診療標(biāo)準(zhǔn)中樞性睡眠過度第20頁多導(dǎo)睡眠圖（N-C）：N-C病人匯報(bào)有短暫夜間入睡潛伏期和20%到30%有短暫快速動眼睡眠時(shí)距（REMlatency）。StageN1時(shí)間增加。MSLT發(fā)覺（N-C）:這些發(fā)覺和N+C病人相同。然而，N-C病人或許有稍微更長入睡潛伏期和更少異?？靹友鬯唠A段（SOREMPs）。N-C病人和N+C病人相比，有中等困倦程度和少許小睡。中樞性睡眠過度第21頁嗜睡癥治療1、白天過分嗜睡治療

日間嗜睡治療包含保守治療（充分睡眠時(shí)間，好睡眠衛(wèi)生，定時(shí)日常小睡），刺激性藥品，興奮劑藥品和羥丁酸鈉。用來治療嗜睡癥白天過分嗜睡藥品包含安非他命（外消旋）、右旋安非他命、甲基苯丙胺和哌醋甲酯。莫達(dá)非尼和它（R）-對映異構(gòu)體阿莫達(dá)非尼是兩種用來治療嗜睡癥白天過分嗜睡兩種興奮劑藥品。對于白天嗜睡其它干預(yù)改進(jìn)夜間睡眠和治療并發(fā)睡眠障礙對于改進(jìn)白天嗜睡一樣主要。良好睡眠衛(wèi)生、有規(guī)律睡眠時(shí)間和充分睡眠是嗜睡癥患者所必需。有些人以為短時(shí)間小睡也是有益。中樞性睡眠過度第22頁2、對于猝倒、入睡前幻覺/覺醒前幻覺、睡眠麻痹治療有些N+C病人，猝倒并不是很常見而且也不是很厲害以至于都沒有必要進(jìn)行治療。對于其它人，這些癥狀對病人組成了嚴(yán)重問題。對于治療猝倒有用藥品也能抑制嗜睡癥其它相關(guān)癥狀，如：睡眠麻痹、入睡前幻覺/覺醒前幻覺。三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)是用來治療猝倒第一組藥品。選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)在治療猝倒時(shí)也是有效，如：氟西汀。這選擇性血清素再吸收抑制劑SSRIs(氟西汀)是用在經(jīng)典抗抑郁藥劑量中,其影響可能會比三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）更延遲。對于這些病人而言，SOXB是有效選擇。SOXB是FDA認(rèn)可治療猝倒唯一藥品而且對于治療白天嗜睡也有益處。中樞性睡眠過度第23頁嗜睡癥未來治療方法大量提升本身免疫機(jī)制治療方式在治療嗜睡癥時(shí)進(jìn)行了嘗試，包含類固醇、血漿置換和免疫球蛋白，這些都沒有清楚長久效果。另一個(gè)方法是實(shí)施食欲肽或食欲肽核苷類似物。食欲肽1中樞管理(比食欲肽2更穩(wěn)定)能夠提升動物警覺性。兒童嗜睡癥在4歲之前出現(xiàn)猝倒發(fā)作是及其少見。EDS在兒童中表現(xiàn)為在以前不連續(xù)小睡變?yōu)橹貜?fù)小睡。在大一點(diǎn)兒童中，白天嗜睡癥主要表現(xiàn)和和ADHA癥狀相同。在兒童中極難出現(xiàn)猝倒癥狀。猝倒會和昏厥(除孩子是清醒)或癲癇發(fā)作樣反應(yīng)混同。在患有嗜睡癥兒童中，猝倒是首要癥狀，也是最突出癥狀。中樞性睡眠過度第24頁在一個(gè)研究中，43%兒童已經(jīng)出現(xiàn)這種疾病發(fā)作現(xiàn)象。在猝倒過程中，最經(jīng)常傷到部位是膝蓋、額頭和下巴。再次是眼瞼、手臂、軀干。更為罕見是,視力含糊、說話含糊不清或不規(guī)則呼吸也會出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道“嗜睡癥臉相”是兩眼微閉，下巴無力（嘴微張）。在一些兒童猝倒發(fā)作中,顯著感情觸發(fā)器或許并不顯著。兒童肥胖發(fā)展與嗜睡癥發(fā)作相關(guān)聯(lián)這是常見（到達(dá)25%）而且會出現(xiàn)夜間飲食癥候群。美國睡眠醫(yī)學(xué)會認(rèn)為哌醋甲酯和莫達(dá)非尼對于治療6到15歲兒童中樞性過眠癥候群是相對安全。中樞性睡眠過度第25頁軀體情況造成發(fā)作性睡病(NDMC)是一組也被稱為繼發(fā)性嗜睡癥。病人一定會反應(yīng)有白天嗜睡癥狀。這種疾病一定伴伴隨能引發(fā)嗜睡癥（N+C或者N-C）疾病，或者在MSLT上顯示符合嗜睡癥標(biāo)準(zhǔn)癥狀。中樞性睡眠過度第26頁與NDMC相關(guān)疾病---分離性猝倒和HDMC除了先天性嗜睡癥之外，猝倒和其它癥狀極少一起發(fā)生。在有些情況下，能夠診療為NDMC。在其它情況下，極難診療白天嗜睡是否出現(xiàn)（如:在智力顯著缺損時(shí)候）。分離性猝倒是指在猝倒發(fā)生時(shí)不伴隨白天嗜睡癥狀。在普瑞德威利癥候群（PWS）、尼曼匹克癥、科-洛綜合征和麥比烏斯綜合癥已經(jīng)報(bào)道有猝倒現(xiàn)象。這些病人智力已經(jīng)變得遲鈍或者顯著神經(jīng)功效缺損，這與先天性嗜睡癥患者形成了鮮明對比。假如嗜睡癥被認(rèn)為是身體疾病次要癥狀不過不符合嗜睡癥診療標(biāo)準(zhǔn)，診療為因?yàn)樯眢w情況造成睡眠過分(HDMC)。中樞性睡眠過度第27頁

普瑞德威利癥候群（PWS）是一個(gè)遺傳性疾病,它通常與長臂15號染色體缺失相關(guān)，它特點(diǎn)是:食量增加、肥胖、生殖腺官能不足、行為障礙、睡眠疾病。生長激素異常分泌造成身材矮小,肌肉萎縮,骨質(zhì)疏松(脊柱側(cè)彎是常見)。PWS患者白天嗜睡可能來自許多病因包含睡眠呼吸暫停、嗜睡癥或PWS本身。PWS病人可能出現(xiàn)阻塞性呼吸暫停、中樞呼吸暫停、低通氣或這些障礙混合癥狀。在PWS患者中EDS是常見癥狀,可能在早期生活中就開始，并與白天行為問題相關(guān)。中樞性睡眠過度第28頁強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥1型(MD1)是一個(gè)常染色體顯性遺傳疾病，其特點(diǎn)是肌肉擔(dān)心和肌肉無力。發(fā)病率大約是萬分之一，所以這是一個(gè)比嗜睡癥更罕見障礙。肌強(qiáng)直定義是重復(fù)肌肉放松造成肌肉僵硬和受損。肌肉通常包括到面部,咬肌,提肌縮短、前臂、手、脛骨前和胸鎖乳突肌。咽部、喉頭和呼吸作用肌肉包含相關(guān)隔膜。

白天嗜睡是一個(gè)常見埋怨，而且能夠由MD引發(fā)（嗜睡癥是因?yàn)樯眢w情況），MD能夠引發(fā)繼發(fā)性嗜睡癥(NDMC),或阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。中樞性睡眠過度第29頁罕見遺傳疾病引發(fā)NDMC或者分離性猝倒尼曼匹克癥是一個(gè)隱性常染色體遺傳疾病，其特點(diǎn)是在許多組織中以及溶酶體中存在膽固醇溶酶體，在大腦和肝臟中貯存著鞘脂類。患有尼曼匹克癥兒童高達(dá)10%有猝倒現(xiàn)象。臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度會有改變。在一個(gè)研究匯報(bào)中，腦脊髓液中食欲肽水平下將不過沒有到嗜睡癥范圍之內(nèi)?？?洛綜合征是一個(gè)罕見X連鎖疾病，它對男性智力遲鈍有嚴(yán)重影響，并伴有臉和手顯著生理缺點(diǎn)。這些病人會有猝倒現(xiàn)象。中樞性睡眠過度第30頁諾利病是與猝倒相關(guān)遺傳疾病，這是一個(gè)x連鎖隱性疾病，會引發(fā)眼球萎縮、精神發(fā)育遲緩,、耳聾、和生理缺點(diǎn)。這些病人中會有基因缺點(diǎn)。麥比烏斯綜合癥是由第七顱神經(jīng)先天性麻痹、口面部畸形和肢體畸形以及智力遲鈍組成。有報(bào)道患有麥比烏斯綜合癥兒童有猝倒現(xiàn)象。中樞性睡眠過度第31頁

特發(fā)性嗜睡癥（IH）IH是一個(gè)難以了解病因不明障礙，其特點(diǎn)有睡覺醒后沒精神和覺醒困難。在過去，IH經(jīng)常被分為單一癥狀和各種癥狀兩種形式。ICSD-2定義了兩種IH病人，有長久睡眠和沒有長久睡眠。IH診療依然有排除引發(fā)白天過分嗜睡其它疾病。這可能會與N-C病人有一些重合。

中樞性睡眠過度第32頁伴有長時(shí)間睡眠特發(fā)性嗜睡癥（IH+LST）中樞性睡眠過度第33頁表現(xiàn)：嚴(yán)重白天連續(xù)瞌睡，連續(xù)時(shí)間≤3小時(shí),不過小睡不提精神而且有長時(shí)間夜間睡眠。病人感覺在早晨或者小睡之后覺醒困難。主要睡眠在10小時(shí)以上（通常是12小時(shí)-14小時(shí)）?；蛟S會出現(xiàn)睡眠麻痹和入睡幻覺。然而，不會有猝倒現(xiàn)象。自主神經(jīng)失調(diào)：一些IH+LST病人報(bào)道癥狀包含頭疼（通常是偏頭痛）、起立性低血壓包含周圍血管功效障礙癥狀(雷諾現(xiàn)象--暴露時(shí)血管會收縮）。流行性：未知，最近研究表明十個(gè)患有嗜睡癥病人會有一個(gè)是IH。發(fā)作：通常在25歲之前發(fā)作。中樞性睡眠過度第34頁P(yáng)SG：長時(shí)間睡眠而且睡眠各階段百分比正常。有些病人stageN3數(shù)量會增加。夜間REM階段是正常。二十四小時(shí)PSG顯示睡眠時(shí)間大于10小時(shí)。屢次入睡潛伏時(shí)間測試（MSLT）：極難喚醒一個(gè)病人進(jìn)行MSLT，假如進(jìn)行，MSLT顯示入睡潛伏期小于8分鐘，沒有或者又一次SOREMP。為了使MSLT更可信，之前需要進(jìn)行PSG，病人應(yīng)該在15天之前停頓影響REM階段睡眠藥品，在測試之氣最少有7天規(guī)律睡眠。最近文件記載IH平均入睡潛伏期在6.2±3.0分鐘。中樞性睡眠過度第35頁腦脊髓液中食欲肽1水平在IH病人中，腦脊髓液中，食欲肽1水平是正常。一個(gè)研究也發(fā)覺在IH病人中，腦脊髓液中組胺水平低。不過，這一發(fā)覺對于IH病人并不明確。診療方法：假如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變懷疑，提議進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像檢驗(yàn)。判別診療包含頭部外傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂或者精神疾病相關(guān)瞌睡。睡眠日志或臨床統(tǒng)計(jì)應(yīng)該排除睡眠不足綜合征可能性。治療：安非他命、哌醋甲酯和莫達(dá)非尼都是用來治療白天過分嗜睡藥品。美國睡眠醫(yī)學(xué)會(AASM)認(rèn)為“莫達(dá)非尼在治療嗜睡發(fā)作時(shí)是有效”。安非他命、甲基苯丙胺和哌醋甲酯在治療IH時(shí)也被列出來。中樞性睡眠過度第36頁不伴有長久睡眠特發(fā)性嗜睡癥（IH-LST）中樞性睡眠過度第37頁表現(xiàn)：嚴(yán)重連續(xù)白天嗜睡而且睡后精神不佳，稍微有點(diǎn)夜間睡眠延長（6-10個(gè)小時(shí)）。病人感覺在早晨或者小睡之后覺醒困難?；蛟S會出現(xiàn)睡眠麻痹和HHs。然而，不會有猝倒現(xiàn)象。自主神經(jīng)失調(diào)：一些IH-LST病人報(bào)道癥狀包含頭疼（通常是偏頭痛）、起立性低血壓包含周圍血管功效障礙癥狀(雷諾現(xiàn)象--暴露時(shí)血管會收縮）。流行性：未知，最近研究表明十個(gè)患有嗜睡癥病人會有一個(gè)是IH。男女受影響百分比一樣。發(fā)作：通常在25歲之前發(fā)作。PSG：總睡眠時(shí)間大于6小時(shí)不過少于10小時(shí)。睡眠各階段百分比正常。睡眠效率大于85%。夜間REM階段正常。中樞性睡眠過度第38頁腦脊髓液中食欲肽1水平在IH病人中，腦脊髓液中，食欲肽1水平是正常。一個(gè)研究也發(fā)覺在IH病人中，腦脊髓液中組胺水平低。診療方法：假如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變懷疑，提議進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像檢驗(yàn)。也能夠考慮精神病學(xué)咨詢。判別診療包含頭創(chuàng)傷和與精神紊亂或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)嗜睡以及慢性疲勞綜合癥、睡眠不足造成行為減退和N-C。進(jìn)行PSG時(shí)應(yīng)排除睡眠呼吸中止癥。睡眠日志或臨床統(tǒng)計(jì)應(yīng)該排除睡眠不足綜合征可能性。治療：和IH+LST病人治療一樣。中樞性睡眠過度第39頁周期性嗜睡中樞性睡眠過度第40頁1、克萊李文癥候群繼發(fā)性性過眠(recurrenthypersomnia)一個(gè)，通常發(fā)生在青少年，個(gè)案會重復(fù)地出現(xiàn)過分嗜睡現(xiàn)象，有時(shí)伴隨暴食或性欲過強(qiáng)現(xiàn)象。每次癥狀出現(xiàn)時(shí)可維持幾天到幾個(gè)星期之久，兩次發(fā)作之間則可能間隔幾周到幾個(gè)月?？巳R李文癥候群（KLS）比較少見才發(fā)覺200多例。男女百分比是4:1。2、經(jīng)期綜合癥與月經(jīng)周期相關(guān)嗜睡癥重復(fù)發(fā)作。這種綜合征在出現(xiàn)在月經(jīng)初潮前幾個(gè)月。在月經(jīng)期間，發(fā)作時(shí)間通