#抗慢性充血性心力衰竭藥2

第24章抗慢性充血性心力衰竭藥drugsfortreantmentofchronicheartfailure

王曉芹講師第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室課程名稱

藥理學(xué)教學(xué)內(nèi)容

抗慢性充血性心力衰竭藥教學(xué)對(duì)象

預(yù)防、檢驗(yàn)、影像、藥學(xué)專業(yè)五年制本科參考教材

《藥理學(xué)》向繼洲主編科學(xué)出版社

據(jù)WHO世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年報(bào)，全世界40歲以上的人群的死亡病例中：男性：心血管病居第一位，惡性腫瘤居第二位;

女性：心血管病在某些國(guó)家居第一位，某些國(guó)家居第二位.

心血管病為“第一殺手”的原因是什么？心血管病是導(dǎo)致人類死亡的“第一殺手”三笑星心臟病去世----憶候耀文、馬季、高秀敏最后的演出被心臟病警告的十位明星被心臟病警告的十位明星細(xì)數(shù)被心臟衰竭警告的十位明星

三寶心臟衰竭入阜外心血管病醫(yī)院熱火的前NBA球員阿萊克-克斯勒巴西克里斯蒂諾喀麥隆維維安西班牙普愛(ài)爾塔足壇猝死慘劇，心臟病突發(fā)罪魁禍?zhǔn)祝?/p>

倒地瞬間，慘不忍睹！

下一個(gè)走的又是誰(shuí)？

心衰-離我們有多遠(yuǎn)？

病因(一)基本病因心肌負(fù)荷過(guò)重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒（二）誘因后負(fù)荷過(guò)重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負(fù)荷過(guò)重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）體力、精神負(fù)荷過(guò)重妊娠分娩心律失常輸液過(guò)多、過(guò)快上呼吸道感染缺乏鍛煉心功能降低，收縮功能和舒張功能出現(xiàn)障礙，不能搏出足夠必需的血液，以滿足機(jī)體全部組織器官需要。心衰為什么有這么大殺傷力？心衰定義、特征、病生機(jī)制與臨床分型Congestiveheartfailure

：Congestiveheartfailureisasyndromewithmultiplecausesthatmakethecardiacoutputinadequatetoprovidetheoxygenneededbythebody.Symptoms:peripheralandpulmonaryedemaetc.Artery:InadequatebloodsupplyVein:Congestion

心衰定義、特征、病生變化

慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailure,CHF），簡(jiǎn)稱心衰。是由不同病因的心血管疾病發(fā)展到心臟受損，特別是心室肌收縮和/或舒張功能受損，最終導(dǎo)致動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)血液淤積（充血）的一組病理生理征候群，臨床上又稱是一種超負(fù)荷心肌病或慢性心功能不全（cardiacinsufficiency）。

Congestiveheartfailure

：Congestiveheartfailureisasyndromewithmultiplecausesthatmakethecardiacoutputinadequatetoprovidetheoxygenneededbythebody.Symptoms:peripheralandpulmonaryedemaetc.Artery:InadequatebloodsupplyVein:Congestion

左心功能不全——肺循環(huán)淤血和心排出量降低綜合征；右心功能不全——體循環(huán)過(guò)度充盈，靜脈壓力增高，各臟器淤血、水腫，即體循環(huán)淤血綜合征；全心功能不全（雙側(cè)心功能不全）。臨床分型圖心衰

其5年存活率僅50%。

震撼和醫(yī)者責(zé)任

為喚起公眾對(duì)心血管疾病及其危險(xiǎn)因素（肥胖、高血壓、缺乏運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)失衡、吸煙等）的關(guān)注，世界心臟聯(lián)盟（WorldHeartFederation）將每年9月的最后一個(gè)星期日定為世界心臟日。

教學(xué)目的與要求：1.病案引入2.藥物作用環(huán)節(jié)、分類（熟悉）3.CHF治療新觀念（了解）4.常用藥物（掌握）分析治療失敗原因抗慢性充血性心力衰竭藥充分認(rèn)識(shí)病理生理心衰治療-藥物選用原則病例：某風(fēng)濕性二尖瓣關(guān)閉不全及狹窄、心力衰竭Ⅱ度患者，近一月來(lái)夜間不能平臥，氣促及心慌明顯加重。體檢：慢性病容，頸靜脈怒張，雙肺遍布濕羅音。心界向雙側(cè)擴(kuò)大，心律齊，肺動(dòng)脈瓣區(qū)第二心音亢進(jìn)，心尖部可聞及舒張期隆隆樣雜音及3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音。肝肋下2cm，脾左肋下2m，無(wú)觸痛；輕度杵狀指，指端有二處瘀血斑，輕觸痛。雙下肢水腫?；?yàn)：血紅蛋白90g/L，白細(xì)胞總數(shù)、電解質(zhì)等均正常。ECG示：心率100次/min以上，室上性心動(dòng)過(guò)速。治療：全效量后再維持量法服用地高辛以及利尿劑，患者上述癥狀無(wú)明顯緩解。入院后第4個(gè)月2小時(shí)，患者出現(xiàn)惡心嘔吐，室早二聯(lián)律，第10小時(shí)，患者出現(xiàn)口吐白沫，心跳驟停，意識(shí)喪失，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。（1）治療失敗原因？（2）目前針對(duì)該病的治療原則？---治療新觀念！?。∨行缘厮季S，學(xué)習(xí)新知識(shí)，才能治病救人—醫(yī)者父母心！

心衰治療的新觀念

（1）對(duì)心衰病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐步轉(zhuǎn)變與治療CHF的藥物研究發(fā)展史（2）可以應(yīng)用β阻滯劑（傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為絕對(duì)不可用）（3）應(yīng)用ACEI、ARB等RAS抑制藥（4）強(qiáng)心苷類治療心衰適應(yīng)癥減少（5）目前有爭(zhēng)議或不主張用于治療心衰的藥物

心衰治療的新觀念（1）對(duì)心衰病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐步轉(zhuǎn)變與治療CHF的藥物研究進(jìn)展治療方法：一般治療手術(shù)和介入療法心理治療藥物治療消除病因和誘發(fā)因素休息控制鈉鹽食入矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補(bǔ)、冠脈搭橋、支架等公元前16世紀(jì)埃及草紙文記載海蔥利尿；公元前4世紀(jì)希臘人發(fā)現(xiàn)海蔥提取物利尿；公元1785年英國(guó)醫(yī)師W.Withering首次報(bào)道洋地黃有利尿作用；東漢末年張仲景《金匱要略方論》記載了用華東葶藶子加大棗治療“肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”。治療CHF的藥物研究進(jìn)展及分類20世紀(jì)50年代前：強(qiáng)心苷類（地高辛等）20世紀(jì)50年代后：利尿藥（噻嗪類等）20世紀(jì)70年代：血管擴(kuò)張藥（硝普鈉等）

β-受體激動(dòng)藥（多巴酚丁胺等）磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥（安力農(nóng)等）20世紀(jì)80年代：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（卡托普利等）

AngⅡ受體阻斷藥（氯沙坦等）

20世紀(jì)90年代：β-受體阻斷藥（卡維地洛等）鈣增敏劑（匹莫苯等）鈣通道阻滯藥（氨氯地平等）未來(lái)：基因治療心-心模式

心-神經(jīng)體液模式

心-腎模式

心-循環(huán)心-血流動(dòng)力學(xué)模式

CHF時(shí)病理生理變化-與藥物作用環(huán)節(jié)正性肌力藥利尿劑RAS抑制藥針對(duì)血管擴(kuò)張劑β受體阻滯劑目前臨床上應(yīng)用的心衰治療藥物正性肌力藥（強(qiáng)心苷類如洋地黃、地高辛）

利尿劑（醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯）

血管擴(kuò)張劑（肼屈嗪和鈣通道阻滯藥；硝酸酯類藥物）RAS抑制藥（ACEI：AT1受體阻斷劑）β受體阻滯劑(拉貝洛爾等）除強(qiáng)心苷類外均已經(jīng)在前面章節(jié)學(xué)習(xí)過(guò)目前有爭(zhēng)議或不主張用于治療心衰的藥物消心痛+肼苯噠嗪鈣通道阻滯劑cAMP依賴性的正性肌力藥物抗心律失常藥物抗凝療法能否應(yīng)用β阻滯劑？

—心力衰竭治療的新觀念（2）藥理書：羞羞答答；醫(yī)院：大張旗鼓。β受體阻滯劑處方顧慮心衰加重？低血壓？液體潴留？心動(dòng)過(guò)緩？房室傳導(dǎo)阻滯？醫(yī)生責(zé)任心？

病人不適應(yīng)能否調(diào)整或停藥？β受體阻滯劑帶來(lái)的思考（1）思考（2）如何使用?受體阻斷劑

關(guān)于劑量

-最大預(yù)期不是根據(jù)病人對(duì)于治療的反應(yīng)來(lái)調(diào)整的不可因?yàn)榘Y狀改善而停止增加劑量不可因?yàn)榘Y狀沒(méi)有改善而停止治療不可因?yàn)槎唐诎Y狀輕度惡化而停止增加劑量應(yīng)當(dāng)給予臨床試驗(yàn)有效劑量長(zhǎng)期治療

阻滯劑療效時(shí)間曲線0臨床獲益臨床惡化1–23–45–67–89–1011–12月

阻滯劑心排血量ˉ腎血流量ˉ鈉潴留心力衰竭惡化最大耐受量以清醒靜息時(shí)心率≥55次/分55中華心血管病雜志。

2002，30（1)思考（3）如何使用?受體阻斷劑

關(guān)于Ruleofthumb:3beatslessperminuteProlongslifeby3years（心跳慢3次，壽命多3年）關(guān)于心率的快與慢治療：全效量后再維持量法服用地高辛以及利尿劑，患者上述癥狀無(wú)明顯緩解。入院后第4個(gè)月2小時(shí)，患者出現(xiàn)惡心嘔吐，室早二聯(lián)律，第10小時(shí)，患者出現(xiàn)口吐白沫，心跳驟停，意識(shí)喪失，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。答案：（1）治療失敗原因？-正性肌力藥地高辛（2）目前針對(duì)該病的治療原則？-治療新觀念，降低死亡率

使用β-阻滯劑利尿劑（醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯）

RAS抑制藥（ACEI、AT1受體阻斷劑）心衰治療藥物優(yōu)缺點(diǎn)比較--------除正性肌力藥地高辛外其它藥物，在前面章節(jié)均已經(jīng)學(xué)習(xí)地高辛治療CHF的優(yōu)缺點(diǎn)（作用機(jī)制在后邊具體學(xué)習(xí)）優(yōu)點(diǎn)：應(yīng)用方便，每日口服一次即可。長(zhǎng)期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴(yán)重。缺點(diǎn)：沒(méi)有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙

?受體阻斷劑心衰患者機(jī)體內(nèi)的?腎上腺素能系統(tǒng)大多成激活狀態(tài)，NE水平明顯增高，且與心衰程度成正相關(guān)治療心衰基礎(chǔ)第一代非選擇性β-阻滯劑代表藥物：普萘洛爾,吲哚洛爾等不宜用于心衰的治療常用β受體阻滯劑第二代心臟選擇性β1-阻滯劑代表藥物：阿替,艾司,美多洛爾等可試用于心衰的治療

第三代●心臟非選擇性β-阻滯劑

主要阻斷β1受體，還可β2,α受體●有附加作用

●用于心衰治療卡維洛爾：阻斷β1+β2+α1受體拉貝洛爾：阻斷β+α1受體布興洛爾：阻斷β+β2

比索洛爾：阻斷β1+β2患者沒(méi)有β受體阻滯劑的禁忌癥劑量宜小，增量要慢務(wù)必與常規(guī)治療CHF的藥物如地高辛，利尿劑聯(lián)用嚴(yán)密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量β受體阻滯劑治療心衰注意事項(xiàng)β受體阻滯劑的禁忌證支氣管痙攣性疾病心動(dòng)過(guò)緩Ⅱ度以上房室阻滯有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不用[藥理作用與機(jī)制]1.抗交感神經(jīng)作用；2.上調(diào)β1受體；3.阻斷突觸前膜β2受體，抑制NA釋放；4.阻斷α1受體，擴(kuò)張血管，抑制心肌重構(gòu)；5.抗氧化、抗炎作用。代表藥：卡維地洛（caivedilol）各種原因?qū)е碌腃HF，但療效最好的是擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的CHF患者。[臨床應(yīng)用][不良反應(yīng)]

血壓降低心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯[注意事項(xiàng)]急性CHF；伴有哮喘、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩（心率＜60次/min）、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯患者；心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)的不穩(wěn)定CHF和Ⅳ級(jí)患者；長(zhǎng)期用藥后不能突然停藥，以免出現(xiàn)停藥反應(yīng)。ACE-I類藥物心衰時(shí)，腎血流量↓，→腎素、血管緊張素水平↑，RAAS被激活→致水、鈉潴留，→加重水腫、外周血管阻力↑→心衰加重治療心衰的基礎(chǔ)血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT1-R+血管收縮促CA釋放促醛固酮釋放腎臟作用細(xì)胞增殖ACEACE抑制藥AT1-R阻斷藥ACEI及AT1-R阻斷藥（已經(jīng)在前面章節(jié)學(xué)習(xí)，略，自學(xué)）外周阻力增加水鈉潴留心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、肥厚腎血管痙攣提高交感興奮性緩激肽降解產(chǎn)物NO、PGI2擴(kuò)張血管ACEI在心衰中應(yīng)用所有心衰均應(yīng)使用ACEI，除非有禁忌癥或不能耐受常用于CHF，不能用于搶救AHF應(yīng)是無(wú)限期終生用藥可使心衰患者的死亡率降低24%。美國(guó)和歐洲心衰治療指南觀點(diǎn)

AT1-R阻斷劑（ARB）在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)未應(yīng)用過(guò)ACE抑制劑和能耐受ACE抑制劑的患者不宜用ARB取代。可用于不能耐受ACE抑制劑的患者。ARB和ACE抑制劑相同，亦能引起低血壓，高血鉀及腎功能惡化。心力衰竭患者對(duì)β－受體阻滯劑有禁忌時(shí)，可纈沙坦與ACE拮抗劑合用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）[藥理作用]1)抑制ACE，明顯減少血液循環(huán)和局部組織中的AngⅡ量，減輕AngⅡ在CHF時(shí)的不利作用；2)增加緩激肽含量，通過(guò)刺激NO、cGMP、血管活性前列腺素PGI2的產(chǎn)生，發(fā)揮擴(kuò)張血管、拮抗AngⅡ、抑制血管和心肌生長(zhǎng)的作用；3)抑制心肌重構(gòu)，阻止AngⅡ、NA、醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心肌重構(gòu)的作用?？ㄍ衅绽鹀aptopril）ARB（AT1受體）阻斷藥1)拮抗AngⅡ?qū)π难芟到y(tǒng)的生物學(xué)作用，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、左室重構(gòu)及心肌纖維化，2)對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用，改善腎血液動(dòng)力學(xué)。

氯沙坦（losartan）依白沙坦（irbesartan）[藥理作用]利尿劑在心衰的不同階段，有不同程度的水、鈉潴留，所以應(yīng)用利尿劑可減輕水腫，改善心功能治療基礎(chǔ)輕度CHF，中效能利尿藥：噻嗪類嚴(yán)重CHF，高效能利尿藥：呋塞米CHF伴高醛固酮血癥，保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯利尿藥

（已經(jīng)在前面章節(jié)學(xué)習(xí)，略，自學(xué)）促進(jìn)鈉、水排出，減少血容量，減輕心臟前負(fù)荷，改善心肌功能。促進(jìn)Na+排出，減少血管壁內(nèi)Na+-

Ca2+交換，使血管壁張力下降，外周阻力下降，降低心臟的后負(fù)荷，改善心功能，減輕CHF的癥狀。利尿藥的不良反應(yīng)包括：低血鉀、低鎂、低鈉，糖代謝紊亂、高血脂癥，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）系統(tǒng)。

醛固酮拮抗藥

強(qiáng)心苷類內(nèi)酯環(huán)甾核苷元洋地黃毒糖[構(gòu)效關(guān)系]2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響3.對(duì)血管的作用4.對(duì)腎臟的作用[藥理作用與機(jī)制]1.對(duì)心臟的作用加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用positiveinotropicaction）減慢心率（負(fù)性頻率作用negativechronotropicaction）對(duì)心肌耗氧量的影響對(duì)心肌電生理特性的影響對(duì)ECG的影響

收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)

Ca2+H1H2H3H4H5H6H7H8COOHHN2PNa+強(qiáng)心苷Na+-K+.ATP酶亞單位的結(jié)合結(jié)構(gòu)與功能ATP及同系物結(jié)合K+

-R激動(dòng)藥-R阻斷藥AngⅡ受體阻斷藥

XX正性肌力的主要特點(diǎn)：1.增加心肌供血和回心血量；2.增加心輸出量，降低心肌耗氧量。四種強(qiáng)心苷類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)項(xiàng)目洋地黃毒苷地高辛毛花苷C毒毛花苷K

digitoxin

digoxin

cediland

strophanthinK口服吸收%90-10060-8520-302-5蛋白結(jié)合%9725<20肝-腸循環(huán)%277少少代謝轉(zhuǎn)化%7020少原形經(jīng)腎排出%1060-9090-100100半衰期h5-7d362312-19治療血漿濃度（ng/ml）10-350.5-2.0給藥途徑口服口服靜脈靜脈起效時(shí)間h21-210-30min5-10minTmaxh8-124-81-20.5-2毒性消失時(shí)間d3-101-21-1.56h作用完全消失時(shí)間d2-3周5-74-51-3[臨床應(yīng)用]

1.治療CHF伴有房顫和心室率較快的CHF療效最好；高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好；貧血、甲亢、VitB1缺乏所致CHF療效較差；肺原性心臟病、心肌炎、或風(fēng)濕活動(dòng)期的CHF療效差；縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄療效差,甚至無(wú)效或有害。2.治療某些心律失常房顫房撲陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)心臟反應(yīng)：快速型心律失常

房室傳導(dǎo)阻滯

竇性心動(dòng)過(guò)緩Na+-K+-ATP酶的活性抑制率＞30%，出現(xiàn)毒性反應(yīng)；Na+-K+-ATP酶的活性抑制率≥過(guò)60-80%，產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。[禁忌癥]預(yù)激綜合征合并室上性心動(dòng)過(guò)速；室性心動(dòng)過(guò)速；肥厚性梗阻型心肌??；房室傳導(dǎo)阻滯；單純二尖瓣狹窄、竇性心律時(shí)發(fā)生的肺淤血癥狀；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；主動(dòng)脈瘤；嚴(yán)重的心肌衰竭性CHF。[強(qiáng)心苷中毒的處理]停藥

補(bǔ)鉀

補(bǔ)鎂

苯妥英鈉

利多卡因

特異性地高辛抗體Fab片段

電復(fù)律

阿托品

起搏器

[藥物相互作用]

與抗心律失常藥合用與排鉀利尿藥合用與促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)藥合用與抑制胃腸運(yùn)動(dòng)藥合用與抗心肌缺血藥合用與抗高血壓藥合用與血管活性藥物合用與洋地黃類強(qiáng)心苷類藥物自身的相互作用與其它藥物合用[給藥方法]體存量：患者體內(nèi)洋地黃的蓄積量化量、飽和量、全效量：達(dá)到最大或最好療效時(shí)洋地黃體存量有效治療量、負(fù)荷量：發(fā)揮較好療效時(shí)最小的洋地黃量，相當(dāng)于洋地黃飽和量的1/2-1/3。給藥方法：1.速給法在24h內(nèi)達(dá)到負(fù)荷量，適用于急危重患者2.緩給法在2-3d達(dá)到負(fù)荷量，適用于輕、中度和慢性患者3.每日維持療法每日服用維持量洋地黃，經(jīng)過(guò)5-7個(gè)半衰期，即可達(dá)到藥物的有效治療濃度4.補(bǔ)充維持量根據(jù)病因、病情和治療反應(yīng)決定每日維持量及療程

洋地黃毒苷

地高辛毛花苷G毒毛花苷K負(fù)荷量mg0.71.50.80.25-0.5維持量mg0.05-0.10.125-0.5血管擴(kuò)張藥1.擴(kuò)張小動(dòng)脈（肼屈嗪和鈣通道阻滯藥），適用于心輸出量明顯減少而外周阻力升高的患者；2.擴(kuò)張小靜脈（硝酸酯類藥物），適用于肺靜脈壓明顯升高，肺部淤血癥狀明顯的患者。；3.均衡性擴(kuò)張血管（哌唑嗪和硝普鈉），適用于心輸出量低而肺靜脈壓高，有肺部淤的患者。；4.改善左室舒張期順應(yīng)性。[藥理作用及應(yīng)用]其他抗CHF藥

1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥（phosphodiesterase-Ⅲinhibitor,PDE-

Ⅲ抑制劑）[作用機(jī)制]1)增加心肌細(xì)胞中cAMP含量，激活局部分布的蛋白激酶A（PKA），使受磷蛋白磷酸化，解除了受磷蛋白對(duì)肌漿網(wǎng)的抑制作用。這樣肌漿網(wǎng)即可以從細(xì)胞漿中攝取Ca2+，引起心臟舒張，又可釋放Ca2+引起心臟收縮。2)增加血管平滑肌細(xì)胞中cAMP含量，引起血管舒張，特別對(duì)靜脈容量與肺血管床擴(kuò)張較明顯。