疾病對(duì)臨床用藥的影響（臨床藥物治療學(xué)課件）

疾病對(duì)臨床用藥的影響掌握肝臟疾病和腎臟疾病的臨床用藥原則；熟悉疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響；了解疾病對(duì)藥效學(xué)的影響。學(xué)習(xí)目標(biāo)第一節(jié)疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響第二節(jié)疾病對(duì)藥效學(xué)的影響第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥19-7月-24主要內(nèi)容排泄代謝分布吸收受體后機(jī)制受體效應(yīng)配體數(shù)量受體數(shù)量疾病→病理生理變化→藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)變化→療效、不良反應(yīng)改變。臨床上常需要調(diào)整給藥劑量\間隔\途徑，以避免嚴(yán)重毒性并達(dá)到預(yù)期的療效。19-7月-24一、疾病對(duì)藥物作用的影響第一節(jié)

疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響一、吸收二、分布三、代謝四、排泄消化道（一）消化道1、改變胃排空時(shí)間→藥物吸收速度

胃排空時(shí)間延長(zhǎng)：胃潰瘍、抑郁癥、帕金森、創(chuàng)傷……減緩吸收胃排空時(shí)間縮短：甲亢、小腸憩室、胃酸過多、焦慮癥……加快吸收一、疾病對(duì)藥物吸收的影響19-7月-242、腸蠕動(dòng)改變→藥物吸收量節(jié)段性回腸炎→林可霉素、甲氧芐啶、磺胺甲惡唑吸收減慢慢性胰腺炎、膽囊纖維化→頭孢氨芐、頭孢噻肟吸收減少膽汁缺乏→脂溶性藥物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性藥吸收量↓,弱堿性藥吸收量↑3、分泌功能門脈高壓癥→小腸粘膜水腫→藥物吸收減慢肝硬化\門脈吻合\肝內(nèi)側(cè)枝循環(huán)→首過消除降低4、慢性肝功能不全、腎功能不全、腎病綜合征、心力衰竭、營養(yǎng)不良等伴有低蛋白血癥

→血中游離藥物濃度↑

→藥物吸收減少①慢性尿毒癥患者常伴有胃腸功能紊亂，腹瀉、嘔吐、腸黏膜水腫等，減少藥物吸收↓。②腎臟功能減退↓→VitD活化障礙→鈣吸收↓③胃內(nèi)氨升高→pH升高→弱酸性藥物吸收↓心力衰竭→胃腸血流量↓→藥物生物利用度↓

5.心衰患者

19-7月-24

營養(yǎng)不良、惡性貧血、糜爛性胃炎→VB12缺乏↓周圍循環(huán)衰竭如休克→皮下及肌肉血流量↓6.其他

二、疾病對(duì)藥物分布的影響藥物體內(nèi)分布血漿蛋白含量體液pH藥物脂溶性……

慢性肝臟疾病、營養(yǎng)不良等→血漿蛋白含量↓

→藥物血漿蛋白結(jié)合率↓→血中游離藥物濃度↑

→表觀分布容積↑（一）疾病改變血漿蛋白含量腎病患者血漿蛋白含量↓

代謝異?；蚺判箿p少（一）疾病改變血漿蛋白含量炎癥、缺血缺氧→血漿pH值改變→藥物血漿蛋白的結(jié)合率及藥物解離改變。（二）疾病改變血液pH值腎衰：白蛋白丟失白蛋白結(jié)構(gòu)改變,結(jié)合力↓

酸性藥物與蛋白結(jié)合率明顯↓代謝產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合點(diǎn)球蛋白比例↑,

與球蛋白結(jié)合的藥物結(jié)合量↑(如奎尼丁)

心衰：組織血流量↓→藥物分布容積減小19-7月-24（三）心、腎衰改變藥物分布（一）肝臟疾病的影響一般來說,藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴(yán)重程度成正比。三、疾病對(duì)藥物代謝的影響肝臟功能減退時(shí)，肝藥酶數(shù)量與活性↓，導(dǎo)致：

①多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化↓,t1/2↑→藥效↑/毒性↑，如地西泮②有些藥物在肝臟活化↓→療效↓，如潑尼松甲亢的患者交感神經(jīng)興奮，心率加快→肝血流量↑利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等在肝臟的代謝加快，半衰期縮短充血性心力衰竭的患者→肝血流量利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等在肝臟的代謝減慢影響肝血流量

近曲小管含有高濃度的葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使藥物大量與葡糖醛酸結(jié)合。靜脈注射呋塞米20%在腎臟葡糖醛酸化，50%胰島素的消除通過腎臟。（二）腎臟疾病的影響

腎臟疾病→多種藥物代謝受影響：氧化反應(yīng)↑→苯妥英代謝↑，血濃↓

還原、水解、乙?；磻?yīng)↓→氫化可的松還原、D3羥化、胰島素水解、異煙肼乙?；ǘ┠I臟疾病的影響各種呼吸系統(tǒng)疾病→潑尼松龍的肝代謝加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代謝加快；慢性呼吸功能不全患者→普魯卡因的代謝減慢；急性肺水腫伴嚴(yán)重呼吸功能不全→肝血流量↓→多種藥物代謝減慢（氨茶堿）。（三）呼吸系統(tǒng)疾病的影響藥物排泄（DrugExcretion）：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。四、疾病對(duì)藥物排泄的影響1、腎小球?yàn)V過率改變

急性腎炎\嚴(yán)重腎缺血→腎小球?yàn)V過率↓地高辛、普魯卡因胺、氨基糖苷類排泄↓（一）腎臟疾病的影響

急性腎小球腎炎及嚴(yán)重腎功能減退患者→腎小球?yàn)V過率↓→地高辛、普魯卡因胺、氨基糖苷類，半衰期→藥效腎病綜合征→腎小球毛細(xì)血管通透性增加→藥物排出增多→藥效↓1、腎小球?yàn)V過率改變

2、腎小管分泌功能改變腎功不全→腎小管分泌功能↓→弱酸\弱堿性藥物經(jīng)腎小管排泌↓腎病酸中毒→內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)抑制酸性藥物的排泌。呋塞米、氫氯噻嗪、依他尼酸進(jìn)入腎小管官腔達(dá)到作用部位↓3、腎小管重吸收功能改變

尿液pH↓→弱堿性藥物解離↑→重吸收↓腎濃縮功能↓→尿流加速、尿液稀釋→重吸收↓

→藥物排泄↑

4、腎血流量減少

休克、心衰、腎動(dòng)脈病變→腎血流量減少→

→腎小球?yàn)V過、腎小管分泌、腎小管重吸收等發(fā)生障礙→影響藥物排泄

肝功減退→肝細(xì)胞對(duì)藥物的貯存、分泌能力↓→藥物經(jīng)膽汁排泄↓，如地高辛、紅霉素、利福平等。

（二）肝臟疾病的影響案例分析●一位尿毒癥合并糖尿病的患者，是否可以應(yīng)用呋塞米和格列本脲（優(yōu)降糖）？說明理由，并提出用藥建議。分析與小結(jié)呋塞米為有機(jī)酸類強(qiáng)效利尿劑，須經(jīng)主動(dòng)分泌進(jìn)入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。分析與小結(jié)優(yōu)降糖為磺酰脲類降血糖藥，作用維持時(shí)間15h。腎功不全時(shí)，其在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出減少而蓄積，降血糖作用相對(duì)增強(qiáng)，易發(fā)生低血糖反應(yīng)，故腎功不全及老年患者不宜應(yīng)用本品，可以改換其他作用時(shí)間較短的磺酰脲類（如格列吡嗪）。

疾病對(duì)臨床用藥的影響掌握肝臟疾病和腎臟疾病的臨床用藥原則；熟悉疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響；了解疾病對(duì)藥效學(xué)的影響。學(xué)習(xí)目標(biāo)第一節(jié)疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響第二節(jié)疾病對(duì)藥效學(xué)的影響第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥19-7月-24主要內(nèi)容排泄代謝分布吸收受體后機(jī)制受體效應(yīng)配體數(shù)量受體數(shù)量19-7月-24第二節(jié)

疾病對(duì)藥效學(xué)的影響

19-7月-24一、疾病引起受體數(shù)目變化二、疾病引起機(jī)體敏感性變化三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制變化（一）高血壓病●長(zhǎng)期內(nèi)源性兒茶酚胺↑→β受體下調(diào)

普萘洛爾→β受體上調(diào)注意：在應(yīng)用受體拮抗藥時(shí)，必須考慮內(nèi)源性配體的濃度對(duì)受體的影響，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。一、疾病引起受體數(shù)目變化

哮喘病人支氣管平滑肌上β-R數(shù)目及功能↓，與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)缺陷，cAMP降低，α受體占優(yōu)勢(shì)，誘發(fā)哮喘。

β-R激動(dòng)劑與α-受體拮抗劑合用療效良好。酚妥拉明哌唑嗪（二）支氣管哮喘（三）心力衰竭心功能代償期→交感神經(jīng)興奮→NE濃度↑→心肌β1-R下調(diào)（四）糖尿病胰島素水平持續(xù)↓→胰島素受體數(shù)量↑二、疾病引起機(jī)體敏感性變化（一）肝臟疾病體內(nèi)氨、甲硫醇及短鏈脂肪酸代謝異?！?/p>

鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥敏感性↑肝臟疾病→凝血因子↓→對(duì)抗凝血藥敏感性↑肝硬化水腫腹水時(shí)，使用高效利尿劑引起低血鉀，誘發(fā)肝性腦病(肝昏迷)。1.腎衰→電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂→生物膜電位及平衡機(jī)制改變→機(jī)體對(duì)藥物的敏感性改變2.血腦屏障有效性↓→鎮(zhèn)靜催眠藥和鎮(zhèn)痛藥的中樞抑制作用更敏感3.血容量↓→機(jī)體對(duì)抗高血壓藥敏感性↑4.凝血機(jī)制改變→機(jī)體對(duì)抗凝血藥敏感性↑（二）腎臟疾?。ㄈ┬呐K疾病1、低鉀血癥和高鈣血癥→地高辛的心臟毒性。2、低鉀血癥→減弱許多抗心律失常藥的效應(yīng)。3、嚴(yán)重缺氧疾患者→地高辛更易引發(fā)心律失常。（三）心臟疾病4、對(duì)藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后。冠心病久用β阻斷劑治療停止后，對(duì)β激動(dòng)劑的高敏性會(huì)持續(xù)數(shù)日，需緩慢減少β阻斷劑的治療劑量。三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制改變受體后效應(yīng)：是指藥物作用于受體后，經(jīng)一連串的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大最終引起效應(yīng)器功能變化。強(qiáng)心苷作用機(jī)制:

與心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）結(jié)合并抑制其活性，通過受體后效應(yīng)機(jī)制引起心肌收縮力增加等效應(yīng)。三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制改變心力衰竭類型引起心力衰竭的疾病強(qiáng)心苷治療效果低心排血量型高血壓、心瓣膜病、先天性心臟病較好高心排血量型甲亢、貧血繼發(fā)的及肺源性心臟病所致的心力衰竭較差

疾病對(duì)臨床用藥的影響掌握肝臟疾病和腎臟疾病的臨床用藥原則；熟悉疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響；了解疾病對(duì)藥效學(xué)的影響。學(xué)習(xí)目標(biāo)第一節(jié)疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響第二節(jié)疾病對(duì)藥效學(xué)的影響第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥19-7月-24主要內(nèi)容排泄代謝分布吸收受體后機(jī)制受體效應(yīng)配體數(shù)量受體數(shù)量第三節(jié)

疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則1.肝臟疾病血流量肝藥酶一、肝臟疾病時(shí)用藥注意

肝硬化：硝苯地平、非洛地平等血漿清除率和首關(guān)效應(yīng)明顯降低，半衰期顯著延長(zhǎng)。急性病毒性肝炎、肝硬化血漿蛋白1.肝臟疾病用藥從小劑量開始，觀察反應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。肝臟疾病：首關(guān)效應(yīng)1.肝臟疾病普萘洛爾、美托洛爾、阿司匹林、利多卡因、氯丙嗪、嗎啡、哌替啶等，減小劑量并延長(zhǎng)給藥間隔。2.肝臟疾病時(shí)用藥注意事項(xiàng)禁用或慎用：損害肝臟的藥物，必須應(yīng)用要生化監(jiān)護(hù)。慎用：經(jīng)肝代謝且不良反應(yīng)多的藥物（減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔，從小劑量開始，謹(jǐn)慎地逐漸加量）。禁用或慎用可誘發(fā)肝性腦病的藥物。選用：腎毒性較低或無腎毒性；在低濃度即可生效，毒副反應(yīng)易辨認(rèn)的藥物。評(píng)估腎功能，確定給藥間隔或給藥劑量。避免應(yīng)用：毒性較大的藥物，必須應(yīng)用時(shí)應(yīng)選擇t1/2短的藥物、或采用間歇療法。二、腎臟疾病時(shí)用藥注意二、腎臟疾病時(shí)臨床用藥禁用或慎用：1、有直