醫(yī)藥行業(yè)市場前景及投資研究報告：雙抗,二代IO藥物后PD-1、PD-L1時代

證券研究報告·醫(yī)藥行業(yè)研究·創(chuàng)新藥系列雙抗系列報告之二：二代IO藥物，后PD-1/PD-L1時代的重要投資機會發(fā)布日期：2024年7月7日核心觀點

Keytruda的成功開啟一代IO時代，而后PD-1時代的二代IO類藥物研發(fā)整體分為三種策略：“PD-1+VEGF”、“PD-1+免疫激活”和“PD-1+免疫逃逸抑制”。整體看，在三種策略中均誕生了在早期臨床中展現優(yōu)異療效的藥物，因此后續(xù)大人群以及長周期的臨床試驗結果十分值得關注。我們認為，隨著對不同機制理解的加深以及雙抗類藥物技術成熟度的提升，后PD-1時代的二代IO藥物已在臨床中嶄露頭角，建議重點關注賽道投資機會。2摘要

Keytruda開啟一代IO時代，但臨床上依舊存在不足。與傳統化療或放療藥物不同，Keytruda通過恢復T細胞能力來殺傷腫瘤細胞，可有效治療多種實體瘤。2023年，Keytruda銷售額超250億美金，成為全球銷售額第一的藥物。然后在實際臨床中，70%左右的患者對IO治療不響應，同時響應的患者在IO治療后會出現耐藥，因此，IO耐藥以及IO“冷腫瘤”依舊是臨床迫切需要解決的問題。二代IO時代開啟，總體可分三種方向。一代IO治療已較為成熟，二代IO藥物整體看可分為三類：

免疫逃逸抑制+抗血管生成：PD-1+VEGF，通過抗血管生成效果進一步提升抗腫瘤效果。整體看，該策略在此前的較多臨床研究（LEAP系列）中無法取得預期效果，患者生存獲益不明顯，主要因VEGF對IO治療的環(huán)境同時存在正面和負面影響。此前的PD-1單藥+VEGF類單抗的較多臨床試驗不達預期，但AK112頭對頭K藥的成功也為賽道帶來新希望。免疫逃逸抑制+免疫激動：PD-1+IL2&IL15&41BB類為代表。整體看，該策略是通過細胞因子等機制來強激活免疫細胞來殺傷腫瘤，理論上可在IO耐藥以及IO“冷腫瘤”上起到預期效果。然而，免疫激活類藥物的核心缺陷在于安全性，因此能否突破安全性問題達到理想的給藥窗口是此類藥物的研發(fā)重點。多免疫逃逸抑制：PD-1+TIGIT類為代表，此類藥物在此前臨床試驗中未能達到理想預期，PD-1單抗聯用TIGIT單抗無法讓患者得到明顯生存獲益，目前PD-1和TIGTI組成的雙抗類藥物臨床在持續(xù)推進中，后續(xù)結果值得關注。

相關公司：整體看，后PD-1時代的三種聯用策略均誕生早期療效突出的藥物，后續(xù)建議重點關注各種機制藥物的患者響應率、響應持續(xù)時間以及總生存期數據。整體看，在布局二代IO藥物的公司中，我們看好恒瑞醫(yī)藥、康方生物、信達生物和澤璟制藥。同時建議重點關注布局該賽道的公司，如中國生物制藥和百濟神州等，同時相關公司還有奧賽康。風險提示：新藥研發(fā)推進不及預期風險；政策變化風險；審批不及預期風險；商業(yè)推廣不及預期風險。3目錄1234PD-1：重磅藥物Keytruda開啟一代IO治療，但依舊存在不足PD-1/VEGF：免疫逃逸抑制+抗血管生成，患者生存獲益是核心關鍵PD-1/細胞因子類：免疫逃逸抑制+免疫激動，毒性控制是核心因素PD-1/TIGIT：單抗組合臨床進展不順，雙抗值得關注567PD-L1/41BB：強大的免疫激動效果，肝毒性是重要考慮因素相關標的風險提示1PD-1：重磅藥物Keytruda開啟一代IO治療，但依舊存在不足5免疫檢查點：以PD-1為代表開啟腫瘤免疫治療（IO）新時代免疫檢查點（IC，Immune

Checkpoint）的發(fā)現讓腫瘤治療開啟新時代

IC為人體內免疫的“調節(jié)器”，可刺激或抑制人體內的免疫反應。免疫檢查點可分為兩種類型——共刺激檢查點分子和共抑制檢查點分子，共刺激檢查點分子如CD80可以刺激人體內免疫，而共抑制檢查點分子如PD-1則可以抑制人體內的免疫反應。

IC經典靶點之PD-1，開啟腫瘤治療新時代。PD-1屬于免疫受體家族CD28的一員，可調控

T

細胞激活和免疫應答，在誘導和維持自身的免疫耐受中起關鍵作用。在人體內，PD-1介導的抑制通路可能被腫瘤細胞利用。腫瘤細胞表達的PD-L1配體與T細胞表達的PD-1受體結合后可能會抑制T細胞的活化與增殖，從而讓腫瘤細胞進一步增值活化并生長?；诖藱C制設計的PD-1或者PD-L1抗體可有效和PD-1或者PD-L1蛋白結合從而阻擋這一過程，并恢復T細胞的活力從而殺傷腫瘤。腫瘤上PD-L1和T細胞上的PD-1結合并抑制淋巴細胞殺傷效果PD-1/PD-L1抗

體

在

恢復免疫殺傷功能中的作用66數據：Pubmed，中信建投IO代表藥物Keytruda可有效治療多種腫瘤，年銷售額超250億美金Keytruda可有效恢復淋巴細胞殺傷腫瘤的能力，商業(yè)化成績顯著

與傳統化療或放療藥物不同，Keytruda通過恢復T細胞能力來殺傷腫瘤細胞。與傳統的放化療這種直接殺傷人體細胞不同，Keytruda作為PD-1抗體，通過阻斷腫瘤與T淋巴細胞之間的作用來幫助T細胞恢復能力，并讓T細胞殺傷人體內的腫瘤細胞。Keytruda已獲批多項腫瘤一線適應癥，產品銷售額逐年爬升至250億美金。自2014年在美國獲批上市后，Keytruda到目前已獲批一線NSCLC、一線宮頸癌、一線尿路上皮癌和一線胃癌等多種適應癥，產品也從2014年的0.55億美金增長至2023年的250億美金。Keytruda年

銷

售

額（億美金）300250.11250209.37200171.86143.815010050110.8471.7138.0914.025.660.550201420152016201720182019202020212022202377數據：Pubmed，Insight，中信建投重磅藥物Keytruda可治療多種患者，但依舊存在不足Keytruda治療中存在患者耐藥以及不響應問題

使用Keytruda的患者在長期治療后可能會出耐藥問題，涉及多種潛在機制。盡管Keytruda可有效治療多種腫瘤患者，但長期使用Keytruda后部分患者會出現耐藥問題。根據《Biomedicine

&

Pharmacotherapy》中的綜述指出，PD-1類藥物耐藥的機制可能涉及腫瘤抗原缺失、T細胞功能障礙、T細胞耗竭、免疫抑制細胞增加等機制。PD-1耐

藥

的潛在可能機制88數據：Pubmed，中信建投重磅藥物Keytruda可治療多種患者，但依舊存在不足Keytruda治療中存在患者耐藥以及不響應問題

部分腫瘤對IO療法不響應，被稱為免疫“冷腫瘤”。盡管IO療法中誕生的創(chuàng)新藥物可治療多種腫瘤，但對于部分腫瘤如MSS結直腸癌、急性髓性白血病和卵巢癌等，其患者對IO療法不敏感（約70%）。根據發(fā)表在《Nature》上的綜述，“冷腫瘤”的存在可能是因為免疫檢查點蛋白低表達或不表達、腫瘤微環(huán)境處于免疫排斥狀態(tài)和抗原遞呈缺陷等問題。“冷”腫瘤機制99數據：Pubmed，中信建投多抗類藥物有望開啟免疫治療新時代多抗類腫瘤免疫藥物有望解決腫瘤耐藥以及不響應問題

多抗類腫瘤免疫藥物有望突破現有單抗類藥物限制。相較于單抗類藥物如Keytruda，多抗類藥物可結合兩個或兩個以上的表位，從而產生或達到更多下游響應。整體看，針對腫瘤免疫治療的特點，多抗類藥物設計具備以下幾種思路。

PD-L1/VEGF類多抗：VEGF類抗體在抑制腫瘤血管生成中起到關鍵因素，而PD-1搭配VEGF類藥物是此前多種臨床的探索方案，這一類雙抗的研發(fā)核心為平衡VEGF的抑制血管生長和缺氧。多免疫檢查點類抗體：這一類多抗的設計目的在于阻斷多個IC從而起到恢復T細胞殺傷功能，這一組合誕生如PD-1/CTLA-4和PD-1/TIGIT類多抗。免疫檢查點聯合免疫激動類多抗：這一類多抗的設計想法在于將免疫檢查點和免疫環(huán)境增長類分子聯合設計成多抗類藥物，如IL2是經典的免疫增強劑，所以設計PD-1/IL2類藥物可有望增強腫瘤微環(huán)境中效應T細胞的含量并提升腫瘤殺傷功能。這一類的設計誕生如PD-1/4-1BB、PD-1/IL-2和PD-1/IL15類雙抗藥物，產品的設計核心是突破激動劑的毒副作用。IL-2在免疫中的功能1010數據：Pubmed，中信建投2PD-1/VEGF：免疫逃逸抑制+抗血管生成，患者生存獲益是核心關鍵11抗血管生成類藥物具備提升免疫抑制劑療效的潛力抗血管生成類藥物對免疫環(huán)境的影響具備促進和抑制的兩面性

VEGF具備抑制免疫細胞的功能。根據此前發(fā)表在Nature上的論文，VEGF可通過多種機制來引起局部腫瘤免疫抑制效果，如抑制抗原遞呈呈遞樹突細胞的功能、促進調節(jié)性T細胞的募集、減少CD8+

T細胞的繁殖和腫瘤浸潤和誘導并上調CD8+T細胞中PD-1的表達。抑制VEGF/VEGFR可有望提升淋巴細胞浸潤并殺傷腫瘤?？寡苌深愃幬镏饕侵羔槍EGF（血管內皮生長因子）/VEGFR（血管內皮生長因子受體）的抗體或酪氨酸激酶類藥物，如貝伐珠或侖伐替尼。這些藥物在作用于VEGF/VEGFR時，可有效誘導高內皮小靜脈的形成，從而促進細胞毒性T細胞浸潤腫瘤并殺傷腫瘤。因此，抗VEGF/VEGFR類藥物從機制上看可有望改善腫瘤免疫微環(huán)境。VEGF/VEGFR對

腫

瘤

和

免疫細胞的影響1212數據：Pubmed，中信建投抗血管生成類藥物具備提升免疫抑制劑療效的潛力抗血管生成類藥物對免疫環(huán)境的影響具備促進和抑制的兩面性

VEGF/VEGFR的抑制反而可能引起腫瘤免疫微環(huán)境的惡化。VEGF/VEGFR的抑制具備兩面性，從機制上看可能有兩個效應會導致腫瘤免疫微環(huán)境的惡化。

腫瘤微環(huán)境缺氧：根據Nature發(fā)表的文章表明，腫瘤微環(huán)境缺氧是抗腫瘤治療產生耐藥性的最常見和最重要的因素之一。而抗VEGF/VEGFR的藥物可能會導致腫瘤中血管生成受到抑制從而產生缺氧環(huán)境，并導致腫瘤治療耐藥。降低抗體類藥物的分布：在小鼠模型中，當VEGF抗體貝伐珠聯用其他抗體（ICI、曲妥珠、西妥昔單抗）時都會減少抗體類藥物在小數腫瘤中的分布。在小鼠卵巢癌、乳腺癌、食管癌和結直腸癌的模型研究中，發(fā)現聯用貝伐珠后會導致抗體類藥物在腫瘤環(huán)境中減少約40%，這可能或導致抗體類藥物的療效受到影響。VEGF/VEGFR對免疫抑制的有利/不利影響1313數據：Pubmed，中信建投LEAP系列研究的多項失敗提示“1”+“1”的效果可能不足K藥+侖伐替尼聯用的策略在多個一線腫瘤臨床中失敗

侖伐替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制VEGFR。侖伐替尼由日本衛(wèi)材公司研發(fā)，是一種多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可有效抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3和其他導致血管生成的靶點。K藥與侖伐替尼開展多項3期臨床研究，多數失敗。在默沙東開展K藥聯合侖伐替尼對照K藥的LEAP系列研究中，LEAP-001、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008、LEAP-010、LEAP-011、LEAP-017均告失敗。其中代表性的兩項非小細胞肺癌臨床中，PFS終點均達到顯著性改善，但核心關鍵指標OS未能做到顯著改善，提示“PD-1”+“VEGF”的組合可能無法給患者長期生存獲益帶來幫助。LEAP系列研究在NSCLC上

的結果適應癥給藥方式ORRmPFSmOSPembrolizumab–lenvatinib

vspembrolizumab6.6

vs

4.2

(HR

0.78,

95%

CI

0.64–14.1

vs

16.4

(HR

1.10,

95%

CI41vs280.95;

P=

0.006)0.87–1.39;

P

=

0.80)Pembrolizumab–lenvatinibplus

chemotherapy

vspembrolizumab

pluschemotherapy1L

NSCLC12.2

vs

9.2

(HR

0.88,

95%

CI

0.74–21.8

vs

22.1

(HR

1.05,

95%

CI1.04;

P

=

0.08)0.88–1.26;

P

=

0.71)1414數據：Pubmed，Insight，中信建投腫瘤血管的重塑效果的程度可能是臨床獲益的核心因素VEGF/VEGFR對免疫作用影響的兩面性可能導致此前多數臨床療效不達預期

VEGF/VEGFR對免疫作用的兩面性可能會影響多數臨床試驗效果。從正向影響上看，腫瘤的生長需要大量的氧氣以及新生血管帶來的營養(yǎng)物質，所以抑制VEGF可以減少腫瘤內新生血管的生成并讓腫瘤內血管正?；?，從而控制腫瘤的生長。但從反方便看，抑制VEGF可能導致腫瘤內的血管減少并產生缺氧的腫瘤微環(huán)境，而缺氧是腫瘤對藥物產生耐藥的重要且核心機制之一。腫瘤血管“正?；笔菨撛诤诵年P鍵。根據Nature發(fā)表的文獻來看，在多種動物模型中發(fā)現在使用抗血管生成藥物后，腫瘤內血管會存在一段“正?；钡臅r間（增加血液灌注和減少血管滲漏），在血管正?；臅r間內可以改善腫瘤缺氧的微環(huán)境以及提升CD8+

T細胞的浸潤程度。

降低VEGF類藥物的劑量可有望改善缺氧性問題。在現有腫瘤臨床試驗中，兩種藥物聯用時往往會采用兩款藥物的此前推薦最大耐受劑量進行聯用，然而在多項臨床前研究中表明，長期使用抗血管聲場藥物的推薦劑量會導致出現腫瘤微環(huán)境缺氧。同時在小鼠乳腺癌模型中，相較于高劑量策略，采用低劑量的VEGF類藥物可有望達到更好的腫瘤血管分布以及腫瘤控制效果。同時在小鼠肝癌模型中，低劑量的VEGF類藥物與ICI類藥物聯用時也有望提升腫瘤免疫療效。因此，降低VEGF類藥物的標準劑量可能是聯用PD-1類藥物時的一個潛在策略。

VEGF類藥物與PD-1類藥物同時給藥有望達到最佳效果。VEGF類藥物與PD-1類藥物聯用中，兩種藥物同時給藥可能會潛在達到更佳效果。在BMC

Systems

Biology上的文章顯示，在數學模型模擬下，PD-1類藥物與VEGF類藥物同時給藥將有望達到最佳效果。1515數據：Pubmed，中信建投腫瘤血管的重塑效果的程度可能是臨床獲益的核心因素VEGF/VEGFR對免疫作用影響的兩面性可能導致此前多數臨床療效不達預期數學模型下的VEGF聯用PD-1類藥物的效果1616數據：Pubmed，中信建投雙抗類藥物有望達到同時給藥的潛在條件AK112的產品設計有望實現同時給藥的條件

雙抗類藥物有望達道同時給藥條件。AK112作為創(chuàng)新型雙抗類藥物，可在給藥后同時發(fā)揮PD-1端和VEGF端的靶向作用，起到協同作用效果。AK112的

分

子

設

計以及作用機制1717數據：Pubmed，中信建投康方生物AK112頭對頭K藥成功，為賽道研發(fā)帶來新希望AK112在一線NSCLC上相較于K藥顯著改善了患者的PFS指標

5月31日，康方生物（9926.HK）發(fā)布公告，全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥依沃西單抗注射液（PD-1/VEGF雙抗）單藥對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性（PD-L1

TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSC

LC）的注冊性III期臨床研究（HARMONi-2或AK112-303），由獨立數據監(jiān)察委員會（ID

MC）進行的預先設定的期中分析顯示強陽性結果：達到無進展生存期（PFS）的主要研究終點。

本臨床試驗共入組398例受試者，其中PD-L1

TPS

1-49%占比為57.8%，PD-L1

TPS≥50%占比為42.2%，與真實世界患者表達水平分布一致。HARMONi-2（AK112-303）研究數據表明，

（1）在意向治療人群(ITT)中，依沃西組相較于帕博利珠組顯著延長了患者無進展生存期（PFS），風險比（HR）顯著優(yōu)于預期；

（2）依沃西組在PD-L1

TPS

1-49%和PD-L1

TPS

≥50%的人群中，PFS獲益均非常顯著。依沃西組各個亞組療效分析均顯示強陽性結果，包括鱗癌、非鱗癌，有/無肝轉移、有/無腦轉移等患者人群；

（3）依沃西組總體安全性良好，無新的安全性信號；

（4）HARMONi-2（AK112-303）臨床研究詳細數據將在即將舉行的全球學術會議上公布。

依沃西成為全球首個且唯一在III期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于帕博利珠單抗的藥物。18資料：公司公告，NEJM，中信建投證券康方生物AK112在EGFR

TKI耐藥NSCLC到達臨床終點AK112聯合化療治療TKI經治NSCLC獲批上市，為患者提供新用藥選擇

2023年8月，用于治療EGFR-TKI治療后進展的EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的III期臨床試驗于2023年達到主要臨床終點，其新藥上市申請已于2024年5月正式獲批，步入商業(yè)化階段。

2024年6月，ASCO大會上，AK112聯合化療治療TKI經治NSCLC的III期試驗結果發(fā)布。患者基線86.3%的ivonescimab加化療組患者和85.1%的安慰劑加化療組患者曾接受過第三代EGFR-TKIs治療。AK112+化療VS化療的PFS：7.

06

vs

4.8（HR

0.46

[0.34,

0.62],

P

<

0.0001），AK112+化療VS化療組

ORR為50.6%

vs

35.4%。各亞組的具體HR及其95%

CI值如下：（1）對第三代EGFR-TKIs治療進展的患者：HR

0.

48，95%

CI

0.35-0.66；（2）有腦轉移的患者：HR

0.40，95%

CI

0.22-0.73；（3）EGFR

19號外顯子缺失突變的患者：HR

0.48，95%

CI

0.32-0.73；（4）T790M突變陽性的患者：HR

0.22，95%

CI

0.09-0.54。圖：

AK112-301研究PFS（主要終點）及OS數據19資料：公司公告，ASCO，中信建投證券3PD-1/細胞因子類：免疫逃逸抑制+免疫激動，毒性控制是核心因素20細胞因子等機制可促進淋巴細胞激活，有效殺傷腫瘤細胞因子類藥物在激活腫瘤免疫中起到重要作用，但存在一定缺陷

細胞因子類藥物是首個得到美國FDA批準的腫瘤免疫類藥物，但存在一定缺陷。1986年獲批的IFN-α和1992年獲批的IL-2類藥物均被用于腫瘤治療，造福眾多癌癥患者。然后最初的細胞因子類激動劑藥物存在一定缺陷：

半衰期短：細胞因子類激動劑藥物為小分子量蛋白質，在體內半衰期短。毒性強：細胞因子類藥物在注射后存在激活全身免疫細胞的現象，從而導致患者出現IO相關的副作用，因此臨床中治療窗較窄，劑量較低。細胞因子在腫瘤殺傷中的作用2121數據：Pubmed，中信建投IL2具備多重機制，可驅動活化的T細胞生長IL2兼具免疫刺激和調節(jié)功能，可刺激多種淋巴細胞增殖與活化

IL2的受體分為三種類型，分別為IL-2Rα（IL2RA編碼，CD25）、IL-2Rβ（IL2RB編碼，CD122）和IL-2Rγ（IL2RG編碼，CD132）。IL2和三種不同受體的親和力不同，表現為低、中和高親和力。

低親和力【IL-2Rα】：Kd約在10-8M。中親和力【

IL-2Rβ

和

IL-2Rγ二聚體

】：Kd約在10-9M，主要表達在NK細胞和CD8+T細胞上。高親和力【

IL-2Rα

、

IL-2Rβ

和

IL-2Rγ三聚體】：Kd約在10-11M，主要表達在Treg細胞上。IL2與

其

受體的結合方式2222數據：Pubmed，中信建投IL2具備多重機制，可驅動活化的T細胞生長IL2兼具免疫刺激和調節(jié)功能，可刺激多種淋巴細胞增殖與活化

IL2在低濃度情況下傾向于激活Treg細胞，起到免疫調節(jié)作用。在低濃度情況下，因為Treg細胞更多表達IL-2Rαβγ，所以IL2更容易和Treg細胞激活并刺激Treg細胞增殖活化，起到免疫調節(jié)與抑制作用。IL2在高濃度情況下，IL2會傾向于與效應性T細胞和NK細胞結合，起到免疫激活作用，可有望殺傷腫瘤細胞。在高濃度情況下，因為Treg細胞已經被結合占據，所以IL2會與效應性T細胞和NK細胞結合（IL-2Rβγ）并起到免疫激活作用。因此，高劑量的IL2在理論上可以作為腫瘤細胞的殺傷性藥物來進行設計，從而為腫瘤患者提供用藥選擇。2323數據：Pubmed，中信建投第一代IL2類藥物安全窗口與半衰期均未達到理想目標Proleukin為首個獲批的IL2藥物，產品半衰期與安全性均有不足

Proleukin于1992年在美國獲批，用于治療腎細胞癌和黑色素瘤。Proleukin為重組IL2，可靶向IL-2三種類型受體，在體內刺激免疫細胞激活從而殺傷腫瘤，然而Proleukin存在兩個限制。

半衰期短：Proleukin在人體內半衰期為13-85分鐘，所以在說明書中產品需要每8小時進行一次15分鐘的輸注，患者用藥體驗較差。

毒性強：Proleukin具備經典的IL-2類藥物的強毒性，如致命性的毛細血管滲透綜合征、神經毒性和嚴重感染（敗血癥等）。Proleukin在

晚

期

腎

細胞癌和黑色素瘤中的療效癌癥人數255270ORR15%16%mDoR晚期腎細胞癌晚期黑色素瘤5492424數據：Pubmed，中信建投二代IL2藥物在一代藥物基礎上提升產品半衰期，但毒性依舊存在二代IL2設計思路廣泛，以Nektar和Werewolf作為技術代表

Nektar采用PEG設計技術來延長IL2藥物半衰期，同時改造IL2親和力。Nektar的NKTR-214在Proleukin的基礎上加入了6個PEG，該設計不僅提升了產品的半衰期并改造了IL2對于IL-2Rα的親和力，使得其產品NKTR-214相較于天然的IL-2與IL-2Rα的親和力有所降低。這一設計理論上可以延長產品的半衰期并讓藥物更偏向性激活效應T細胞和NK細胞。Werewolf采用前藥技術改造IL-2，提高產品半衰期并改善毒性。Werewolf在天然IL2中加入蛋白，使得天然IL2在血液內不容易降解并在腫瘤微環(huán)境中降解。同時，給天然IL2加入提高產品半衰期的側鏈并延長藥物半衰期并設計出WTX-124。這一設計理論上可以延長藥物半衰期并改善藥物的血液毒性。NKTR-214的作用機制Werewolf技術平臺2525數據：Pubmed，公司公告，中信建投二代IL2藥物在一代藥物基礎上提升產品半衰期，但毒性依舊存在Nektar

NKTR-214臨床已失敗，產品劑量依舊處于較低水平

NKTR214

3期黑色素瘤臨床試驗失敗，產品劑量依舊處于較低水平。在關鍵的黑色素瘤三期臨床試驗中，NKTR214聯合O藥相較于O藥單藥并未能顯著延長患者生存期（mOS：29.67

vs

28.88，HR=0.94，p=0.06341），在關鍵的3期臨床試驗中，NKTR214采用的給藥方式為0.006mg/kg

Q3W，整體劑量較低。同時在臨床前的小鼠模型中，NKTR214對下游pSTAT5+的激活在7天內基本達底。NKTR214結合IL2Rβγ的能力弱于天然IL2。在臨床前模型中顯示，NKTR214結合IL2Rβγ能力弱于天然IL2。NKTR-214在動物模型中激活pSTAT5+與IL2的比較NKTR-214與IL2結合IL2Rβγ能力的比較2626數據：Pubmed，公司公告，中信建投二代IL2藥物在一代藥物基礎上提升產品半衰期，但毒性依舊存在Werewolf

WTX-124臨床持續(xù)推進，劑量爬升至12mg

WTX-124在臨床試驗中持續(xù)推進，劑量爬升至12mg。在編號為NCT05479812的臨床試驗中，共計入組32名患者，其中24人為單藥組，8人為聯合K藥組。在單藥組中，計量爬升至18mg未出現D

LT。在10個接受12mg或者18mg治療的患者中，ORR為30%。

WTX-124整體安全性良好，超越此前IL2藥物。整體看，WTX-124無論是單藥組或者聯合K藥組的的安全性良好，無患者出現毛細血管滲透綜合征。假設患者體重平均60kg，則WTX-124劑量已提升至0.3mg/kg，超越NKTR214和Proleukin。2727數據：Pubmed，中信建投新一代IL2藥物采用偏向性設計，α-biased設計具備強創(chuàng)新性新一代IL2藥物采用偏向性設計，產品類型多樣

新一代IL-2類藥物采用偏向性設計，具備多種類型。整體看，新一代的IL-2藥物采用偏向性設計，絕大部分偏向性設計藥物選擇偏向β和γ，但從Werewolf臨床前研究以及現有資料顯示，偏向性β和γ的設計依舊難以避免IL-2類藥物在血液中的毒性，同時產品難以達到天然IL-2對受體的親和力。α-biased設計具備強創(chuàng)新性。整體看，此前的IL2主要圍繞天然型IL2以及偏向性β、γ型設計，因為β、γ二聚體更多表達在效應性T細胞以及NK細胞上。然而，根據《Nature》上發(fā)表的文章表明，在給予IL-2αbiased后，活化CD8+T細胞的比例會明顯提升。IL-2αbiased使

用

后老鼠體內的T細胞變化2828數據：Pubmed，中信建投IBI363：創(chuàng)新PD-1/IL-2α-biased雙抗，二代IO領軍藥物IBI-363：信達生物基于生物學驅動設計的FIC藥物

偏向性激活α蛋白，IL-2αbiased在腫瘤內和腫瘤外起到雙相作用。根據Nature文獻表明，IL-2αbiased相較于hIgG控制組。在腫瘤內和血液中起到相反的效果，從而具備激活腫瘤免疫和具備良好安全性的潛在可能。

血液中：在血液中，IL-2αbiased相較于hIgG控制組，會明顯上調Treg細胞的占比，并且下調CD8+T細胞的占比。從而讓其CD8+T細胞/Treg的比例約是安慰劑組的七分之一。

腫瘤中：在腫瘤中，IL-2αbiased相較于hIgG控制組，會明顯下調Treg細胞的占比（減少70%），并且上調CD8+T細胞的占比（翻倍）。從而讓其CD8+T細胞/Treg的比例約是安慰劑組的七倍。

實體瘤中的效應性T細胞同時表達PD-1與CD25，雙重設計具備更好靶向。在多個臨床前實體瘤模型中發(fā)現，TST會同時上調表達PD-1和CD25，因此IBI363在腫瘤中具備雙靶向作用。理論上既可以阻斷PD-1/PD-L1的免疫逃逸通路，同時還可激活TST細胞并產生免疫激動，產生相較于單一激動更好的殺傷腫瘤效果。IL-2αbiased使用后CD8+T細胞和Treg細胞的變化PD-1IL-2αbiased臨床前療效2929數據：Pubmed，中信建投IBI363：創(chuàng)新PD-1/IL-2α-biased雙抗，二代IO領軍藥物IBI-363：信達生物基于生物學驅動設計的FIC藥物PD-1IL-2αbiased相

關

機

制研究及臨床回顧分析3030數據：Pubmed，中信建投IBI363：創(chuàng)新PD-1/IL-2α-biased雙抗，二代IO領軍藥物二代IO潛在領軍者，IBI363在IO耐藥以及IO冷腫瘤中展現出色療效

IBI363實體瘤數據療效出色，未來可期

單藥即展現出優(yōu)異的初步療效。在≥0.1mg/kg劑量范圍內，300例患者出現3例完全緩解（CR）和49例部分緩解（PR），ORR為17.3%，DCR為56.3%，截止數據截止日，mDoR為8.

1個月【4.

2，NR】，整體mDoR還未成熟。在既往接受過免疫治療的204例受試者中，ORR達到17.6%。在3mg/kg劑量組，共15例受試者接受了至少一次基線后腫瘤評估，其中ORR達到46.7%,

DCR

80.0%。圖表：

IBI363在

所

有

患者中的療效31資料：公司公告，ESMO，中信建投證券IBI363：創(chuàng)新PD-1/IL-2α-biased雙抗，二代IO領軍藥物二代IO潛在領軍者，IBI363在肺癌患者中展現出色療效

IBI363單藥在驅動基因陰性的鱗狀非小細胞肺（sqNSCLC）癌患者中展現突出療效。截止日期時，sqNSCLC患者的中位隨訪時間為5.7個月，中位PFS為5.5個月（95%

CI,

3.2-6.9），13例PR患者中有11例仍處于緩解狀態(tài)，預計將有較長DoR。在9例接受3mg/kg的NSCLC患者中，6例sqNSCLC患者的ORR為100%，3例adNSCLC患者的ORR為33.3%，DCR為100%，sqNSCLC療效驚艷，adNSCLC患者目前入組患者數較少，預計將進步一步入組評估。圖表：

IBI363在NSCLC患者中的療效（≥0.3mg/kg）圖表：

IBI363在NSCLC患者中的療效（3mg/kg）32資料：公司公告，ESMO，中信建投證券IBI363：創(chuàng)新PD-1/IL-2α-biased雙抗，二代IO領軍藥物二代IO潛在領軍者，IBI363（PD-1/IL2）黑色素瘤患者獲益明顯

IBI363單藥在黑色素瘤患者中展現出優(yōu)異療效，未來可期。37例既往接受過免疫治療的黑色素瘤患者接受了1mg/kgIBI363治療，ORR和DCR分別為29.7%和73.0%。8例既往未經過免疫治療的黏膜型黑色素瘤受試者中，總體ORR達到75.0%，DCR為100%。圖表：

IBI363在IO-Naive黏

膜

黑

色

素瘤患者中療效圖表：

IBI363在

黑

色

素瘤患者中療效（1mg/kg）（1mg/kg）33資料：公司公告，ESMO，中信建投證券IBI363：創(chuàng)新PD-1/IL-2α-biased雙抗，二代IO領軍藥物二代IO潛在領軍者，IBI363（PD-1/IL2）安全性良好

IBI363安全性出色，展現聯用潛力。在全部患者中，最常見的治療相關不良事件（TRAE）是關節(jié)痛、貧血和甲狀腺功能異常。三級或以上TRAE的總體發(fā)生率為23.9%，三級或以上免疫相關不良事件(irAE)的總體發(fā)生率為10.4%，全部患者因副作用停止治療的比例為3.2%。在3mg/kg

Q3W劑量組中，13.2%的患者發(fā)生了三級或以上TRAE，無受試者因副作用停藥或。整體看，IBI363展現出了良好的安全性，產品目前已經開展不同機制藥物聯用臨床試驗，未來聯用潛力可期。圖表：

IBI363的安全性數據34資料：公司公告，ESMO，中信建投證券IL15與IL2機制相似，可激活T細胞和NK細胞IL15具備強激活能力，安全性依舊是藥物設計的核心挑戰(zhàn)

IL15的受體為三聚體，其中β和γ與IL-2受體相同。IL15的受體由IL-15Rαβγ組成，其中β和γ為CD122和CD132，與IL-2的相同。因此，IL15的受體中僅α端具備高度特異性。IL15與IL2整體生物學活性相似，但存在一定差異。整體看，IL2和IL15在體內起到相似的免疫激活功能，但兩種細胞因子依舊存在一定差異，如IL2可激活Treg細胞而IL15不具備該功能。IL2與IL15的相似和不同點IL2√IL15√激活NK細胞和T細胞激活Treg細胞活化細胞√不明抑制√3535數據：Pubmed，中信建投IL15激動劑于2024年迎來突破，首個IL15激動劑獲批上市ImmunityBio的Anktiva得到FDA批準，用于治療nMIBC

Anktiva在卡介苗不響應nMIBC中展現良好療效，得到FDA批準。在一項單臂試驗中，Anktiva

0.4mg

QW的給藥情況下，77名nMIBC患者的CR率為62%，DoR≥12個月為58%，DoR≥24個月為40%。Anktiva關鍵臨床持續(xù)進行中，像一線NSCLC拓展。目前，Anktiva正在開展聯用K藥對比K藥單藥治療一線NSCLC患者的關鍵3期臨床試驗，結果預計在2026年完成。Anktiva3636數據：Pubmed，中信建投PD-1（PD-L1）/IL-15類雙抗多家公司布局，結果可期PD-1（PD-L1）/IL-15有望針對IO耐藥人群，改善IL15類藥物半衰期

PD-1（PD-L1）/IL15的設計有望治療IO耐藥人群。PD-1/IL15類藥物的設計有望在腫瘤微環(huán)境中起到兩重作用，一方面抑制腫瘤逃逸路徑，一方面通過激活NK細胞和T細胞來改善腫瘤耐藥以及“冷”腫瘤問題。同時，雙機制藥物的設計也有望改善單一IL15類藥物的半衰期，起到更長作用時間。國內多家公司布局，后續(xù)結果可期。目前，奧賽康、先聲藥業(yè)和百奧泰等國內公司均布局類似雙抗，臨床試驗結果可期。PD-L1/IL15與IL15藥時曲線對比國內PD-1（PD-L1）/IL-15進展公司奧賽康先聲藥業(yè)百奧泰產品臨床分期主要指標完成時間2024.03ASKG915SIM0237BAT7205III2025.04——3737數據：Pubmed，中信建投4PD-1/TIGIT：單抗組合臨床進展遇阻，雙抗值得關注38TIGIT為經典免疫逃逸靶點，在多種淋巴細胞上表達TIGIT在多種淋巴細胞上表達，為經典免疫逃逸靶點

TIGIT在多種淋巴細胞上表達，參與腫瘤免疫抑制。TIGIT由活化的CD8+T和CD4+T細胞、自然殺傷（NK）細胞、調節(jié)性T細胞（Tregs）和濾泡輔助性T細胞表達。TIGIT參與腫瘤免疫抑制可分為三個方面：

（1）腫瘤細胞高表達CD155，通過CD155/TIGIT的結合直接作用于NK細胞和效應T細胞，抑制其活性，導致其功能耗竭。

（2）腫瘤細胞通過CD155與Treg細胞上的TIGIT結合，促進Treg細胞增值活化，抑制腫瘤免疫環(huán)境。（3）抑制CD226的表達，導致其功能缺失，進一步對免疫效應細胞的活性形成抑制。TIGIT在

腫

瘤

微環(huán)境中影響免疫抑制3939數據：Pubmed，中信建投PD-1+TIGIT理論上可組成雙免疫逃逸抑制，但臨床數據不達預期羅氏TIGIT單抗Tiragolumab在此前臨床中未能達到預期

PD-1+TIGIT可有望組成雙免疫逃逸抑制。PD-1和TIGIT均為免疫逃逸相關重要靶點，理論上二者的組合可以達到雙免疫逃逸。在Immunity上發(fā)表的文章表明，PD-1和TIGIT的共同作用相較于PD-1的單獨作用，可以更好的恢復CD226的共激活信號，從而讓CD8+T細胞獲得更好的免疫活性。Tiragolumab在多個臨床試驗中未能達成終點，PD-1單抗+TIGIT單抗不達預期。羅氏的Tiragolumab此前被寄予厚望，但在關鍵的NSC

LC適應癥上，產品未能達到mPFS顯著改善的終點，同時在SCLC上也未能達到mOS顯著改善的終點。同時在后線宮頸癌上，產品未能達到mPFS顯著改善終點。Tiragolumab臨床結果整理癌癥編號給藥方式mPFSmOS給藥組：Tiragolumab，阿替利珠單抗5.413.11L

SCLCNCT04256421（失?。φ战M：阿替利珠單抗5.613.122.9給藥組：Tiragolumab，阿替利珠單抗1L

NSCLCNCT04294810（中期失?。㎞CT04300647（失敗）未達到對照組：阿替利珠單抗給藥組：Tiragolumab，阿替利珠單抗對照組：阿替利珠單抗16.7（HR=0.81）后線宮頸癌11.110.6——4040數據：Pubmed，中信建投PD-1/TIGIT雙抗臨床持續(xù)推進，后續(xù)結果值得關注PD-1/TIGIT類雙抗在早期臨床中展現初步結果，后續(xù)值得關注

阿斯利康給出其PD-1/TIGIT雙抗超50億美金營收額預期，后續(xù)臨床值得期待。在AZ的投資者會議上，其給出最新營收指引，在無風險矯正下，其創(chuàng)新PD-1/TIGIT雙抗Rilvegostomig（AZD2936）有望在2030年實現超50億美金的營收。目前，Rilvegostomig正在開展NSCLC（NCT06357533）和膽道癌（NCT06109779）的關鍵臨床，后續(xù)結果值得期待。澤璟ZG005在宮頸癌患者中療效出色，后續(xù)實體瘤數據可期。在該I/II期臨床試驗中，共計有21例宮頸癌患者可評估療效，21例患者中ORR為43%，DCR為81%。在目標劑量20mg/kg下，宮頸癌患者的ORR值高達63%。截至數據截止日期，有16例受試者仍正在接受治療。AZ的2030年營收指引（50億美金以上藥物）4141數據：Pubmed，公司公告，中信建投PD-1/TIGIT雙抗臨床持續(xù)推進，后續(xù)結果值得關注阿斯利康PD-1/TIGIT雙抗布局兩個關鍵3期臨床試驗，后續(xù)結果值得關注

阿斯利康

Rilvegostomig目前正在開展兩項關鍵3期臨床試驗，后續(xù)結果值得關注。同時，阿斯利康下一代IO治療的主要策略為PD-1/TIGIT以及PD-1/CTLA4雙抗策略。Rilvegostomig布局的關鍵3期臨床/下一代IO策略癌癥編號給藥方式臨床開始時間結果完成時間主要終點給藥組：Rilvegostomig+化療膽道癌（輔助治療）NCT061097792023.102029.06RFS對照組：化療給藥組：Rilvegostomig+DS1062給藥組：Rilvegostomig陽性對照組：K藥一線nsqNSCLC（PD-L1

TC

≥50%）PFSOSNCT063575332024.042028.044242數據：Pubmed，公司公告，中信建投5PD-L1/41BB：強大的免疫激動效果，肝毒性是重要考慮因素4343共刺激分子：4-1BB為腫瘤免疫療法帶來新突破免疫檢查點（IC，Immune

Checkpoint）的發(fā)現讓腫瘤治療開啟新時代

4-1BB是“免疫”，有望開啟腫瘤治療新篇章。4-1BB（CD137）是一種I型跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員，共有四個功能域（CRD），以單體或二聚體形式表達于活化的T細胞表面。其配體4-1BBL是一種Ⅱ型跨膜蛋白，通常以同源三聚體復合物的形式表達在樹突狀細胞、B細胞等抗原呈遞細胞表面。4-1BBL以三聚體的形式通過CRD2和CRD3與三個4-1BB單體分子結合，激活下游信號通路產生共刺激信號誘導CD8+和CD4+T細胞的增殖和活性，加強免疫功能。受體－配體三聚體的交聯和寡聚是受體下游信號激活的前提條件。4-1BBL與三聚體的4-1BB受體通過CRD2和CRD3結合生理性TNFRSF家族4-1BB激

活機制4444數據：Pubmed，中信建投第一代4-1BB激動劑：表現出強肝毒性，安全性欠佳代表藥物Urelumab：療效與肝毒性之間的權衡與挑戰(zhàn)

第一代4-1BB激動劑的代表藥物：Urelumab。

BMS

Urelumab于2005年進入臨床階段，是一種人源化的抗4-1BB

IgG4抗體。盡管初步試驗療效尚佳，但發(fā)生了兩起由肝毒性引起的致命性不良事件。后續(xù)試驗結果表明，當Urelumab在安全劑量(0.1mg/kg)下給藥時，其療效非常有限。降低肝毒性關鍵因素：表位和FcγRIIB依賴的交聯。4-1BB激動劑主要通過以下方式激發(fā)4-1BB的聚集：1）與4-1BB二聚體／三聚體高親和力結合；2）支持4-1BB構象變化以產生受體聚集和激活；3）Fc與FcγR結合并促進與Fab結合的4-1BB的聚集，即交聯。據相關研究分析，激動和FcγRIIB依賴的交聯是決定4-1BB激動劑活性和降低肝毒性和關鍵因素。Urelumab激活4-1BB機制4545數據：Pubmed，中信建投第一代4-1BB激動劑：表現出強肝毒性，安全性欠佳代表藥物Urelumab：選擇非交聯依賴表位，致使強肝毒性

強激動性：為了追求療效最大化，Urelumab與4-1BB的CRD1的表位結合，其不干擾配體4-1BBL的結合，在4-1BBL已經將4-1BB三聚化的情況下，Urelumab會進一步超聚4-1BB，表現出超級激動性特性。FcγRIIB

交聯增

強激

活能力

：Urelumab不依賴FcγRIIB

交聯，

具備

直接激

活4-1BB的能力。然而，作為一種IgG4，Urelumab對FcγRIIB具有高親和力，其介導FcγRIIB依賴的激動性活性，會進一步激活4-1BB。全身性激活：Urelumab對4-1BB的激活是全身性的，也將使得肝臟里4-1BB陽性T細胞被激活，從而誘導炎癥及肝損，肝毒性增強。Urelumab激活4-1BB機制4646數據：Pubmed，Insight，中信建投第二代4-1BB激動劑：安全無虞，療效有限代表藥物Utomilumab：激動劑活性不足，安全但無效

第二代4-1BB激動劑的代表藥物：Utomilumab。輝瑞Utomilumab，于2011年進入臨床階段，是一種全人源抗4-1BBIgG2抗體。盡管Utomilumab在臨床試驗中未觀察到嚴重毒副作用，然而，無論是在單藥治療還是與利妥昔單抗的聯合治療中，其療效均有限，最終導致臨床開發(fā)終止。FcγRIIB依賴性激活：Utomilumab結合在4-1BB最靠近細胞膜表面的CRD4與CRD3交界處的表位，與4-1BBL競爭結合，限制了其受體聚集活性。同時，作為一種IgG2，Utomilumab與FcγRIIB結合能力弱，其介導FcγRIIB依賴的激動性活性相應更弱。因此，Utomilumab雖然保障了安全性，但療效并不顯著。Utomilumab激活4-1BB機制4747數據：Pubmed，Insight，中信建投第三代4-1BB激動劑：雙特異抗體精準定向腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境精準激活，開啟靶向治療新時代

第三代4-1BB激動劑：TAA與4-1BB雙靶點。第三代4-1BB激動劑主要為雙特異抗體，其一條結合臂與高表達腫瘤相關抗原（TAA）結合，另一條結合臂與4-1BB結合，將抗體導向到腫瘤微環(huán)境里，并用TAA交聯依賴的方式激活4-1BB，從而避免肝臟里的4-1BB激活。臨床前研發(fā)的關注重點有以下三個方面。TAA的選擇：若TA

A主要功能僅作為導向標記物（即無其他生物活性需求），則關鍵在于確保其在腫瘤組織中的均一高表達，同時維持在健康肝臟組織中的低表達水平。1+1結構和2+2結

構雙抗對比4848數據：Pubmed，Insight，中信建投第三代4-1BB激動劑：雙特異抗體精準定向腫瘤微環(huán)境PD-L1x4-1BB雙抗治療策略展現非凡潛力

PD-L1x4-1BB雙抗：免疫激活的同時避免毒性問題。臨床上，T細胞耗竭現象是導致免疫檢查點獲得性耐藥的關鍵機制。而研究表明，通過激活4-1BB途徑，可以有效地逆轉T細胞耗竭狀態(tài)。臨床前研究顯示，4-1BB與PD-1抗體聯用的協同性卓越。因此，將PD-L1（作為免疫檢查點和腫瘤相關抗原TA

A）與4-1BB結合形成雙特異性抗體，是一種合理的治療策略。PD-L1x4-1BB雙

抗

通

過

正反饋機制放大免疫反應4949數據：Pubmed，中信建投FS222，具有積極的抗腫瘤活性且安全性可控FS222（PD-L1/41BB）在IO經治的黑色素瘤上展現突出療效

在19例IO經治的黑色素瘤患者中，FS222的ORR為47.4%，DCR為68.4%，3個月PFS

rate為92%，6個月PFS

rate為53%。FS222在

黑

色

素瘤上的療效50資料：公司公告，ESMO，中信建投證券6相關標的5151信達生物：IBI363（PD-1/IL2）成為二代IO藥物的領軍者二代IO潛在領軍者，IBI363（PD-1/IL2）雙抗療效優(yōu)異

2024年6月14日，信達生物公布IBI363最新實體瘤數據。整體看，產品在實體瘤患者中展現出了優(yōu)異的初步療效以及良好的安全性。在≥0.1mg/kg劑量范圍內，sqNSCLC受試者中，ORR達到35.1%，DCR為75.7%，mPFS為5.

5個月。安全性方面，3mg/kg

Q3W劑量組的38例受試者中，僅13.2%的患者發(fā)生了三級或以上TRAE，且無患者因AE停止治療。整體看，IBI363展現出突出療效和安全性，有望成為二代IO領軍藥物。

IBI363實體瘤數據療效出色，未來可期

入組肺癌及黑色素瘤患者大部分免疫經治，入組結直腸癌患者免疫療法不敏感。截至2024年4月16日，共347例晚期實體瘤受試者接受了不同劑量（0.2

μg/kg

QW~3mg/kg

Q3W）的IBI363單藥治療。其中包括100例非小細胞肺癌、89例黑色素瘤、102例結直腸癌及56例其他腫瘤的受試者。81.8%的受試者既往接受過2線或以上的系統性治療。在除結直腸癌以外的245例受試者中，84.1%的受試者入組前接受過免疫治療。

單藥即展現出優(yōu)異的初步療效。在≥0.1mg/kg劑量范圍內，300例患者出現3例完全緩解（CR）和49例部分緩解（PR），ORR為17.3%，DCR為56.3%，截止數據截止日，mDoR為8.

1個月【4.

2，NR】，整體mDoR還未成熟。在既往接受過免疫治療的204例受試者中，ORR達到17.6%。在3mg/kg劑量組，共15例受試者接受了至少一次基線后腫瘤評估，其中ORR達到46.7%,

DCR

80.0%。52資料：公司公告，ESMO，中信建投證券信達生物：IBI363（PD-1/IL2）成為二代IO藥物的領軍者二代IO潛在領軍者，IBI363（PD-1/IL2）雙抗療效優(yōu)異

IBI363單藥在驅動基因陰性的鱗狀非小細胞肺（sqNSCLC）癌患者中展現突出療效。70例NSCLC（僅1例此前未接受PD-1治療

，但接

受TCE治療

）接受

了≥0.3mg/kg

IBI363治療

后，總

體ORR為

27.1%，DCR

為72.9%。

在37例接受≥0.3mg/kg

IBI363的sqNSCLC-wild

type受試者中，ORR達到35.1%，DC

R為75.7%。截止日期時，sqNSCLC患者的中位隨訪時間為5.7個月，中位PFS為5.5個月（95%

CI,

3.2-6.9），13例PR患者中有11例仍處于緩解狀態(tài)，預計將有較長DoR。在9例接受3mg/kg的NSCLC患者中，6例sqNSCLC患者的ORR為100%，3例adNSCLC患者的ORR為33.3%，DCR