脂肪內(nèi)分泌學(xué)

關(guān)于脂肪內(nèi)分泌學(xué)近百余年來內(nèi)分泌學(xué)的科學(xué)研究大致經(jīng)歷3個(gè)階段：腺體內(nèi)分泌學(xué)，研究內(nèi)分泌腺體功能及其分泌的激素，是經(jīng)典內(nèi)分泌學(xué)研究；組織內(nèi)分泌學(xué)，60年代以后發(fā)現(xiàn)腦、胃腸、胰島、腎心等組織和惡性腫瘤均可合成分泌激素和生物活性肽，證實(shí)了神經(jīng)內(nèi)分泌相互調(diào)節(jié)的關(guān)系，是非經(jīng)典的彌漫或組織內(nèi)分泌學(xué)研究；分子內(nèi)分泌學(xué)，研究激素基因的生成、表達(dá)、調(diào)控，激素的合成、釋放，激素受體的結(jié)構(gòu)、功能，激素與受體的結(jié)合及細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)；內(nèi)分泌學(xué)研究的歷史第2頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)分泌組織概念的改變內(nèi)分泌系統(tǒng)包括傳統(tǒng)的內(nèi)分泌腺（垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺、胰島等），還包括分布在心血管、胃腸、腎、腦等部位的內(nèi)分泌組織和細(xì)胞只要能分泌作用于不同距離的器官內(nèi)細(xì)胞之間，局部細(xì)胞之間，或細(xì)胞內(nèi)自我調(diào)節(jié)的信號分子的細(xì)胞及組織都是非傳統(tǒng)的內(nèi)分泌細(xì)胞或組織。非傳統(tǒng)的內(nèi)分泌涵蓋了內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌及胞內(nèi)分泌，大大逾越了傳統(tǒng)內(nèi)分泌的界定范圍。第3頁,共122頁，星期六，2024年，5月傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為脂肪組織生理功能是儲存能量、保溫。1994年發(fā)現(xiàn)的瘦素是人們認(rèn)識的第一個(gè)主要由脂肪組織分泌的激素，它是調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡的重要激素，因此人們發(fā)現(xiàn)了脂肪組織的內(nèi)分泌功能。隨后更多脂肪細(xì)胞因子如脂肪源性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、脂聯(lián)素、抵抗素、IL-6和內(nèi)臟脂肪素等的發(fā)現(xiàn)，提示脂肪組織積極參與了機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)和其它生理調(diào)節(jié)、而不僅僅是儲存能量。在脂肪細(xì)胞所分泌的調(diào)節(jié)因子中，一些因子如瘦素、脂聯(lián)素、PAI-1及抵抗素等進(jìn)入血循環(huán)，作用于遠(yuǎn)處器官，起到經(jīng)典的內(nèi)分泌激素的作用；另一些則作用于鄰近組織或細(xì)胞之間或細(xì)胞內(nèi)起旁分泌或自分泌調(diào)節(jié)作用。以上事實(shí)充分表明，脂肪組織是一個(gè)內(nèi)分泌器官，而且脂肪組織的內(nèi)分泌特性還在不斷地?cái)U(kuò)展、延伸。脂肪組織作為一個(gè)內(nèi)分泌器官已成為學(xué)術(shù)界的共識，脂肪內(nèi)分泌學(xué)已成為內(nèi)分泌學(xué)的一個(gè)新的領(lǐng)域。脂肪組織與內(nèi)分泌第4頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂肪細(xì)胞通過其所分泌的諸多信號分子，分別和內(nèi)分泌神經(jīng)中樞、腎上腺、胰島、肌、肝、心肌及血管內(nèi)皮等細(xì)胞進(jìn)行脂－腦、脂－胰、脂－肌及脂－肝之間的相互作用，形成復(fù)雜的神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)．調(diào)節(jié)下丘腦、垂體、腎上腺軸及性腺軸功能，維持糖脂代謝，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。其中以脂肪因子介導(dǎo)的IR和炎癥反應(yīng)與T2DM和心血管疾病發(fā)病的關(guān)系，為當(dāng)前研究關(guān)注的焦點(diǎn)。第5頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂肪組織白色脂肪組織棕色脂肪組織內(nèi)臟脂肪皮下脂肪（網(wǎng)膜，腸系膜和腹膜后）（肩頸部、腋窩、主動脈旁）產(chǎn)熱（全身）儲存能量<總體脂20％脂肪細(xì)胞之間還有結(jié)締組織基質(zhì)、神經(jīng)組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞，T、B淋巴細(xì)胞），為脂肪組織參與免疫、炎癥反應(yīng)提供了組織學(xué)基礎(chǔ)。脂肪組織結(jié)構(gòu)第6頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂肪因子瘦素(Leptin)脂聯(lián)素(adiponectin,APN)抵抗素(Resistin)視黃醇結(jié)合蛋白質(zhì)(RBP)內(nèi)臟脂肪素(visfatin)補(bǔ)體D（Adipsin）腎素-血管緊張素系統(tǒng)組織因子和血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)細(xì)胞因子和生長因子PPAR-γ?；碳さ鞍?ASP)金屬硫蛋白第7頁,共122頁，星期六，2024年，5月瘦素(Leptin)由肥胖基因(ob)編碼，由167個(gè)氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)主要脂肪細(xì)胞分泌，少部分在胃基底上皮細(xì)胞、小腸、胎盤、骨骼肌、乳腺上皮組織、大腦。瘦素受體分布廣泛、包括脂肪組織自身（提示其自分泌和旁分泌功能），主要表達(dá)于下丘腦和腦干，瘦素通過中樞系統(tǒng)調(diào)節(jié)食欲、能量消耗和神經(jīng)內(nèi)分泌功能?？崭?、寒冷、兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）抑制ob基因表達(dá)、降低瘦素水平，胰島素、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞因子TNF-α、雌激素促進(jìn)ob基因表達(dá)、升高瘦素水平，一些干預(yù)代謝綜合征的藥物如他汀類、氯貝特、噻唑烷二酮可降低血漿瘦素的水平。第8頁,共122頁，星期六，2024年，5月生理作用：1.參與物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)2.對心血管功能保護(hù)和損傷的雙重性3.參與免疫調(diào)節(jié)4.促進(jìn)凝血:促進(jìn)血小板聚集5.與生殖系統(tǒng)功能有關(guān)，參與調(diào)節(jié)女性性成熟：瘦素缺乏導(dǎo)致中樞性性腺低下6.促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)瘦素(Leptin)第9頁,共122頁，星期六，2024年，5月生理作用：1.參與物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)進(jìn)入血液循環(huán)、通過血腦屏障，與下丘腦的長型瘦素受體結(jié)合，激活激酶(JAK)-轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)途徑，影響神經(jīng)肽Y(NPY)等多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌，導(dǎo)致食欲降低、機(jī)體能量消耗增加、體重減輕；作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，導(dǎo)致外周去甲腎上腺素釋放增加，激動脂肪細(xì)胞膜上β3-腎上腺素能受體，機(jī)體產(chǎn)熱增加、減少體脂。瘦素抑制胰島素分泌：瘦素可通過抑制下丘腦神經(jīng)肽Y(NPY)基因表達(dá)和分泌來間接抑制胰島素的分泌瘦素也可通過對胰島β細(xì)胞直接效應(yīng)，增加ATP依賴性鉀離子通道(KATP)開放來抑制胰島素的分泌促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),增加胰島素敏感性第10頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.瘦素對心血管功能保護(hù)和損傷的雙重性：血漿瘦素水平增高和2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化及肥胖相關(guān)的高血壓相關(guān)；瘦素參與動脈粥樣硬化：有冠心病的2型糖尿病患者血清瘦素比無冠心病的2型糖尿病患者瘦素明顯升高，提示瘦素與糖尿病動脈粥樣硬化有關(guān)。瘦素通過引起內(nèi)皮功能紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、增加泡沫細(xì)胞形成、促進(jìn)血小板聚集和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移及增殖等機(jī)制參與動脈粥樣硬化的形成。另外一方面,瘦素缺失的患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的代謝綜合征，瘦素補(bǔ)充治療可完全糾正代謝異常，說明正常水平瘦素對維持代謝的重要性。第11頁,共122頁，星期六，2024年，5月3.參與免疫調(diào)節(jié)：ob／ob瘦素缺陷小鼠和db／db瘦素受體缺陷小鼠，不僅有明顯的能量代謝障礙，同時(shí)還發(fā)生免疫失調(diào)和淋巴器官萎縮，胸腺細(xì)胞也比正常小鼠少，外周T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯減少，同時(shí)T淋巴細(xì)胞免疫活性減弱，提示瘦素能促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成并增強(qiáng)淋巴細(xì)胞免疫活性。瘦素體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α，從而活化淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF、G-CSF，刺激粒細(xì)胞的功能。瘦素還可刺激脂肪組織本身分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和前列腺素2釋放。第12頁,共122頁，星期六，2024年，5月6.促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)全身或局部應(yīng)用瘦素能夠促進(jìn)正常和ob／ob鼠的創(chuàng)面愈合，遺傳性糖尿病大鼠因瘦素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不能激活，使創(chuàng)面愈合明顯延遲。

在創(chuàng)傷修復(fù)初期的炎癥反應(yīng)階段，瘦素促進(jìn)淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞增生，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和吞噬能力。在肉芽組織形成和再上皮化階段，瘦素誘導(dǎo)血管形成蛋白-2表達(dá)，起到類似血管形成因子的諸多功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有瘦素的受體，在瘦素的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生聚集，形成類似血管早期形態(tài)的管狀物。瘦素通過刺激JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促發(fā)轉(zhuǎn)錄蛋白活性，并將細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)，通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化，使傷口邊緣角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力明顯增強(qiáng)。第13頁,共122頁，星期六，2024年，5月最初的研究認(rèn)為瘦素是“抗肥胖”激素，但事實(shí)上大多數(shù)胖人不僅不缺少瘦素甚至還高于正常，他們只是相對喪失了對瘦素反應(yīng)的能力即瘦素抵抗(leptinresistance)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在分子水平上是“細(xì)胞因子信號-3抑制因子”(suppressorofcytokinesignaling-3，SOCS-3)抑制了瘦素，組織和細(xì)胞的SOCS-3水平低的動物對瘦素更敏感且抗肥胖。特別有意義的是SOCS-3分子也有抗胰島素的作用，因此SOCS-3分子同時(shí)導(dǎo)致了胰島素抵抗和瘦素抵抗。瘦素抵抗表現(xiàn)為抑制食欲作用減低，但仍然具有促交感活性及其他生物學(xué)活性如促炎癥、促氧化、促增殖、促凝血、損傷血管內(nèi)皮等功能。因此，瘦素抵抗被認(rèn)為是肥胖相關(guān)代謝綜合征的重要病理機(jī)制。第14頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂聯(lián)素(adiponectin,APN)只由成熟脂肪細(xì)胞分泌迄今為止唯一的在脂肪容量增大時(shí)反而分泌減少的WAT蛋白產(chǎn)物，脂聯(lián)素水平在肥胖時(shí)降低、在消瘦時(shí)升高。第15頁,共122頁，星期六，2024年，5月人脂聯(lián)素基因位于3q27，長約17kb，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。血清中脂聯(lián)素的濃度范圍在5-30ug/L，占總血清蛋白的0．05％以上，其濃度比人體任何一種激素要高1000倍。血清中脂聯(lián)素以不同形式存在，主要為高分子量(HMW)形式(>80％)，還存在六聚體(<10％)和三聚體(<10％)形式，高分子量寡聚體由2-6個(gè)三聚體裝配。細(xì)胞試驗(yàn)中不同的形式激活的下游信號系統(tǒng)亦有所不同，三聚體可激活A(yù)MPK-α，六聚體和HMW則作用于NF-КB途徑，提示不同形式的脂聯(lián)素其功能可能有所不同。脂聯(lián)素(adiponectin,APN)第16頁,共122頁，星期六，2024年，5月人類AdipoR1基因位于lp36.13-q41，主要在骨骼肌中表達(dá)；而AdipoR2基因位于12p13.31，主要在肝臟表達(dá)。Scatehard斑點(diǎn)分析顯示AdipoR1是球形脂聯(lián)素的高親和受體，但對脂聯(lián)素全長的親和力很低；AdipoR2則對球形和全長脂聯(lián)素有中等的親和力。脂聯(lián)素(adiponectin,APN)第17頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂聯(lián)素(adiponectin，APN)表達(dá)分泌的調(diào)節(jié)：受多種因素的調(diào)節(jié)TNF-α、C反應(yīng)蛋白、IL-1、IL-6、PAI-1、瘦素和抵抗素等在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)及血漿水平，均與APN的表達(dá)及分泌呈負(fù)相關(guān)，其中TNF-α可通過強(qiáng)烈抑制APN啟動子的活性而發(fā)揮作用。與調(diào)節(jié)脂質(zhì)分化和代謝密切相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)及脂肪細(xì)胞決定和分化因子-1／甾醇元件結(jié)合蛋白1c轉(zhuǎn)錄因子(ADD1／SREBP1c)的調(diào)節(jié)噻唑烷二酮類(TZDs)藥，可與PPAR-γ特異性結(jié)合后，作用于APN啟動子處PPAR功能性反應(yīng)元件，從而明顯促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成及分泌APN。血漿APN水平可作為體內(nèi)PPARγ活性的指標(biāo)。ADD1／SREBP1c也可作用于APN啟動子，上調(diào)控APN的mRNA及蛋白表達(dá)。多種激素影響：地塞米松、異丙腎上腺素及雄激素可明顯抑制APN的表達(dá)，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑及新型5-羥色胺阻滯劑——沙格雷酯均可升高血漿APN濃度。第18頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂聯(lián)素(adiponectin，APN)生理作用：心血管保護(hù)效應(yīng)改善胰島素抵抗(insulinresistance，IR)調(diào)節(jié)血脂調(diào)節(jié)其他因子分泌第19頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂聯(lián)素在能量代謝、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的形成等生理及病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用圖1．脂聯(lián)素作用的分子機(jī)制第20頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.APN的心血管保護(hù)效應(yīng)（1）APN可通過多種途徑影響血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的生物活性。（2）APN可經(jīng)內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性方式，擴(kuò)張血管、改善血管功能，在防止內(nèi)皮損傷致血管重構(gòu)中起重要作用。受損的血管內(nèi)膜下、脂紋泡沫細(xì)胞中及心肌梗死區(qū)周邊幸存心肌細(xì)胞旁均存在APN的浸潤，提示APN可能直接作用于病變部位而發(fā)揮有益的心血管保護(hù)作用。第21頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.APN的心血管保護(hù)效應(yīng)(1)

APN可通過多種途徑影響血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的生物活性。脂聯(lián)素可以抑制單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、粒細(xì)胞的分化、泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生APN即可強(qiáng)烈抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中NF-КB的激活及細(xì)胞間粘附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1和E-選擇素等粘附分子的表達(dá)，從而明顯減少單核細(xì)胞的粘附；脂聯(lián)素還具有抗炎作用，通過調(diào)節(jié)cAMP依賴的NF-КB的信號途徑改變內(nèi)皮細(xì)胞對炎性刺激的反應(yīng)，抑制骨髓粒單前體細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)粒單細(xì)胞的凋亡。抑制單核祖細(xì)胞分化及巨噬細(xì)胞炎癥因子如TNF-α的產(chǎn)生，抑制A型清道夫及膽固醇?；D(zhuǎn)移酶-1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，減少膽固醇酯的聚集，從而減少氧化密度脂蛋白o(hù)xLDL的攝取及泡沫細(xì)胞形成；第22頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.APN的心血管保護(hù)效應(yīng)(2)可經(jīng)內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性方式，擴(kuò)張血管、改善血管功能，在防止內(nèi)皮損傷致血管重構(gòu)中起重要作用。脂聯(lián)素可通過PI-3K途徑直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮(NO)，從而促進(jìn)血管舒張；抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而發(fā)揮內(nèi)皮保護(hù)作用；刺激5’-AMP活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶B(PKB)信號，促人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分化為毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)微血管的生成；抑制多種生長因子誘發(fā)的VSMC中DNA的合成，并通過競爭性結(jié)合血小板源生長因子-BB受體和影響細(xì)胞外信號相關(guān)激酶途徑，抑制VSMC的增殖和遷移；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞IL-1O表達(dá)，選擇性增加組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1表達(dá)及分泌，但不影響基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，從而減少基質(zhì)降解，穩(wěn)定粥樣斑塊；第23頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.APN顯著改善胰島素抵抗(IR)肥胖及T2DM的患者和動物中，循環(huán)APN水平與IR程度、體重及空腹胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，且APN水平下降早于高糖血癥的發(fā)生。運(yùn)動療法及外科胃腸分隔術(shù)減肥者，在胰島素敏感性改善同時(shí)，血漿APN也升高。艾滋病晚期患者有明顯脂肪萎縮，伴IR和顯著低APN血癥共存。0b／0b肥胖T2DM小鼠及易發(fā)T2DM的脂肪萎縮小鼠，均存在明顯低APN血癥，而靜注生理劑量APN，可顯著增強(qiáng)其胰島素敏感性。給雄性正常野生小鼠及T1DM模型小鼠，腹腔內(nèi)注射APN，可引起非胰島素介導(dǎo)的空腹血糖下降。第24頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.APN顯著改善胰島素抵抗(IR)改善肝臟IRAPN可激活A(yù)MPK途徑，下調(diào)糖異生關(guān)鍵酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，并降低CD36的表達(dá)，從而減少肝甘油三酯含量及糖異生。顯著改善骨骼肌IRAPN增加CD36表達(dá)，促游離脂肪酸進(jìn)入肌組織；并調(diào)節(jié)乙?；疌oA氧化酶、激活A(yù)MPK和PPAR-α途徑、促肌細(xì)胞脂肪β氧化、明顯減少骨骼肌中甘油三酯含量；激活I(lǐng)RS-1介導(dǎo)的PI3K途徑，增加血糖攝取；第25頁,共122頁，星期六，2024年，5月3.APN與血脂調(diào)節(jié)多項(xiàng)研究表明，APN水平與血清甘油三酯、總膽固醇、LDL、小而密的LDL、apoE及動脈硬化指數(shù)等均呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。APN可抑制TNF-α促脂解作用，減少游離脂肪酸入血，同時(shí)又促血中游離脂肪酸進(jìn)入骨骼肌細(xì)胞中氧化，從而顯著減少循環(huán)游離脂肪酸水平，肝和肌肉中貯存的TG減少，與脂肪酸氧化、清除相關(guān)蛋白表達(dá)水平上調(diào),保護(hù)血管內(nèi)皮。第26頁,共122頁，星期六，2024年，5月4.APN與其他因子的關(guān)系A(chǔ)PN的mRNA表達(dá)及血漿水平升高可負(fù)性調(diào)節(jié)脂肪組織中C反應(yīng)蛋白、TNF-α

、瘦素和抵抗素的表達(dá)及分泌，并通過不同途經(jīng)抑制后者有害性脂肪因子的作用，從而發(fā)揮增強(qiáng)胰島素敏感性、抗AS的心血管保護(hù)效應(yīng)。第27頁,共122頁，星期六，2024年，5月總結(jié)脂聯(lián)素是在脂肪組織中特異表達(dá)的脂肪因子。在血漿中，脂聯(lián)素以低分子量多聚體和高分子量多聚體的形式存在。脂聯(lián)素存在兩種受體：AdipoRl和AdipoR2。這兩種受體在多種組織都有表達(dá)，但主要分布在骨骼肌和肝臟。血清脂聯(lián)素水平與體脂肪含量、空腹胰島素濃度、血漿甘油三酯水平密切相關(guān)。過氧化物酶激活物增值受體γ(PPARγ)能夠調(diào)節(jié)脂聯(lián)素基因的轉(zhuǎn)錄活性，PPARγ的配體能夠增加脂聯(lián)素的mRNA表達(dá)和血清脂聯(lián)素水平。脂聯(lián)素通過抑制核因子NF-КB的活性和阻滯TNF-a的釋放，誘導(dǎo)抗炎因子產(chǎn)生，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞生成，從而發(fā)揮抗炎作用。脂聯(lián)素能夠促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸氧化，降低脂肪細(xì)胞中脂肪酸的產(chǎn)生，防止肝細(xì)胞中甘油三酯聚集，其中高分子量脂聯(lián)素主要發(fā)揮增敏胰島素和抗炎的作用。第28頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂聯(lián)素的臨床應(yīng)用前景：血漿脂聯(lián)素水平的檢測對2型糖尿病、代謝綜合征和冠心病危險(xiǎn)人群的預(yù)防和監(jiān)控具有重要的意義?；驋呙鑼?型糖尿病、代謝綜合征和冠心病的易感基因均定位于3q27，正是脂聯(lián)素基因所在區(qū)域。流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)證明脂聯(lián)素基因的突變可引起低脂聯(lián)素血癥，并增加2型糖尿病、代謝綜合征和冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)。重組脂聯(lián)素為臨床對肥胖癥、2型糖尿病和動脈粥樣硬化的預(yù)防和治療提供了一個(gè)新的思路和手段。與目前的治療藥物相比，它具有以下優(yōu)點(diǎn)：①可同時(shí)發(fā)揮降糖、降脂和抗炎的作用，尤其適于治療代謝綜合征患者。②由于脂聯(lián)素是唯一一個(gè)在肥胖患者體內(nèi)水平下調(diào)的脂肪因子，因此不存在抵抗的問題，而這正是瘦素等臨床治療肥胖及其相關(guān)疾病的效果不佳的重要原因之一。但重組脂聯(lián)素的療效研究還僅停留在動物實(shí)驗(yàn)的水平，尚須將其對人類上述疾病的具體治療作用和不良影響進(jìn)行客觀的評估。第29頁,共122頁，星期六，2024年，5月抵抗素(resistin)抵抗素在嚙齒類動物僅由白色脂肪組織分泌，而在人類則主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；由114個(gè)氨基酸組成；生理作用：與胰島素抵抗關(guān)系，相關(guān)還是無關(guān)？參與炎癥過程參與內(nèi)皮功能紊亂和動脈粥樣硬化形成抑制脂肪組織形成第30頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.抵抗素與胰島素抵抗：動物實(shí)驗(yàn)顯示抵抗素與胰島素抵抗相關(guān)遺傳性肥胖和胰島素抵抗小鼠血抵抗素水平升高；正常小鼠注射重組抵抗素可導(dǎo)致胰島素抵抗和糖耐量受損；高脂喂養(yǎng)小鼠呈現(xiàn)肥胖和胰島素抵抗的同時(shí)，抵抗素水平升高，注射抵抗素抗體可以降低抵抗素水平、提高胰島素敏感性；第31頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.抵抗素與胰島素抵抗：亦有臨床研究認(rèn)為抵抗素與胰島素抵抗不相關(guān)：對123例中年女性與120例青少年的橫向研究，發(fā)現(xiàn)血清抵抗素與肥胖和胰島素抵抗并無關(guān)系，健康人、肥胖伴有2型糖尿病或肥胖不伴有2型糖尿病的年輕患者的血清抵抗素?zé)o差異；觀察111例有糖尿病和98例無糖尿病日本人的血清抵抗素，發(fā)現(xiàn)血清抵抗素和胰島素抵抗、肥胖、血脂無明顯相關(guān)；胰島素抵抗和2型糖尿病與抵抗素在人類脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的表達(dá)是無關(guān)的，抵抗素在人類肌肉中不表達(dá)，在離體的脂肪細(xì)胞也不表達(dá)，并且在正常人、胰島素抵抗、2型糖尿病中無差異；第32頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.參與炎癥過程：在嚴(yán)重感染的患者中抵抗素的濃度增加，并與C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等炎癥因子相關(guān)。與TNF-α相比，抵抗素啟動脂肪組織炎性反應(yīng)的作用更強(qiáng)。低抵抗素水平可以降低神經(jīng)性厭食癥患者的單核-巨噬細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致這些患者抗感染能力減弱。第33頁,共122頁，星期六，2024年，5月3.參與內(nèi)皮功能紊亂和動脈粥樣硬化：抵抗素對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接作用，可以促進(jìn)血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)等粘附分子的表達(dá)和炎癥因子的形成，還可通過氧化應(yīng)激和一氧化氮合成酶的下調(diào)引起內(nèi)皮功能紊亂。臨床研究發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者冠心病組與無冠心病組相比較，血清抵抗素在前者明顯升高?；貧w分析表明，抵抗素與冠心病動脈硬化明顯相關(guān)。4.抑制脂肪組織形成：體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抵抗素可抑制前體脂肪細(xì)胞系3T3L1向成熟脂肪細(xì)胞的分化，提示抵抗素是一種抑制脂肪組織形成的反饋信號。第34頁,共122頁，星期六，2024年，5月視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)白色脂肪組織中強(qiáng)烈表達(dá)RBP基因、mRNA和蛋白，白色脂肪組織分泌的蛋白和肝臟、腎臟分泌的RBP共同構(gòu)成其循環(huán)水平。視黃醇儲存于白色脂肪組織中。RBP-4的發(fā)現(xiàn)：脂肪組織特異性剔除Glut4(Glut4-/-)小鼠可發(fā)生肌肉和肝臟繼發(fā)性胰島素抵抗，但是體外試驗(yàn)卻顯示離體脂肪組織的胰島素作用正?！崾拘∈笱貉h(huán)中存在某種分泌因子導(dǎo)致胰島素抵抗。第35頁,共122頁，星期六，2024年，5月RBP-4參與胰島素抵抗形成：多種飲食和遺傳誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型中，血清RBP-4水平均升高、而且與進(jìn)食后胰島素水平顯著正相關(guān)；單純肥胖和肥胖的糖尿病患者血清RBP-4水平較對照組升高1.9倍，但是單純肥胖和肥胖的糖尿病患者之間血清RBP-4水平并無差異——血清RBP-4水平升高與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)，與高血糖無關(guān)RBP-4轉(zhuǎn)基因小鼠呈現(xiàn)餐后高胰島素血癥、胰島素抵抗，而血糖、游離脂肪酸、瘦素、脂聯(lián)素水平與野生型無差異；正常小鼠每天腹腔注射300ugRBP-4，9-21天后出現(xiàn)胰島素抵抗和糖耐量受損；RBP-4純合(RBP-4-/-)和RBP-4雜合(RBP-4+/-)突變小鼠胰島素敏感性增強(qiáng)；視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)第36頁,共122頁，星期六，2024年，5月視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)RBP-4導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制：RBP-4轉(zhuǎn)基因小鼠肌肉組織中胰島素刺激的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性下降30%，而RBP-4-/-和RBP-4+/-突變小鼠肌肉組織PI3K活性升高80%；正常小鼠腹腔注射RBP-421天后肌肉組織中胰島素刺激的PI3K活性下降34%，胰島素受體底物-1(IRS-1)酪氨酸磷酸化降低24%；RBP-4可直接誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因表達(dá)，增加肝糖輸出；合成型維甲酸類藥物可增加RBP-4經(jīng)尿液的排泄、降低RBP-4水平，恢復(fù)肌肉組織中IRS-1酪氨酸磷酸化水平，提高胰島素敏感性第37頁,共122頁，星期六，2024年，5月視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)意義：參與了胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生；RBP-4與合成型維甲酸類藥物的相互關(guān)系，為胰島素抵抗和2型糖尿病的藥物干預(yù)提供了靶目標(biāo)。第38頁,共122頁，星期六，2024年，5月Chemerinchemerin是一種脂肪因子，其表達(dá)與肥胖、脂肪細(xì)胞的分化、脂解、脂肪細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)相關(guān)。chemerinmRNA在包括脂肪組織在內(nèi)的多種組織都有表達(dá)，chemerinR分布廣泛，在單核細(xì)胞分化的未成熟的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞中高表達(dá)，在CD4+T細(xì)胞、淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等參與免疫調(diào)節(jié)的組織及星形膠質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、胎盤、心、肝、肺、甲狀旁腺中也有表達(dá)。在白色脂肪組織中chemerin和chemerinR的mRNA都有高水平的表達(dá)。第39頁,共122頁，星期六，2024年，5月Chemerin生物作用：Chemerin-ChemeinR系統(tǒng)在炎癥中的作用，促進(jìn)炎癥還是抗炎作用？促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化；調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分解代謝；增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素敏感性；與肥胖、血壓水平相關(guān)；第40頁,共122頁，星期六，2024年，5月生物學(xué)功能：1.Chemerin-ChemeinR系統(tǒng)在炎癥中的作用chemerin-chemerinR系統(tǒng)有趨化抗原呈遞細(xì)胞和NK細(xì)胞等在炎癥或損傷組織的聚集的作用。與此不一致的是，cash等發(fā)現(xiàn)小鼠活化的chemerin-chemerinR有抗炎特性。一些炎癥因子和介質(zhì)可以調(diào)節(jié)chemerinR的表達(dá)。促炎癥反應(yīng)因子和TLR配體可以抑制來源于鼠腹膜和人腹水中的巨噬細(xì)胞表達(dá)chemerinR，而TGF-β上調(diào)此受體的表達(dá)，炎癥因子中的腫瘤壞死因子(TNF-α)和干擾素(IFN-γ)可以使單核細(xì)胞chemerinR的表達(dá)水平升高。第41頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化抑制chemerin和chemerinR的表達(dá)，會抑制脂肪細(xì)胞分化的過程，并對已分化成熟的脂肪細(xì)胞的perilipin、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(GLuT)4、脂聯(lián)素等參與機(jī)體糖脂代謝的基因表達(dá)產(chǎn)生影響，提示chemerin和chemerinR在脂肪細(xì)胞分化、基因表達(dá)、代謝等過程都起到重要的作用。棕色脂肪組織向白色脂肪組織轉(zhuǎn)變的過程中，chemerin和chemerinR的表達(dá)明顯增加。3.對脂肪細(xì)胞分解代謝的調(diào)節(jié)chemerin與chemerinR結(jié)合可能對異丙腎上腺素刺激的脂解有抑制作用。chemerin可以激活激素敏感性脂肪酶(HSL)，又有促進(jìn)313-Ll脂肪細(xì)胞分解的作用。第42頁,共122頁，星期六，2024年，5月4.增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素敏感性：chemerin以自分泌和旁分泌的形式誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中IRS-1酪氨酸磷酸化，增加脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性。5.與肥胖、血壓水平的關(guān)系：chemerin水平與體脂及代謝綜合征有關(guān)的指標(biāo)相關(guān)；進(jìn)一步調(diào)整BMI后，血漿chemerin水平與收縮壓、甘油三酯水平相關(guān)，而與胰島素敏感性無明顯相關(guān)性。第43頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟脂肪素visfatin內(nèi)臟脂肪素亦稱前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子，在包括脂肪組織在內(nèi)的多種組織中廣泛表達(dá)，分子量為52kD生物作用：對葡萄糖代謝的類胰島素效應(yīng)；調(diào)節(jié)脂代謝；參與炎癥反應(yīng),促炎細(xì)胞因子；內(nèi)脂素與血管硬化；參與細(xì)胞周期調(diào)控；第44頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟脂肪素1.內(nèi)脂素在糖代謝中的作用內(nèi)脂素的類胰島素效應(yīng)：內(nèi)脂素具有很好的類胰島素活性，可降低血漿葡萄糖水平，這種作用呈劑量依賴性，且不引起血漿胰島素水平的變化。內(nèi)脂素的類胰島素樣作用由胰島素受體介導(dǎo)，內(nèi)脂素與胰島素有相似的親和力，但結(jié)合位點(diǎn)不同。因此，內(nèi)脂素的胰島素增敏作用可能與胰島素相加。但是，內(nèi)脂素的類胰島素效應(yīng),由于其血漿濃度低,因此可能沒有實(shí)際意義。第45頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟脂肪素2.內(nèi)脂素與脂質(zhì)異常內(nèi)脂素可以促進(jìn)血糖轉(zhuǎn)化為甘油三酯，促進(jìn)甘油三酯在前脂肪細(xì)胞的積聚，可以通過旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進(jìn)脂肪組織的分化、合成及積聚。內(nèi)脂素水平與內(nèi)臟脂肪數(shù)量呈正相關(guān)而與皮下脂肪無關(guān)。內(nèi)脂素水平與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，與總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白無相關(guān)關(guān)系。第46頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟脂肪素3.參與炎癥反應(yīng),促炎細(xì)胞因子visfatin雖在脂肪細(xì)胞有表達(dá)，但內(nèi)臟白色脂肪組織中，visfatin主要來源于浸潤的巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)的主要參與細(xì)胞之一。免疫系統(tǒng)中的許多細(xì)胞在受到炎性刺激時(shí)，visfatin的表達(dá)普遍增加，尤其是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及上皮和內(nèi)皮細(xì)胞。第47頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟脂肪素4.內(nèi)脂素與血管硬化不穩(wěn)定粥樣硬化病變中氧化的低密度脂蛋白和炎性因子如TNF-α等增加，由此上調(diào)了人單核細(xì)胞中內(nèi)脂素的表達(dá)。內(nèi)脂素可使單核細(xì)胞THP-1中的基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性增強(qiáng)，并使外周血單核細(xì)胞中的TNF-α及IL-8水平升高。當(dāng)胰島素受體信號被阻斷時(shí)，此兩種作用均可消失。表明內(nèi)脂素可能是不穩(wěn)定粥樣硬化病變內(nèi)泡沫巨噬細(xì)胞中的一種炎癥介質(zhì)，可能在斑塊不穩(wěn)定過程中產(chǎn)生作用。增加血管平滑肌的存活力，促進(jìn)血管平滑肌的成熟，形成新生內(nèi)皮下微血管,有助于血管重構(gòu)。

第48頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟脂肪素5.參與細(xì)胞周期調(diào)控對細(xì)胞供能而言，visfatin還發(fā)揮著兩種至關(guān)重要的作用：NAD的生物合成以及在胰島素介導(dǎo)下引起的供能底物的代謝。通過這些作用的綜合，visfatin潛在性地影響了細(xì)胞的生長和其程序性死亡。在細(xì)胞生長的不同階段，visfatin基因在細(xì)胞內(nèi)的分布是不一樣的，當(dāng)細(xì)胞處于非增殖狀態(tài)時(shí)，visfatin主要出現(xiàn)在胞核內(nèi)，處于增殖狀態(tài)時(shí)主要分布在胞漿。第49頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟脂肪素與疾病的關(guān)系:

Visfafin與糖尿病和肥胖血糖濃度增加時(shí)，血漿visfatin濃度也隨之增高。肥胖時(shí)關(guān)于血循環(huán)中visfatin的水平與肥胖的關(guān)系，目前的報(bào)道仍存在爭議．Visfatin與動脈粥樣硬化，冠心病TNF-α和氧化型LDL可以誘導(dǎo)visfatin在細(xì)胞中的表達(dá)；重組visfatin可以提高單核細(xì)胞基質(zhì)中金屬蛋白酶-9(MMP-9)的活性，這意味著在動脈粥樣硬化形成過程中以及粥樣斑塊的去穩(wěn)定化過程中，visfatin發(fā)揮著重要作用．

Visfafin與敗血癥從敗血癥患者循環(huán)血中采集的中性粒細(xì)胞其凋亡過程被顯著抑制，并且與呼吸爆發(fā)的能力增強(qiáng)有關(guān)，fisfatin誘導(dǎo)凋亡抑制的機(jī)制尚不清楚Visfafin在急性肺損傷中的作用急性肺損傷早期血管通透性的增加可能是由visfatin的表達(dá)引起的。第50頁,共122頁，星期六，2024年，5月結(jié)束語：

作為先天性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮整體表達(dá)調(diào)控作用的宿主源蛋白質(zhì)之一，visfatin(或稱PBEF)是與眾不同的新成員，其在進(jìn)化中高度保守且具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，生理功能則更加廣泛。對細(xì)胞供能而言，visfatin還發(fā)揮著兩種至關(guān)重要的作用：NAD的生物合成以及在胰島素介導(dǎo)下引起的供能底物的代謝。對于前者，visfatin發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)酶的活性，而后者則作為一種分泌型細(xì)胞因子。通過這些作用的綜合，visfatin潛在性地影響了細(xì)胞的生長和其程序性死亡。在細(xì)胞生長的不同階段，visfatin基因在細(xì)胞內(nèi)的分布是不一樣的。當(dāng)細(xì)胞處于非增殖狀態(tài)時(shí)，visfatin主要出現(xiàn)在胞核內(nèi)，處于增殖狀態(tài)時(shí)主要分布在胞漿，說明visfatin在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮不同的作用。第51頁,共122頁，星期六，2024年，5月細(xì)胞因子和生長因子WAT合成幾種經(jīng)典的細(xì)胞因子和生長因子

TNF-α

TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子）IL-6第52頁,共122頁，星期六，2024年，5月腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要來源于單核-巨噬細(xì)胞，脂肪組織也能分泌正常個(gè)體脂肪細(xì)胞分泌的TNF-α水平很低，說明其生理狀態(tài)下僅有自分泌或旁分泌作用肥胖患者和肥胖動物的脂肪組織均過度表達(dá)TNF-α，與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗發(fā)生有關(guān)。機(jī)制：①促進(jìn)脂解，導(dǎo)致血游離脂肪酸(FFA)水平升高，抑制胰島素結(jié)合與廓清，促進(jìn)糖異生；②妨礙胰島素受體和IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化，促進(jìn)其絲氨酸、蘇氨酸磷酸化，從而干擾胰島素受體及其下游的IRS、PI-3K通路的信號傳導(dǎo)；③下調(diào)骨骼肌細(xì)胞Glut4mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，以及Glut4由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位；抑制NO合成酶活性，減少NO，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。促進(jìn)TGF-β基因表達(dá)和蛋白合成、還流出脂肪組織導(dǎo)致外周血中水平升高，最終導(dǎo)致PAI-1升高、心血管疾病發(fā)生。第53頁,共122頁，星期六，2024年，5月轉(zhuǎn)化生長因子-β

(TGF-β)肥胖動物（db/db、ob/ob）脂肪組織中TGF-β基因表達(dá)和mRNA水平升高；TNF-α促進(jìn)其基因表達(dá)和蛋白合成、還流出脂肪組織導(dǎo)致外周血中水平升高；生物作用：可導(dǎo)致PAI-1升高、心血管疾病發(fā)生；和TNF-α一起調(diào)節(jié)脂肪組織分泌的其它物質(zhì)合成，最終影響WAT整體的功能。第54頁,共122頁，星期六，2024年，5月白細(xì)胞介素-6(IL-6)IL-6:主要在肝臟合成，WAT中也有其mRNA和蛋白表達(dá)，其水平高于TNF-α，血中IL-6有30％是來源于脂肪組織參與胰島素抵抗：肥大的脂肪細(xì)胞分泌IL-6增多，肥胖患者分泌IL-6明顯增多，而且IL-6水平與胰島素抵抗的一些指數(shù)密切相關(guān)。機(jī)制：IL-6可直接或通過下丘腦、垂體、腎上腺促進(jìn)脂解，增加肝臟甘油三酯，從而引起胰島素抵抗。還參與免疫反應(yīng)，增加急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物(CRP)，促進(jìn)動脈粥樣硬化。第55頁,共122頁，星期六，2024年，5月腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）脂肪組織也能表達(dá)RAS的一些蛋白質(zhì)，如腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶及血管緊張素Ⅱ受體(說明WAT的旁分泌作用)。在體內(nèi)，WAT分泌的血管緊張素量僅次于肝臟。脂肪組織血管緊張素原基因表達(dá)及蛋白質(zhì)的產(chǎn)生受營養(yǎng)調(diào)節(jié)，空腹時(shí)降低、進(jìn)食后升高。來自于脂肪組織的RAS蛋白能夠作用于遠(yuǎn)處靶組織及血管，影響肥胖患者的血壓及心血管功能。肥胖時(shí)血管緊張素水平升高（導(dǎo)致了血壓的升高），血管緊張素水平反映了脂肪組織的多少。由脂肪組織產(chǎn)生的血管緊張素能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的生長分化，血管緊張素Ⅱ能夠刺激前列環(huán)素的合成、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化脂質(zhì)生成(說明WAT的自分泌作用)。第56頁,共122頁，星期六，2024年，5月組織因子和纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)PAI-1：脂肪組織是產(chǎn)生PAI-1的主要部位，血漿PAI-1水平與BMI相關(guān)，肥胖患者脂肪組織增多導(dǎo)致PAI-1水平升高，最終參與了心血管并發(fā)癥的產(chǎn)生肥胖患者血漿PAI-1水平升高，并且與體脂總量相關(guān)；網(wǎng)膜脂肪PAI-1生成量大于皮下脂肪；脂肪組織自身分泌的TGF-β、TNF-α也可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌PAI-1（旁分泌）組織因子：作為細(xì)胞表面的受體激活因子Ⅶ，從而啟動凝血途徑第57頁,共122頁，星期六，2024年，5月過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)過氧化物酶體增殖物激活受體有α、β、γ三種亞型；PPAR-γ：主要在脂肪組織中表達(dá)；參與脂肪細(xì)胞分化，是脂肪細(xì)胞特異性分化轉(zhuǎn)錄因子；可轉(zhuǎn)錄激活脂肪酸激活蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等基因的表達(dá)，與肥胖發(fā)生有關(guān)；第58頁,共122頁，星期六，2024年，5月補(bǔ)體D(adipsin)由脂肪組織合成分泌；與肥胖有關(guān)：無論是遺傳性的還是喂養(yǎng)的肥胖小鼠、肥胖大鼠，adipsin水平均顯著降低；但是人類肥胖患者adipsin水平卻升高，并對進(jìn)食有反應(yīng)，空腹、惡病質(zhì)、脂肪萎縮時(shí)adipsin水平也升高；目前這種差異的原因尚不清楚。與免疫有關(guān)：補(bǔ)體C3生成C3a時(shí)需要補(bǔ)體B和adipsin參與第59頁,共122頁，星期六，2024年，5月?；碳さ鞍?ASP)成熟脂肪細(xì)胞可以大量表達(dá)ASP；參與脂肪代謝：血漿ASP濃度隨著進(jìn)食升高，并促進(jìn)甘油三酯的合成與儲存；脂肪萎縮小鼠ASP缺乏，餐后脂肪酸水平升高、甘油三酯合成減少。參與炎癥反應(yīng)平衡的調(diào)控：ASP受體C5L2與C5a及C5a降解片斷C5adesArg74同樣具有高度親和力，在C5a引發(fā)的炎癥狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞脂解增加，能量重新分配，大量輸送至炎癥細(xì)胞；外周血中性粒細(xì)胞ASP受體C5L2表達(dá)上調(diào)，炎癥細(xì)胞表面顯著上調(diào)的C5L2與C5a受體(CD88)競爭性結(jié)合C5a，防止炎癥加劇對機(jī)體產(chǎn)生不利影響；炎癥消退后，炎癥細(xì)胞中C5L2受體表達(dá)下調(diào)，脂肪細(xì)胞合成代謝增加，其C5L2受體大量表達(dá)，參與ASP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞成脂，補(bǔ)充炎癥時(shí)的能量消耗并進(jìn)一步增加機(jī)體脂肪儲備。第60頁,共122頁，星期六，2024年，5月金屬硫蛋白小分子量應(yīng)激反應(yīng)蛋白和金屬結(jié)合蛋白，主要在肝臟和腎臟生成但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)脂肪組織里也有，棕色脂肪組織和白色脂肪組織都有，而且主要是在脂肪細(xì)胞里而不是間質(zhì)部分脂肪組織里金屬硫蛋白合成與外周組織不同，饑餓、予以去甲腎上腺素和鋅（可誘導(dǎo)肝臟腎臟合成金屬硫蛋白）沒有影響纖維狀前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞過程中金屬硫蛋白基因表達(dá)、并先于瘦素分泌脂肪組織里生理功能可能是抗氧化作用，保護(hù)脂肪酸受氧化性損傷第61頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂蛋白脂酶LPL人們最早認(rèn)識的脂肪細(xì)胞分泌的蛋白作用：將甘油三酯分解成脂肪酸供能許多因子可影響LPL水平和活性，其中胰島素最重要其它WAT分泌的調(diào)節(jié)血脂和脂蛋白代謝的酶有膽固醇脂酰轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、載脂蛋白E第62頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂肪組織內(nèi)分泌作用參與能量代謝炎癥免疫調(diào)節(jié)血栓形成創(chuàng)傷修復(fù)第63頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.調(diào)節(jié)能量代謝瘦素抑制食欲，降低血糖，促進(jìn)脂肪酸氧化，減輕體重和體脂；脂聯(lián)素減少FFA入血，并促進(jìn)FFA進(jìn)入骨骼肌氧化，以降低血FFA水平；內(nèi)脂素對葡萄糖代謝的類胰島素作用，降低血糖；促使葡萄糖轉(zhuǎn)變成甘油三酯，增加體脂；PPAR-γ調(diào)節(jié)多種與糖脂代謝有關(guān)基因的表達(dá)；第64頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.脂肪組織在炎癥發(fā)生中的作用脂肪組織巨噬細(xì)胞含量及相關(guān)基因表達(dá)水平均與脂肪沉積指標(biāo)如體脂塊大小、脂肪細(xì)胞大小和體重指數(shù)強(qiáng)烈相關(guān)肥胖癥病人血清炎癥因子水平升高，肥胖狀態(tài)下脂肪組織成為產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)等炎癥因子的主要場所，且TNF-α與單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)表達(dá)上調(diào)，而脂聯(lián)素表達(dá)則明顯降低說明脂肪組織尤其是腹部脂肪組織過度積累會導(dǎo)致脂肪因子分泌紊亂，大量促炎因子合成釋放，引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而影響自身及其它臟器組織細(xì)胞的功能，改變組織臟器的微環(huán)境，參與或加速疾病的發(fā)生、發(fā)展。第65頁,共122頁，星期六，2024年，5月具有抗炎作用的脂肪因子脂聯(lián)素及其相似物ASP及其受體C5L2具有促炎作用的代謝產(chǎn)物及脂肪因子游離脂肪酸(freefattyacid，F(xiàn)FA)瘦素抵抗素Visfatin脂肪細(xì)胞分泌的參與炎癥的其它非特異性細(xì)胞因子TNF-α

IL-l5CRP其它，IL-1B、急性時(shí)相蛋白如纖溶酶原激活抑制物1(PAI-1)、觸珠蛋白(haptoglobin)、血清淀粉樣蛋白A等以及巨噬細(xì)胞游走抑制因子(MIF)、MCP-1等多種炎癥因子脂肪組織中炎癥反應(yīng)的細(xì)胞微環(huán)境第66頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂聯(lián)素脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)控作用，與其能夠增強(qiáng)胰島素敏感性和抗動脈粥樣硬化等作用相一致。抑制吞噬細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，并通過NF-КB途徑抑制TNF-α介導(dǎo)的黏附分子的表達(dá)；它還能抑制IL-6的產(chǎn)生；同時(shí)促進(jìn)其白介素1受體拮抗劑和IL-10的表達(dá)；血漿脂聯(lián)素與C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈負(fù)相關(guān)，且這種負(fù)相關(guān)性即使在肥胖癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)得到改善后依然存在；

第67頁,共122頁，星期六，2024年，5月ASP及其受體C5L2

ASP由脂肪細(xì)胞分泌，與補(bǔ)體C3a的一個(gè)生物學(xué)片斷C3adesArg77同屬一種物質(zhì)，但并不具備補(bǔ)體的生物學(xué)活性，它與胰島素的作用相似又相互疊加，是參與機(jī)體糖、脂代謝平衡調(diào)節(jié)的新型脂源性激素。C5L2近些年來被逐步證實(shí)為ASP的功能性受體，能夠介導(dǎo)ASP刺激下的脂肪細(xì)胞成脂作用，C5L2還廣泛表達(dá)于心、肝、脾、肺、腎各器官和肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞中。它與C5a及C5a降解片斷C5adesArg74同樣具有高度親和力。C3a與C5a都是補(bǔ)體活化過程中產(chǎn)生的具有炎癥介質(zhì)作用的活性片斷，又被稱為過敏毒素，它們做為配體與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，激發(fā)下游信號，引發(fā)急性炎癥反應(yīng)。在C5a引發(fā)的炎癥狀態(tài)下，外周血中性粒細(xì)胞C5L2與C5aR的表達(dá)均上調(diào)。炎癥情況下，脂肪細(xì)胞脂解增加，能量重新分配，大量輸送至炎癥細(xì)胞。炎癥細(xì)胞表面顯著上調(diào)的C5L2具有清道夫受體活性，與炎癥細(xì)胞表面C5a受體(CD88)競爭性結(jié)合C5a，防止炎癥加劇對機(jī)體產(chǎn)生不利影響；炎癥消退后，炎癥細(xì)胞中C5L2受體表達(dá)下調(diào)，脂肪細(xì)胞合成代謝增加，其C5L2受體大量表達(dá)，參與ASP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞成脂，補(bǔ)充炎癥時(shí)的能量消耗并進(jìn)一步增加機(jī)體脂肪儲備。由此可見，ASP受體C5L2不僅參與機(jī)體糖脂代謝調(diào)節(jié)，還介導(dǎo)炎癥反應(yīng)平衡的調(diào)控。第68頁,共122頁，星期六，2024年，5月游離脂肪酸(freefattyacid，F(xiàn)FA)FFA是脂肪組織最特有的產(chǎn)物。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肥胖癥、2型糖尿病及冠心病患者血漿FFA水平明顯升高，脂肪組織過度膨大、功能受損均導(dǎo)致大量脂肪酸外溢。體外實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)FA能夠誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中TNF-α表達(dá)釋放增加，高濃度FFA負(fù)荷對脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素受體及ASP受體C5L2表達(dá)均有明顯的抑制作用。第69頁,共122頁，星期六，2024年，5月瘦素感染和炎癥發(fā)生時(shí)，血漿瘦素濃度急劇升高；瘦素可以上調(diào)單核細(xì)胞激活因子、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性及其炎性因子的表達(dá)；上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)以及促進(jìn)粒細(xì)胞趨化游走、誘發(fā)氧自由基的釋放。瘦素可以促進(jìn)骨髓分化、白細(xì)胞生成增多，誘導(dǎo)單核細(xì)胞滲出。第70頁,共122頁，星期六，2024年，5月抵抗素在小鼠體內(nèi)主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞，但其在人體巨噬細(xì)胞中（血循環(huán)中或是脂肪組織中）表達(dá)量要遠(yuǎn)高于脂肪細(xì)胞。抵抗素可以上調(diào)炎性因子IL-6、TNF-α、內(nèi)皮細(xì)胞中MCP-1及黏附分子的表達(dá)。而在內(nèi)毒素和TNF-α作用下，外周血單核細(xì)胞及成熟巨噬細(xì)胞中抵抗素合成及分泌量均增加。抵抗素與TNF-α

相互誘生，形成正性反饋環(huán)，不斷放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)信號。抵抗素通過激活NF-КB導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成。第71頁,共122頁，星期六，2024年，5月內(nèi)脂素Visfatinvisfatin雖在脂肪細(xì)胞有表達(dá)，但內(nèi)臟白色脂肪組織中，visfatin主要來源于浸潤的巨噬細(xì)胞。而巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)的主要參與細(xì)胞之一，由此有人提出visfatin很可能是一個(gè)重要的炎癥活動標(biāo)記因子。在IL-1、3刺激下粒細(xì)胞中Visfatin表達(dá)上調(diào)，并可延緩粒細(xì)胞的凋亡，提示Visfatin參與炎癥反應(yīng)。另外，經(jīng)典炎癥因子TNF-α

、IL-6等都誘導(dǎo)visfatin基因表達(dá)。第72頁,共122頁，星期六，2024年，5月TNF-α是脂肪細(xì)胞中最先鑒定出來的炎癥因子。它在局部脂肪組織中的表達(dá)與肥胖程度呈現(xiàn)一定的正相關(guān)性，并能夠增強(qiáng)IL-6、單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）表達(dá)和抑制脂聯(lián)素分泌。此外，TNF-α還能夠刺激脂肪細(xì)胞脂解增加，且胰島素不能夠逆轉(zhuǎn)這種脂解效應(yīng)，導(dǎo)致游離脂肪酸大量釋放，從而進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。第73頁,共122頁，星期六，2024年，5月IL-6它可由脂肪組織分泌人血，到達(dá)遠(yuǎn)處靶器官與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。據(jù)估計(jì)，脂肪組織釋放人血的IL-6，大約占血IL-6總量的30％，肥胖及有胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)存在的患者，其白色脂肪組織及血中1L-6的水平均顯著升高。第74頁,共122頁，星期六，2024年，5月CRPCRP是機(jī)體重要的防御分子，由肝臟產(chǎn)生并分泌，其表達(dá)受其它炎癥因子的調(diào)控，如TNF-α、IL-1β等，其與IL-6的關(guān)系最為密切。新近研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥因子刺激下，肝外某些組織細(xì)胞同樣可以合成并分泌CRP，如脂肪細(xì)胞、冠狀動脈平滑肌細(xì)胞。但是也有研究者認(rèn)為，脂肪細(xì)胞本身對血漿CRP水平貢獻(xiàn)不大，主要是通過合成并分泌IL-6，進(jìn)而刺激肝臟產(chǎn)生CRP并釋放人血，間接導(dǎo)致血中CRP濃度升高。第75頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂肪組織中炎癥反應(yīng)的細(xì)胞微環(huán)境脂肪組織中除脂肪細(xì)胞外，還有成纖維細(xì)胞和大量巨噬細(xì)胞，它們相互影響，構(gòu)建起炎癥反應(yīng)的微環(huán)境，共同參與炎癥反應(yīng)。腹部脂肪組織來源的成纖維細(xì)胞可以參與調(diào)控巨噬細(xì)胞的定向分化，并干擾淋巴細(xì)胞的增殖，參與了肥胖相關(guān)的慢性炎癥的發(fā)生。肥胖癥患者的脂肪組織中存在大量活化的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞激活并釋放炎癥因子反過來影響脂肪細(xì)胞的功能活動，二者相互影響，最終導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。另外，淋巴細(xì)胞與解剖臨近部位的脂肪細(xì)胞也存在交叉對話，這種現(xiàn)象可能對于機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的具有調(diào)節(jié)意義。第76頁,共122頁，星期六，2024年，5月3.脂肪組織的免疫功能脂肪組織與免疫反應(yīng)有著密切的聯(lián)系瘦素信號途徑異常導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞免疫活性減弱瘦素能促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成瘦素活化淋巴細(xì)胞，刺激粒細(xì)胞的功能瘦素和脂聯(lián)素還可刺激脂肪組織本身分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和前列腺素2釋放免疫細(xì)胞也能影響瘦素的分泌。免疫細(xì)胞受到免疫刺激后，產(chǎn)生細(xì)胞因子(尤其是TNF-α)作用于脂肪細(xì)胞，使其分泌瘦素，從而達(dá)到使免疫信號擴(kuò)大化的目的。鑒于脂肪組織與免疫的關(guān)系，免疫失衡可引起免疫相關(guān)性疾病，因此有人提出將瘦素作為免疫治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。第77頁,共122頁，星期六，2024年，5月4.血栓形成組織因子啟動凝血途徑，PAI-l作用于纖溶系統(tǒng)造成血栓形成傾向，IL-6促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附等。WAT增多，促進(jìn)血液凝集的因子水平升高，如促進(jìn)巨嗜細(xì)胞聚集的血小板－內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1和纖維蛋白原等水平升高，二者增加了肥胖時(shí)心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。第78頁,共122頁，星期六，2024年，5月5.脂肪組織與創(chuàng)傷修復(fù)全身或局部應(yīng)用瘦素能夠促進(jìn)正常和ob／ob鼠（瘦素缺陷）的創(chuàng)面愈合，遺傳性糖尿病大鼠因瘦素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不能激活，使創(chuàng)面愈合明顯延遲TNF-α、IL-6及IL-8等參與創(chuàng)傷修復(fù)中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程。生長因子類如IGF-1、TGF-B、VEGF等參與肉芽組織的形成。金屬硫蛋白能促進(jìn)毛囊外根鞘細(xì)胞、基底層角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮內(nèi)纖維母細(xì)胞的增生，促進(jìn)膠原的合成，調(diào)節(jié)受損組織NO的釋放，抑制炎癥過程中促炎因子的釋放。人體脂肪組織存在一些類似于骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞——脂肪基質(zhì)細(xì)胞，它們具有定向分化成骨、軟骨、脂肪、肌肉和神經(jīng)細(xì)胞的能力，為骨折的修復(fù)，填補(bǔ)軟組織的大面積缺損，修復(fù)神經(jīng)損傷的開辟了新的途徑。除了分泌各種因子促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)外，脂肪組織為創(chuàng)面愈合提供營養(yǎng)支持。不同的營養(yǎng)水平將影響代謝和生理過程，營養(yǎng)缺乏可能導(dǎo)致創(chuàng)面局部脂肪酸減少而影響修復(fù)結(jié)局。第79頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂肪內(nèi)分泌學(xué)的臨床意義：肥胖及其并發(fā)癥胰島素抵抗、糖尿病心血管疾病慢性肝病胃腸道疾病腫瘤第80頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.肥胖及其并發(fā)癥肥胖時(shí)從脂肪組織尤其是內(nèi)臟脂肪組織中釋放出的代謝產(chǎn)物游離脂肪酸(FFA)自脂肪組織外流至心臟、肝臟、胰島、肌肉以及血管等處并積聚是造成肥胖相關(guān)并發(fā)癥的重要原因。然而近年來有越來越多的證據(jù)證實(shí)一些脂肪因子如TNF-α、抵抗素、IL-6等也從不同方面直接參與了與肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)?。核鼈兓蛘邔?dǎo)致胰島素抵抗，或者是促進(jìn)炎癥反應(yīng)。WAT增多時(shí)，促進(jìn)血液凝集的因子水平升高，如促進(jìn)巨嗜細(xì)胞聚集的血小板－內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1和纖維蛋白原、PAI-1等水平升高，造成血栓形成傾向，增加了肥胖時(shí)心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于性激素代謝相關(guān)酶的不同，WAT在年輕女性中多為皮下脂肪，而男性和絕經(jīng)后女性多為內(nèi)臟脂肪，增加了后者心血管疾病的發(fā)生。第81頁,共122頁，星期六，2024年，5月圖I肥胖狀態(tài)下通過脂肪細(xì)胞代謝產(chǎn)物、脂肪激素、脂肪因子引起代謝綜合征的分子基礎(chǔ)及其病理效應(yīng)的示意圖FFA：游離脂肪酸；PAI：纖溶酶原激活抑制因子；TNF-α：腫瘤壞死因子；NF-КB：核因子-КB；血管緊張素和TNF-α可通過NF-КB或直接引起代謝異常，肥胖時(shí)脂聯(lián)素的下降也可能是NF-КB升高的原因，也可直接促成代謝綜合征的形成。肥胖時(shí)脂聯(lián)素反而下降，機(jī)制不明，有可能是TNF-α

的反饋抑制。第82頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.胰島素抵抗、糖尿病脂聯(lián)素，瘦素，PPAR-γ等脂肪因子可以增強(qiáng)胰島素敏感性TNF-α，IL-6，視黃醇結(jié)合蛋白-4（RBP-4）等脂肪因子可以降低胰島素敏感性第83頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.胰島素抵抗、糖尿病近l0余年來一系列脂肪激素／因子的發(fā)現(xiàn)以及它們在機(jī)體能量代謝、炎癥、免疫調(diào)節(jié)中的重要作用，使得研究者們走出了上個(gè)世紀(jì)對T2DM研究一直主要局限于關(guān)注胰島素作用與糖代謝本身的狀況，現(xiàn)已擴(kuò)大到從人的整體能量代謝角度來研究和認(rèn)識生活方式改變帶來的一系列代謝性疾病。Pikup等于1998年提出了T2DM是一種固有的免疫疾病的觀點(diǎn)(1)。最近美國NIDDK(美國國家糖尿病消化病與腎病研究所)的Tataranni與0rtega提出肥胖與T2DM均為一種亞臨床炎癥的免疫改變。長期過度營養(yǎng)對人體是一種慢性應(yīng)激，隨著脂肪堆積引起脂肪因子增加，引起機(jī)體固有的免疫系統(tǒng)慢性活化，使機(jī)體處于亞臨床炎癥狀態(tài)，以致引發(fā)IR和進(jìn)行性糖耐量損害，最終發(fā)生T2DM。在不同種族人群中進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，前炎性細(xì)胞因子、急性期蛋白和一些間接的炎癥標(biāo)志物可預(yù)測2型糖尿病，炎癥在2型糖尿病的發(fā)展演變過程中起病因?qū)W的作用。

1.PikupJC．CrookMA．Istype2diabetesmellitusadiseaseoftheinnateImmunesystem?Diabetolgia，1998，41：1241—1248第84頁,共122頁，星期六，2024年，5月越來越多的人類和動物模型研究證實(shí)，炎癥與胰島素抵抗相關(guān)，至少是胰島素抵抗的一部分機(jī)制。炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交叉。炎癥因子激活炎癥通路后，可使一些激酶活化使胰島素受體底物(IRS)絲／蘇氨酸磷酸化，干擾IRS正常的酪氨酸磷酸化、導(dǎo)致其與胰島素受體結(jié)合能力下降，并能抑制胰島素受體激酶、干擾胰島素受體的正常磷酸化，從而進(jìn)一步妨礙胰島素受體與IRS的結(jié)合，同時(shí)IRS異常磷酸化后自身降解增加。IRS絲／蘇氨酸磷酸化，還能減弱IRS對下游磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的激活效應(yīng)。PI3K下游信號是胰島素發(fā)揮代謝效應(yīng)的主要途徑，因此胰島素受體／IRS／PI3K信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，是炎癥引發(fā)胰島素抵抗的分子機(jī)制。第85頁,共122頁，星期六，2024年，5月胰島素信號途徑示意圖胰島素胰島素受體胰島素受體底物RasMAPKPI3KPKB基因表達(dá)細(xì)胞生長、增殖、分化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)糖酵解糖原合成蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞凋亡第86頁,共122頁，星期六，2024年，5月脂聯(lián)素至少通過以下兩種機(jī)制發(fā)揮對T2DM的保護(hù)作用：參與炎癥反應(yīng)的終止：脂聯(lián)素可抑制成熟巨噬細(xì)胞的功能，這在急性期炎癥反應(yīng)中起重要作用，抑制粒-單系祖細(xì)胞系的生長，這主要作用于晚期慢性炎癥過程以避免過度的免疫反應(yīng)。增強(qiáng)胰島素敏感性：脂聯(lián)素可抑制前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥通路中這些激酶的活化，解除對IRS的影響，使胰島素受體／IRS／PI3K通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通暢。第87頁,共122頁，星期六，2024年，5月3.心血管疾病動脈粥樣硬化高血壓心衰第88頁,共122頁，星期六，2024年，5月動脈粥樣硬化1.瘦素有冠心病的2型糖尿病患者血清瘦素比無冠心病的2型糖尿病患者瘦素明顯升高，提示瘦素與糖尿病動脈粥樣硬化有關(guān)。瘦素通過引起內(nèi)皮功能紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、增加泡沫細(xì)胞形成、促進(jìn)血小板聚集和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移及增殖等機(jī)制參與動脈粥樣硬化的形成。第89頁,共122頁，星期六，2024年，5月動脈粥樣硬化2.脂聯(lián)素脂聯(lián)素可劑量依賴性抑制TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞血管粘附分子-1、E選擇素、人類大血管內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)的形成。高分子量脂聯(lián)素還可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用。脂聯(lián)素抑制單核祖細(xì)胞分化及巨噬細(xì)胞炎癥因子如TNF-α的產(chǎn)生，抑制清道夫受體A及膽固醇?；D(zhuǎn)移酶-1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，從而減少氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)的攝取及泡沫細(xì)胞形成；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞IL-10表達(dá)，選擇性增加組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1表達(dá)及分泌，但不影響基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，從而減少基質(zhì)降解，穩(wěn)定粥樣斑塊。脂聯(lián)素能夠特異性的與血小板源性生長因子-BB(PDGF-BB)結(jié)合，生理濃度下即可顯著抑制PDGF-BB與SMCs結(jié)合，從而顯著抑制SMCs的增殖與遷移。脂聯(lián)素還可以抑制巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的生成、抑制成熟巨噬細(xì)胞的功能，前者在炎癥的晚期可以防止炎癥的慢性持續(xù)，后者在炎癥的早期發(fā)揮重要作用。通過觀察脂聯(lián)素在血細(xì)胞形成中的作用發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素抑制粒-巨噬細(xì)胞集落形成單位、粒細(xì)胞集落形成單位，表明脂聯(lián)素主要抑制粒單細(xì)胞系增殖。其生長抑制與誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)。第90頁,共122頁，星期六，2024年，5月高血壓脂肪組織通過局部和全身信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)能量代謝，使機(jī)體適應(yīng)不同的代謝狀態(tài)。當(dāng)脂肪貯存過多時(shí)，機(jī)體信號網(wǎng)絡(luò)不能適應(yīng)這種狀態(tài)，從而引起不適當(dāng)?shù)姆答佌{(diào)節(jié)，多種脂肪因子分泌進(jìn)行調(diào)整。由于眾多脂肪炎性細(xì)胞因子增加，從而啟動維持多器官灌注失調(diào)，引起包括高血壓在內(nèi)的多種臨床異常。第91頁,共122頁，星期六，2024年，5月高血壓1.瘦素直接作用：脂肪組織分泌的瘦素透過血腦屏障作用于下丘腦的受體后，使中樞交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)，兒茶酚胺分泌增加，血壓增高。間接作用：瘦素還通過造成胰島素抵抗和高胰島素血癥間接地引起高血壓。高胰島素血癥導(dǎo)致水鈉潴留、血管平滑肌增生；胰島素通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO發(fā)揮舒血管效應(yīng)，在胰島素抵抗的狀態(tài)下，NO合成減少而ET-1合成增加，導(dǎo)致高血壓。2.TNF-α損害胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗；促進(jìn)ET-1的釋放，增加血管通透性；使內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等凋亡，破壞內(nèi)皮完整性，損傷血管壁，引起血管內(nèi)膜增生，血管壁硬度增加，管腔變窄；提高黏附因子及白細(xì)胞抗原蛋白的表達(dá)。第92頁,共122頁，星期六，2024年，5月高血壓3.腎素一血管緊張素系統(tǒng)

包括血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅱ1型受體等。RAS激活增加血管張力、影響水電解質(zhì)平衡，升高血壓。肥胖時(shí)腎素一血管緊張素系統(tǒng)在脂肪組織局部和全身激活抑制胰島素的代謝作用的信號通路，卻增加胰島素的促增生作用，發(fā)動和維持血壓升高。4.脂聯(lián)素在肥胖時(shí)除TNF-α和瘦素等增加以外，還有增加胰島素敏感性、抑制炎癥、舒血管、抗動脈硬化的脂肪因子如脂聯(lián)素下調(diào)，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。第93頁,共122頁，星期六，2024年，5月心衰脂肪因子對心臟功能的影響可分為兩類，一類是我們認(rèn)為“有害”的脂肪因子，促進(jìn)心衰的進(jìn)展，如瘦素、抵抗素、炎癥介質(zhì)和急性期反應(yīng)蛋白等，另一類是對心功能“有益”的脂肪因子，如脂聯(lián)素，可緩解心衰患者的癥狀。第94頁,共122頁，星期六，2024年，5月心衰1.瘦素許多研究已經(jīng)證實(shí)，CHF患者中瘦素和受體發(fā)生了改變，非惡液質(zhì)CHF患者的血漿瘦素和可溶性瘦素受體增加，瘦素的敏感性增加。瘦素系統(tǒng)的異常與胰島素抵抗，細(xì)胞因子的激活和運(yùn)動耐量下降有關(guān)。高瘦素血癥與胰島素水平成正相關(guān)，表明瘦素和胰島素之間的聯(lián)系可能與CHF患者中能量消耗增加相關(guān)。高瘦素血癥與TNF-α等炎性因子水平成正相關(guān)，TNF-α水平升高增加了心衰的風(fēng)險(xiǎn)。CHF患者中瘦素和運(yùn)動耐量及呼吸反應(yīng)有關(guān)。與中等運(yùn)動耐量下降的患者相比，CHF患者和嚴(yán)重運(yùn)動耐量下降的患者中瘦素和瘦素受體水平增高。運(yùn)動耐量下降是CHF主要癥狀，瘦素可能參與CHF臨床癥狀發(fā)展過程。第95頁,共122頁，星期六，2024年，5月心衰2.抵抗素有研究表明血清中抵抗素的水平與CHF的嚴(yán)重程度相關(guān)，抵抗素高的患者發(fā)生心臟事件的危險(xiǎn)性高，是心臟事件的預(yù)測指標(biāo)。研究表明抵抗素參與心肌肥大的調(diào)節(jié)抵抗素不僅在心臟中表達(dá)，而且通過胰島素受體底物1／絲裂原活化蛋白激酶(IRS-I／MAPK)途徑參與心肌肥大的過程，抵抗素的過度表達(dá)顯著抑制了心肌細(xì)胞的收縮和舒張速率。第96頁,共122頁，星期六，2024年，5月心衰3.炎癥介質(zhì)和C反應(yīng)蛋白Framingham心臟研究表明，沒有CHF和冠心病的人群中，IL-6、TNF-α

和c反應(yīng)蛋白的升高顯著增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)，特別是IL-6水平與心衰的關(guān)系更密切

。Niethammer等的研究發(fā)現(xiàn)CHF患者中血清中IL-6和TNF-α水平明顯升高。一些動物實(shí)驗(yàn)也表明心臟后負(fù)荷增加使一些炎性因子和受體基因表達(dá)增加。心衰患者中炎癥因子升高與左室射血分?jǐn)?shù)降低有關(guān)，炎癥因子的升高可能促進(jìn)了CHF的發(fā)展。第97頁,共122頁，星期六，2024年，5月心衰4.糖皮質(zhì)激素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)

脂肪組織可分泌糖皮質(zhì)激素，若大鼠的肝臟或者脂肪組織過表達(dá)11β-HDS1，可激活局部RAAS。RAAS激活是導(dǎo)致CHF的重要機(jī)制，拮抗RAAS的藥物是治療CHF的基石。脂肪組織分泌的RAAS成分也可能參與了心衰的病理生理過程。5.脂聯(lián)素脂聯(lián)素缺乏將促進(jìn)心肌重構(gòu)、AMPK-α蛋白的表達(dá)減少，IR加重。第98頁,共122頁，星期六，2024年，5月4.慢性肝病非酒精性脂肪肝(NAFLD)慢性丙型肝炎(CHC)肝纖維化第99頁,共122頁，星期六，2024年，5月（1）非酒精性脂肪肝1986年Schaffner等相繼提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念，認(rèn)為其是一種肝組織病理學(xué)改變與酒精性肝病相類似、但無過量飲酒史的臨床綜合征。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝硬化3種主要類型。非酒精性脂肪性肝病是肝臟脂肪組織浸潤的結(jié)果，也可以看作是發(fā)生在肝臟的代謝綜合征，是胰島素抵抗和脂質(zhì)過氧化損傷的結(jié)果。目前的研究表明，許多脂肪因子可作用于胰島素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過不同的靶點(diǎn)影響肝臟的糖脂代謝，參與脂肪肝形成。第100頁,共122頁，星期六，2024年，5月1.瘦素(1)刺激脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α及IL-6、IL-12，并促進(jìn)肝星狀細(xì)胞分化及內(nèi)臟脂肪積聚，從而促進(jìn)單純性脂肪肝向NASH和肝纖維化轉(zhuǎn)變。(2)激活肝內(nèi)星狀細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)，激活肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖及I型膠原表達(dá)，同時(shí)抑制前者凋亡，激活的星狀細(xì)胞又可分泌瘦素。(3)促進(jìn)星狀細(xì)胞產(chǎn)生去甲腎上腺素，并激活血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮致纖維化作用。故瘦素不僅能引起肝的脂肪變性，且可促進(jìn)纖維的發(fā)生和發(fā)展。第101頁,共122頁，星期六，2024年，5月2.脂聯(lián)素NAFLD患者脂聯(lián)素水平降低，并且NASH患者肝組織的脂聯(lián)素和AdipoR