SMP-04-013-00 藥品受托企業(yè)審計評估管理規(guī)程

**********科技有限公司管理規(guī)程標題：藥品受托生產(chǎn)企業(yè)審計評估管理規(guī)程 起草日期編碼SMP-04-013-00審核日期起草部門質(zhì)量部批準日期生效日期新建立版本00分發(fā)部門：質(zhì)量部、生產(chǎn)部、質(zhì)保中心1.目的：建立藥品受托生產(chǎn)企業(yè)評估管理規(guī)程，規(guī)范藥品受托生產(chǎn)企業(yè)的遴選及評估流程，確保委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量可控。2.范圍：藥品受托生產(chǎn)企業(yè)的選擇及評估。3.責任人：總經(jīng)理、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量部經(jīng)理、QA。4.內(nèi)容：4.1受托生產(chǎn)企業(yè)遴選：4.1.1總體要求：選擇受托生產(chǎn)企業(yè)時應當綜合評估受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風險識別及防控能力、安全環(huán)?？刂颇芰Φ雀鱾€方面的情況，按照質(zhì)量優(yōu)先、合規(guī)首選的原則，選擇符合委托藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的受托生產(chǎn)企業(yè)，通過委托生產(chǎn)合同和質(zhì)量協(xié)議明確雙方責任與義務，建立有效溝通機制，保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接，確保生產(chǎn)過程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求。4.1.2企業(yè)資質(zhì)、規(guī)模、信譽評價：4.1.2.1企業(yè)資質(zhì)：受托生產(chǎn)企業(yè)應依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴格遵守藥品管理法律法規(guī)，具備與受托生產(chǎn)藥品相適應的生產(chǎn)線和質(zhì)量控制能力，應根據(jù)要求通過GMP符合性檢查或有藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)審查意見書。4.1.2.2企業(yè)規(guī)模：受托生產(chǎn)企業(yè)應具有一定的規(guī)模，具有一定數(shù)量的專業(yè)技術人員，應在業(yè)界有一定的認可度，受托生產(chǎn)企業(yè)同類型產(chǎn)品應在市場具有一定的占比，且銷售穩(wěn)定，質(zhì)量穩(wěn)定，常年經(jīng)營狀況良好。4.1.2.3企業(yè)信譽評價：應選擇企業(yè)信譽好的受托生產(chǎn)企業(yè)，避免選擇企業(yè)運營出現(xiàn)異常、存在不良信用記錄的受托生產(chǎn)企業(yè)，可通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、各省藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站獲取企業(yè)是否具有下列不良信用記錄：a.近一年內(nèi)存在兩批次以上藥品抽檢不合格的；b.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的；c.近五年內(nèi)存在嚴重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關鍵崗位人員存在失信記錄的；d.三年內(nèi)存在被國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構給與行政書法或者責令不合格藥品召回情況的。4.1.3同類型、同劑型產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗、匹配性：4.1.3.1受托生產(chǎn)企業(yè)應具有與委托生產(chǎn)產(chǎn)品同類型、同劑型的產(chǎn)品，且具有一定的生產(chǎn)線數(shù)量，一定的生產(chǎn)經(jīng)驗；4.1.3.2受托生產(chǎn)企業(yè)應當具有與受托生產(chǎn)藥品相匹配的組織機構與人員，配置生產(chǎn)及質(zhì)量管理人員數(shù)量應當與受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)需求量相適應；4.1.3.3受托生產(chǎn)企業(yè)應具備符合擬受托生產(chǎn)產(chǎn)品需求的廠房、設施、設備；4.1.3.4受托生產(chǎn)企業(yè)應建立與持有人相適應的供應商管理程序，應建立物料和產(chǎn)品的管理規(guī)程，應能保證物料和產(chǎn)品的運輸、儲存符合相應的質(zhì)量管理規(guī)范的要求；4.1.3.5受托生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設施和設備、儀器儀表現(xiàn)有的確認與驗證需能夠滿足受托生產(chǎn)藥品的需求；4.1.3.6受托生產(chǎn)企業(yè)應能夠接受持有人對委托生產(chǎn)全過程進行指導和監(jiān)督，確保能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標準的藥品；4.1.3.7受托生產(chǎn)企業(yè)應具有充足的質(zhì)量保證人員，質(zhì)量保證人員應該充足，技術人員配比（主要是QA和QC人員占比）較高，一般是10%-15%以上，應能滿足企業(yè)年度產(chǎn)能的管理需求，擁有與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相匹配的檢驗能力的實驗室；能夠保存所有與受托生產(chǎn)產(chǎn)品直接相關的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，并確保所有文件和記錄的真實、完整、可追溯，可以隨時查閱。4.1.4既往接受檢查情況及風險管理：4.1.4.1受托生產(chǎn)企業(yè)應能提供本企業(yè)質(zhì)量內(nèi)審、自檢、質(zhì)量管理評審開展情況以及及時跟蹤并執(zhí)行最新政策法規(guī)情況的材料。4.1.4.2受托生產(chǎn)企業(yè)應當結合藥品風險，配合持有人定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進行回顧，原則上每季度不少于一次風險研判，并制定相關糾正預防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。4.1.4.3受托生產(chǎn)企業(yè)應當建立增加共線生產(chǎn)產(chǎn)品及時告知持有人的管理機制，并應當進行共線生產(chǎn)風險評估，制定相應可行的污染控制措施。4.1.4.4受托生產(chǎn)企業(yè)應制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓和演練。4.1.5受托生產(chǎn)企業(yè)的選擇還應當注意：受托生產(chǎn)企業(yè)應配備專職負責溝通對接持有人的專業(yè)團隊會人員，雙方共同推進意愿較強，高層管理人員對委托生產(chǎn)業(yè)務重視程度明顯；同等條件下，為方便經(jīng)常性的現(xiàn)場溝通和利于風險防控，應優(yōu)先選擇省內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)作為受托生產(chǎn)企業(yè)；應選擇制藥業(yè)比較發(fā)達，產(chǎn)業(yè)上下游配套相對健全和集中區(qū)域的藥品生產(chǎn)企業(yè)作為受托生產(chǎn)企業(yè)。4.1.6遴選結果決定：持有人質(zhì)量管理部門組織遴選，可考慮同步評估兩家以上符合上述要求的受托生產(chǎn)企業(yè)，質(zhì)量負責人提出遴選意見后，應當組織相關關鍵負責人進行集中討論，經(jīng)討論決定選擇好受托生產(chǎn)企業(yè)后，應報企業(yè)負責人做出批準決定，同時由質(zhì)量部通知遴選決定好的受托生產(chǎn)企業(yè)。4.2對受托生產(chǎn)企業(yè)的審計評估：4.2.1審計類型：首次審計、定期審計、有因審計；4.2.1.1首次審計：為持有人委托生產(chǎn)前，對受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力，質(zhì)量保證及控制能力、風險識別及防控能力、擬委托生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間藥品生產(chǎn)許可及GMP符合性檢查等方面進行全面審計。4.2.1.2定期審計：為持有人基于季度風險研判結果和駐廠監(jiān)督受托生產(chǎn)情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的周期性審計，該審計以委托生產(chǎn)藥品為主線，圍繞生產(chǎn)、質(zhì)量保證情況等重點內(nèi)容進行檢查。4.2.1.3有因審計：為委托生產(chǎn)藥品出現(xiàn)重大偏差，藥品不良反應聚集性信號、重大質(zhì)量事故、監(jiān)管部門告誡、抽檢不合格或市場反饋問題增多等情況時，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的針對性審計調(diào)查。4.2.2定期審計評估頻次：持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的定期審計評估，對正常生產(chǎn)已上市的藥品，每年應不少于一次，或根據(jù)季度風險研判進行。4.2.3審計評估人員：審計評估應當由質(zhì)量管理部門會同相關部門開展，審核前根據(jù)委托生產(chǎn)藥品實際情況確定審核人員，審計評估人員至少2人，應當具有相關的法規(guī)和委托生產(chǎn)藥品相關的專業(yè)知識、具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審核的實踐經(jīng)驗。4.2.4工作程序：實施審計評估前，持有人應當根據(jù)審計評估類型、委托品種特點及生產(chǎn)工藝、受托企業(yè)質(zhì)量體系運行、雙方質(zhì)量協(xié)議的履行等情況，結合藥品安全風險警示信息以及既往檢查、檢驗、不良反應監(jiān)測、投訴舉報等信息，確定對受托生產(chǎn)企業(yè)的審計評估類型、審計評估頻次及審計評估重點，制定審計評估方案，確保審計評估活動覆蓋委托生產(chǎn)全過程。審計評估期間委托生產(chǎn)藥品宜為動態(tài)生產(chǎn)。首次審計評估應當包括受托生產(chǎn)企業(yè)遴選審核內(nèi)容及以下審計評估要點所有內(nèi)容。4.2.5審計評估要點：4.2.5.1企業(yè)合規(guī)性：持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)審計評估周期內(nèi)涉及受托生產(chǎn)線藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查以及國內(nèi)外藥品監(jiān)管部門各類檢查的問題、缺陷情況和采取的糾正預防措施進行確認?，F(xiàn)場審計評估時重點關注受托生產(chǎn)企業(yè)是否存在以下不良信用記錄情形：a.近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；b.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的；c.近五年內(nèi)存在嚴重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關鍵崗位人員存在失信記錄的。如存在以上不良信用記錄情形，持有人應當向所在地區(qū)域監(jiān)管分局如實報告，并提交對受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場審計評估報告、對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力的評估報告以及對受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評估報告。4.2.5.2機構與人員：4.2.5.2.1受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了與受托生產(chǎn)藥品相適應的管理機構，是否有組織機構圖，各管理機構職責權限是否明晰；是否配備了與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應的、足夠數(shù)量并具備相應資質(zhì)能力（含學歷、培訓和實踐經(jīng)驗）的人員。4.2.5.2.2是否明確規(guī)定了每個崗位的職責，交叉的職責是否有明確規(guī)定，每個人承擔的職責是否適量；受托生產(chǎn)藥品相關人員是否明確并理解與各自職責相關的要求，是否接受了必要的培訓。4.2.5.2.3是否設置了獨立的質(zhì)量管理部門，質(zhì)量受權人是否獨立履行受托生產(chǎn)藥品出廠放行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾；是否能確保每批出廠放行的委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊管理和質(zhì)量標準要求。4.2.5.2.4企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人和質(zhì)量受權人的變更是否及時通知了持有人，是否按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的要求進行藥品生產(chǎn)許可證變更。4.2.5.3廠房、設施與設備：4.2.5.3.1受托生產(chǎn)企業(yè)廠房設施和設備等生產(chǎn)條件和能力是否持續(xù)滿足受托生產(chǎn)需要，確保受托生產(chǎn)藥品符合國家藥品標準、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的注冊標準和生產(chǎn)工藝要求；是否按計劃對廠房設施和設備進行維護，并結合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認和驗證。是否在完成必要的確認和驗證（包括廠房設施、設備和公用系統(tǒng)等）并達到預期結果后，再進行受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝驗證。4.2.5.3.2受托生產(chǎn)企業(yè)是否依法按照藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線和生產(chǎn)范圍組織生產(chǎn)；受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)受托產(chǎn)品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應的報告；是否根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風險管理指南》制定可行的污染控制措施。4.2.5.3.3受托生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線新增共線產(chǎn)品或者非藥品等產(chǎn)品時，是否確認廠房、生產(chǎn)設施和設備多藥品共用的可行性，及時更新共線評估報告，并采取有效的控制措施；是否將共線評估報告及時通知持有人審核和批準。4.2.5.4物料與產(chǎn)品：4.2.5.4.1是否將持有人提供的合格供應商納入自身合格供應商目錄，并用于相關物料入廠時的核對驗收。4.2.5.4.2如質(zhì)量協(xié)議規(guī)定了受托生產(chǎn)企業(yè)負責物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行、儲存，受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了物料的管理規(guī)程，確保物料的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料的處理是否按照管理規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。4.2.5.4.3受托生產(chǎn)企業(yè)是否進行了物料和產(chǎn)品檢驗方法學的驗證、轉移或者確認，方案和報告并經(jīng)持有人審核批準。4.2.5.4.4物料和產(chǎn)品的檢驗是否按照持有人轉移的質(zhì)量標準、檢驗操作規(guī)程進行檢驗。檢驗報告書、物料放行審核單等文件原件或復印件的移交或共享是否按質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行。4.2.5.4.5物料和產(chǎn)品運輸、倉儲管理是否符合相應質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否按照偏差或OOS管理進行處理，并報告持有人。4.2.5.5確認與驗證：受托生產(chǎn)企業(yè)對受托產(chǎn)品相關的設施、設備、儀器確認與驗證范圍、清潔方法是否覆蓋產(chǎn)品的需求；關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程是否定期進行再驗證，并達到預期效果；是否按照要求開展持續(xù)工藝確認。工藝驗證和清潔驗證的方案和報告是否經(jīng)雙方批準。4.2.5.6文件管理：4.2.5.6.1是否根據(jù)持有人提供的文件資料，結合現(xiàn)有的生產(chǎn)技術條件和質(zhì)量管理情況制定相應的受托生產(chǎn)技術文件，并經(jīng)雙方審核批準。4.2.5.6.2是否對受托生產(chǎn)藥品建立覆蓋全過程的藥品GMP文件體系；是否按藥品GMP要求保存所有與受托生產(chǎn)藥品直接相關的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，所有的文件和記錄可以隨時查詢。4.2.5.6.3是否對受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進行規(guī)定；是否對受托產(chǎn)品的返工、重新加工制定針對性標準操作規(guī)程。4.2.5.7生產(chǎn)管理：4.2.5.7.1受托生產(chǎn)藥品執(zhí)行的質(zhì)量標準、處方、生產(chǎn)工藝是否與注冊核準一致；如有變更，是否按照協(xié)議規(guī)定通知持有人，經(jīng)批準后方可實施。4.2.5.7.2受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照GMP要求進行生產(chǎn)，是否具備有效的降低污染、交叉污染、混淆和差錯的措施；所有質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗記錄是否真實、可靠、可追溯。4.2.5.7.3受托生產(chǎn)藥品包裝標簽、說明書的存放、發(fā)放、使用及銷毀是否符合GMP的相關要求。4.2.5.7.4受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照規(guī)定賦予藥品各級銷售包裝單元追溯標識，通過信息化手段實施藥品追溯，及時準確記錄、保存藥品追溯數(shù)據(jù)。4.2.5.8質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：4.2.5.8.1.質(zhì)量檢驗受托生產(chǎn)企業(yè)是否具備受托品種檢驗所需要的儀器設備，是否根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準的物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標準進行檢驗，是否進行了方法學的驗證或確認，驗證或者確認方案和報告是否經(jīng)持有人審核批準。數(shù)據(jù)可靠性檢查，包括但不限于記錄填寫、計算機/PLC系統(tǒng)權限管理、審核追蹤、數(shù)據(jù)備份、檢驗記錄電子圖譜核對等。檢驗結果超標（OOS）和檢驗結果超趨勢（OOT）是否按照程序進行處理，是否及時通知持有人。4.2.5.8.2.物料和產(chǎn)品放行（如涉及）相關質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗記錄是否真實、可靠、全面、可追溯。是否建立了相應的物料和產(chǎn)品放行規(guī)程以及取樣檢驗等質(zhì)量控制程序，放行前是否完成了必要檢驗，是否符合標準要求。檢驗項目需要委托第三方檢驗的，是否經(jīng)持有人審核批準。所有物料和產(chǎn)品是否符合批準的質(zhì)量標準，物料是否檢驗合格放行后用于生產(chǎn)。驗收、檢驗過程發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量問題的，是否及時進行調(diào)查處理并告知持有人，并啟動調(diào)查程序。受托方物料或產(chǎn)品的留樣是否按照持有人批準的數(shù)量、儲存條件和期限進行，留樣過程中發(fā)現(xiàn)的任何異常是否均進行了記錄，并通知持有人。變更、偏差或存在異常趨勢數(shù)據(jù)批次的物料和產(chǎn)品的驗收、使用、放行記錄及調(diào)差處理記錄是否符合要求。4.2.5.8.3.變更控制是否建立藥品變更控制體系，制定實施內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求并認真實施；是否配合持有人開展相關研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別。涉及受托生產(chǎn)藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、廠房、設施、設備等變更是否及時通知持有人，是否獲得持有人批準后實施；所有變更的文件和記錄是否均已妥善保存。4.2.5.8.4.偏差處理和OOS受托產(chǎn)品相關的生產(chǎn)、檢驗、儲存、發(fā)運、穩(wěn)定性考察等生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中發(fā)生的偏差或者OOS/OOT，受托方是否按照相關程序進行處理，并將擬采取的糾正預防措施告知持有人。對于可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方是否在協(xié)議規(guī)定時間內(nèi)通知持有人。是否制定對不符合質(zhì)量標準的結果和重要的異常趨勢的處理程序，并將處理過程中產(chǎn)生的文件記錄按質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的方式移交持有人。4.2.5.8.5.穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察是否按持有人審核批準的考察方案執(zhí)行；是否有考察報告，并經(jīng)雙方審核批準。穩(wěn)定性考察過程中的不良趨勢是否按“偏差和OOS/OOT”進行分析和調(diào)查，并及時通知持有人。4.2.5.8.6.糾正和預防措施與受托生產(chǎn)藥品相關的偏差、檢驗結果超標、投訴、變更和藥品質(zhì)量回顧分析、藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)的問題等是否進行了調(diào)查并采取了必要的糾正和預防措施，并經(jīng)持有人審核批準；受托生產(chǎn)企業(yè)對持有人上次審核缺陷采取的糾正和預防措施是否有效。4.2.5.8.7.投訴與不良反應受托方收到受托生產(chǎn)藥品相關的投訴或不良反應，是否進行了記錄，是否及時通知持有人。4.2.5.8.8.藥品儲存與發(fā)運藥品儲存、運輸是否符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求，履行委托協(xié)議約定的義務；委托運輸?shù)?，是否?jīng)持有人同意，并簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，確保藥品運輸過程符合要求。受托方是否根據(jù)藥品包裝、質(zhì)量特性、溫度控制等要求采取有效措施；對于冷藏冷凍藥品儲存、運輸是否按要求配備冷藏冷凍設施設備，完成運輸確認，并按照規(guī)定做好監(jiān)測記錄。儲存、運輸過程中是否存在重大質(zhì)量問題，如存在，受托方是否立即通知持有人并向委托方所在地和受托方所在地藥品監(jiān)督管理部門報告，并主動采取風險控制措施。4.2.5.8.9.自檢受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照內(nèi)部程序定期自檢，自檢中發(fā)現(xiàn)的與受托生產(chǎn)藥品相關的缺陷和采取的糾正和預防措施是否及時報告持有人，并經(jīng)持有人審核批準。4.2.5.8.10.計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)是否采取相應的管理措施與技術手段，確保生成的信息真實、準確、完整和可追溯；是否按照要求進行了定期的驗證及分級管理；計算機/PLC系統(tǒng)管理（權限分配、數(shù)據(jù)刪除/修改、時鐘/時區(qū)修改、配方/參數(shù)修改權限管理、審核追蹤、報警記錄、數(shù)據(jù)備份周期及記錄、配方/參數(shù)設置合理性等）是否合理、完善。4.2.5.8.11.記錄與數(shù)據(jù)管理受托生產(chǎn)企業(yè)的記錄和數(shù)據(jù)管理是否符合數(shù)據(jù)可靠性原則，紙質(zhì)及電子記錄滿足可歸屬性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性、持久性、可獲得性的原則。4.2.5.8.12.藥物警戒受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的要求建立了藥物警戒管理體系，是否配備了足夠的人員開展藥物警戒工作，是否制定了藥物