SMP-04-013-00 藥品受托企業(yè)審計(jì)評(píng)估管理規(guī)程

**********科技有限公司管理規(guī)程標(biāo)題：藥品受托生產(chǎn)企業(yè)審計(jì)評(píng)估管理規(guī)程 起草日期編碼SMP-04-013-00審核日期起草部門質(zhì)量部批準(zhǔn)日期生效日期新建立版本00分發(fā)部門：質(zhì)量部、生產(chǎn)部、質(zhì)保中心1.目的：建立藥品受托生產(chǎn)企業(yè)評(píng)估管理規(guī)程，規(guī)范藥品受托生產(chǎn)企業(yè)的遴選及評(píng)估流程，確保委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量可控。2.范圍：藥品受托生產(chǎn)企業(yè)的選擇及評(píng)估。3.責(zé)任人：總經(jīng)理、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量部經(jīng)理、QA。4.內(nèi)容：4.1受托生產(chǎn)企業(yè)遴選：4.1.1總體要求：選擇受托生產(chǎn)企業(yè)時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合評(píng)估受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及防控能力、安全環(huán)?？刂颇芰Φ雀鱾€(gè)方面的情況，按照質(zhì)量優(yōu)先、合規(guī)首選的原則，選擇符合委托藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的受托生產(chǎn)企業(yè)，通過委托生產(chǎn)合同和質(zhì)量協(xié)議明確雙方責(zé)任與義務(wù)，建立有效溝通機(jī)制，保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接，確保生產(chǎn)過程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求。4.1.2企業(yè)資質(zhì)、規(guī)模、信譽(yù)評(píng)價(jià)：4.1.2.1企業(yè)資質(zhì)：受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品管理法律法規(guī)，具備與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的生產(chǎn)線和質(zhì)量控制能力，應(yīng)根據(jù)要求通過GMP符合性檢查或有藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)審查意見書。4.1.2.2企業(yè)規(guī)模：受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具有一定的規(guī)模，具有一定數(shù)量的專業(yè)技術(shù)人員，應(yīng)在業(yè)界有一定的認(rèn)可度，受托生產(chǎn)企業(yè)同類型產(chǎn)品應(yīng)在市場具有一定的占比，且銷售穩(wěn)定，質(zhì)量穩(wěn)定，常年經(jīng)營狀況良好。4.1.2.3企業(yè)信譽(yù)評(píng)價(jià)：應(yīng)選擇企業(yè)信譽(yù)好的受托生產(chǎn)企業(yè)，避免選擇企業(yè)運(yùn)營出現(xiàn)異常、存在不良信用記錄的受托生產(chǎn)企業(yè)，可通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、各省藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站獲取企業(yè)是否具有下列不良信用記錄：a.近一年內(nèi)存在兩批次以上藥品抽檢不合格的；b.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結(jié)論存在不符合藥品GMP要求情況的；c.近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的；d.三年內(nèi)存在被國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)給與行政書法或者責(zé)令不合格藥品召回情況的。4.1.3同類型、同劑型產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、匹配性：4.1.3.1受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具有與委托生產(chǎn)產(chǎn)品同類型、同劑型的產(chǎn)品，且具有一定的生產(chǎn)線數(shù)量，一定的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)；4.1.3.2受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有與受托生產(chǎn)藥品相匹配的組織機(jī)構(gòu)與人員，配置生產(chǎn)及質(zhì)量管理人員數(shù)量應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)需求量相適應(yīng)；4.1.3.3受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備符合擬受托生產(chǎn)產(chǎn)品需求的廠房、設(shè)施、設(shè)備；4.1.3.4受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立與持有人相適應(yīng)的供應(yīng)商管理程序，應(yīng)建立物料和產(chǎn)品的管理規(guī)程，應(yīng)能保證物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸、儲(chǔ)存符合相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范的要求；4.1.3.5受托生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設(shè)施和設(shè)備、儀器儀表現(xiàn)有的確認(rèn)與驗(yàn)證需能夠滿足受托生產(chǎn)藥品的需求；4.1.3.6受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)能夠接受持有人對委托生產(chǎn)全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的藥品；4.1.3.7受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具有充足的質(zhì)量保證人員，質(zhì)量保證人員應(yīng)該充足，技術(shù)人員配比（主要是QA和QC人員占比）較高，一般是10%-15%以上，應(yīng)能滿足企業(yè)年度產(chǎn)能的管理需求，擁有與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相匹配的檢驗(yàn)?zāi)芰Φ膶?shí)驗(yàn)室；能夠保存所有與受托生產(chǎn)產(chǎn)品直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，并確保所有文件和記錄的真實(shí)、完整、可追溯，可以隨時(shí)查閱。4.1.4既往接受檢查情況及風(fēng)險(xiǎn)管理：4.1.4.1受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)能提供本企業(yè)質(zhì)量內(nèi)審、自檢、質(zhì)量管理評(píng)審開展情況以及及時(shí)跟蹤并執(zhí)行最新政策法規(guī)情況的材料。4.1.4.2受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥品風(fēng)險(xiǎn)，配合持有人定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧，原則上每季度不少于一次風(fēng)險(xiǎn)研判，并制定相關(guān)糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。4.1.4.3受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立增加共線生產(chǎn)產(chǎn)品及時(shí)告知持有人的管理機(jī)制，并應(yīng)當(dāng)進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定相應(yīng)可行的污染控制措施。4.1.4.4受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓(xùn)和演練。4.1.5受托生產(chǎn)企業(yè)的選擇還應(yīng)當(dāng)注意：受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)配備專職負(fù)責(zé)溝通對接持有人的專業(yè)團(tuán)隊(duì)會(huì)人員，雙方共同推進(jìn)意愿較強(qiáng)，高層管理人員對委托生產(chǎn)業(yè)務(wù)重視程度明顯；同等條件下，為方便經(jīng)常性的現(xiàn)場溝通和利于風(fēng)險(xiǎn)防控，應(yīng)優(yōu)先選擇省內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)作為受托生產(chǎn)企業(yè)；應(yīng)選擇制藥業(yè)比較發(fā)達(dá)，產(chǎn)業(yè)上下游配套相對健全和集中區(qū)域的藥品生產(chǎn)企業(yè)作為受托生產(chǎn)企業(yè)。4.1.6遴選結(jié)果決定：持有人質(zhì)量管理部門組織遴選，可考慮同步評(píng)估兩家以上符合上述要求的受托生產(chǎn)企業(yè)，質(zhì)量負(fù)責(zé)人提出遴選意見后，應(yīng)當(dāng)組織相關(guān)關(guān)鍵負(fù)責(zé)人進(jìn)行集中討論，經(jīng)討論決定選擇好受托生產(chǎn)企業(yè)后，應(yīng)報(bào)企業(yè)負(fù)責(zé)人做出批準(zhǔn)決定，同時(shí)由質(zhì)量部通知遴選決定好的受托生產(chǎn)企業(yè)。4.2對受托生產(chǎn)企業(yè)的審計(jì)評(píng)估：4.2.1審計(jì)類型：首次審計(jì)、定期審計(jì)、有因?qū)徲?jì)；4.2.1.1首次審計(jì)：為持有人委托生產(chǎn)前，對受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力，質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及防控能力、擬委托生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間藥品生產(chǎn)許可及GMP符合性檢查等方面進(jìn)行全面審計(jì)。4.2.1.2定期審計(jì)：為持有人基于季度風(fēng)險(xiǎn)研判結(jié)果和駐廠監(jiān)督受托生產(chǎn)情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的周期性審計(jì)，該審計(jì)以委托生產(chǎn)藥品為主線，圍繞生產(chǎn)、質(zhì)量保證情況等重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行檢查。4.2.1.3有因?qū)徲?jì)：為委托生產(chǎn)藥品出現(xiàn)重大偏差，藥品不良反應(yīng)聚集性信號(hào)、重大質(zhì)量事故、監(jiān)管部門告誡、抽檢不合格或市場反饋問題增多等情況時(shí)，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的針對性審計(jì)調(diào)查。4.2.2定期審計(jì)評(píng)估頻次：持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的定期審計(jì)評(píng)估，對正常生產(chǎn)已上市的藥品，每年應(yīng)不少于一次，或根據(jù)季度風(fēng)險(xiǎn)研判進(jìn)行。4.2.3審計(jì)評(píng)估人員：審計(jì)評(píng)估應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同相關(guān)部門開展，審核前根據(jù)委托生產(chǎn)藥品實(shí)際情況確定審核人員，審計(jì)評(píng)估人員至少2人，應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和委托生產(chǎn)藥品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)、具有足夠的質(zhì)量評(píng)估和現(xiàn)場質(zhì)量審核的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。4.2.4工作程序：實(shí)施審計(jì)評(píng)估前，持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)審計(jì)評(píng)估類型、委托品種特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝、受托企業(yè)質(zhì)量體系運(yùn)行、雙方質(zhì)量協(xié)議的履行等情況，結(jié)合藥品安全風(fēng)險(xiǎn)警示信息以及既往檢查、檢驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測、投訴舉報(bào)等信息，確定對受托生產(chǎn)企業(yè)的審計(jì)評(píng)估類型、審計(jì)評(píng)估頻次及審計(jì)評(píng)估重點(diǎn)，制定審計(jì)評(píng)估方案，確保審計(jì)評(píng)估活動(dòng)覆蓋委托生產(chǎn)全過程。審計(jì)評(píng)估期間委托生產(chǎn)藥品宜為動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。首次審計(jì)評(píng)估應(yīng)當(dāng)包括受托生產(chǎn)企業(yè)遴選審核內(nèi)容及以下審計(jì)評(píng)估要點(diǎn)所有內(nèi)容。4.2.5審計(jì)評(píng)估要點(diǎn)：4.2.5.1企業(yè)合規(guī)性：持有人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)審計(jì)評(píng)估周期內(nèi)涉及受托生產(chǎn)線藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查以及國內(nèi)外藥品監(jiān)管部門各類檢查的問題、缺陷情況和采取的糾正預(yù)防措施進(jìn)行確認(rèn)?，F(xiàn)場審計(jì)評(píng)估時(shí)重點(diǎn)關(guān)注受托生產(chǎn)企業(yè)是否存在以下不良信用記錄情形：a.近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；b.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結(jié)論存在不符合藥品GMP要求情況的；c.近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的。如存在以上不良信用記錄情形，持有人應(yīng)當(dāng)向所在地區(qū)域監(jiān)管分局如實(shí)報(bào)告，并提交對受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場審計(jì)評(píng)估報(bào)告、對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰Φ脑u(píng)估報(bào)告以及對受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評(píng)估報(bào)告。4.2.5.2機(jī)構(gòu)與人員：4.2.5.2.1受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，是否有組織機(jī)構(gòu)圖，各管理機(jī)構(gòu)職責(zé)權(quán)限是否明晰；是否配備了與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的、足夠數(shù)量并具備相應(yīng)資質(zhì)能力（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的人員。4.2.5.2.2是否明確規(guī)定了每個(gè)崗位的職責(zé)，交叉的職責(zé)是否有明確規(guī)定，每個(gè)人承擔(dān)的職責(zé)是否適量；受托生產(chǎn)藥品相關(guān)人員是否明確并理解與各自職責(zé)相關(guān)的要求，是否接受了必要的培訓(xùn)。4.2.5.2.3是否設(shè)置了獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，質(zhì)量受權(quán)人是否獨(dú)立履行受托生產(chǎn)藥品出廠放行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾；是否能確保每批出廠放行的委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。4.2.5.2.4企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的變更是否及時(shí)通知了持有人，是否按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的要求進(jìn)行藥品生產(chǎn)許可證變更。4.2.5.3廠房、設(shè)施與設(shè)備：4.2.5.3.1受托生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否持續(xù)滿足受托生產(chǎn)需要，確保受托生產(chǎn)藥品符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝要求；是否按計(jì)劃對廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認(rèn)和驗(yàn)證。是否在完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）并達(dá)到預(yù)期結(jié)果后，再進(jìn)行受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。4.2.5.3.2受托生產(chǎn)企業(yè)是否依法按照藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線和生產(chǎn)范圍組織生產(chǎn)；受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)受托產(chǎn)品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報(bào)告；是否根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》制定可行的污染控制措施。4.2.5.3.3受托生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線新增共線產(chǎn)品或者非藥品等產(chǎn)品時(shí)，是否確認(rèn)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多藥品共用的可行性，及時(shí)更新共線評(píng)估報(bào)告，并采取有效的控制措施；是否將共線評(píng)估報(bào)告及時(shí)通知持有人審核和批準(zhǔn)。4.2.5.4物料與產(chǎn)品：4.2.5.4.1是否將持有人提供的合格供應(yīng)商納入自身合格供應(yīng)商目錄，并用于相關(guān)物料入廠時(shí)的核對驗(yàn)收。4.2.5.4.2如質(zhì)量協(xié)議規(guī)定了受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)物料的驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行、儲(chǔ)存，受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了物料的管理規(guī)程，確保物料的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。物料的處理是否按照管理規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。4.2.5.4.3受托生產(chǎn)企業(yè)是否進(jìn)行了物料和產(chǎn)品檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，方案和報(bào)告并經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。4.2.5.4.4物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)是否按照持有人轉(zhuǎn)移的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)報(bào)告書、物料放行審核單等文件原件或復(fù)印件的移交或共享是否按質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行。4.2.5.4.5物料和產(chǎn)品運(yùn)輸、倉儲(chǔ)管理是否符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否按照偏差或OOS管理進(jìn)行處理，并報(bào)告持有人。4.2.5.5確認(rèn)與驗(yàn)證：受托生產(chǎn)企業(yè)對受托產(chǎn)品相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備、儀器確認(rèn)與驗(yàn)證范圍、清潔方法是否覆蓋產(chǎn)品的需求；關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程是否定期進(jìn)行再驗(yàn)證，并達(dá)到預(yù)期效果；是否按照要求開展持續(xù)工藝確認(rèn)。工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證的方案和報(bào)告是否經(jīng)雙方批準(zhǔn)。4.2.5.6文件管理：4.2.5.6.1是否根據(jù)持有人提供的文件資料，結(jié)合現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的受托生產(chǎn)技術(shù)文件，并經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。4.2.5.6.2是否對受托生產(chǎn)藥品建立覆蓋全過程的藥品GMP文件體系；是否按藥品GMP要求保存所有與受托生產(chǎn)藥品直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，所有的文件和記錄可以隨時(shí)查詢。4.2.5.6.3是否對受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)、有效期的編制方法進(jìn)行規(guī)定；是否對受托產(chǎn)品的返工、重新加工制定針對性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。4.2.5.7生產(chǎn)管理：4.2.5.7.1受托生產(chǎn)藥品執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)工藝是否與注冊核準(zhǔn)一致；如有變更，是否按照協(xié)議規(guī)定通知持有人，經(jīng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。4.2.5.7.2受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)，是否具備有效的降低污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的措施；所有質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄是否真實(shí)、可靠、可追溯。4.2.5.7.3受托生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽、說明書的存放、發(fā)放、使用及銷毀是否符合GMP的相關(guān)要求。4.2.5.7.4受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照規(guī)定賦予藥品各級(jí)銷售包裝單元追溯標(biāo)識(shí)，通過信息化手段實(shí)施藥品追溯，及時(shí)準(zhǔn)確記錄、保存藥品追溯數(shù)據(jù)。4.2.5.8質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：4.2.5.8.1.質(zhì)量檢驗(yàn)受托生產(chǎn)企業(yè)是否具備受托品種檢驗(yàn)所需要的儀器設(shè)備，是否根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，是否進(jìn)行了方法學(xué)的驗(yàn)證或確認(rèn)，驗(yàn)證或者確認(rèn)方案和報(bào)告是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)可靠性檢查，包括但不限于記錄填寫、計(jì)算機(jī)/PLC系統(tǒng)權(quán)限管理、審核追蹤、數(shù)據(jù)備份、檢驗(yàn)記錄電子圖譜核對等。檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS）和檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢（OOT）是否按照程序進(jìn)行處理，是否及時(shí)通知持有人。4.2.5.8.2.物料和產(chǎn)品放行（如涉及）相關(guān)質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄是否真實(shí)、可靠、全面、可追溯。是否建立了相應(yīng)的物料和產(chǎn)品放行規(guī)程以及取樣檢驗(yàn)等質(zhì)量控制程序，放行前是否完成了必要檢驗(yàn)，是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求。檢驗(yàn)項(xiàng)目需要委托第三方檢驗(yàn)的，是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。所有物料和產(chǎn)品是否符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，物料是否檢驗(yàn)合格放行后用于生產(chǎn)。驗(yàn)收、檢驗(yàn)過程發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量問題的，是否及時(shí)進(jìn)行調(diào)查處理并告知持有人，并啟動(dòng)調(diào)查程序。受托方物料或產(chǎn)品的留樣是否按照持有人批準(zhǔn)的數(shù)量、儲(chǔ)存條件和期限進(jìn)行，留樣過程中發(fā)現(xiàn)的任何異常是否均進(jìn)行了記錄，并通知持有人。變更、偏差或存在異常趨勢數(shù)據(jù)批次的物料和產(chǎn)品的驗(yàn)收、使用、放行記錄及調(diào)差處理記錄是否符合要求。4.2.5.8.3.變更控制是否建立藥品變更控制體系，制定實(shí)施內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求并認(rèn)真實(shí)施；是否配合持有人開展相關(guān)研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后，確定變更管理類別。涉及受托生產(chǎn)藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、廠房、設(shè)施、設(shè)備等變更是否及時(shí)通知持有人，是否獲得持有人批準(zhǔn)后實(shí)施；所有變更的文件和記錄是否均已妥善保存。4.2.5.8.4.偏差處理和OOS受托產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、發(fā)運(yùn)、穩(wěn)定性考察等生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)生的偏差或者OOS/OOT，受托方是否按照相關(guān)程序進(jìn)行處理，并將擬采取的糾正預(yù)防措施告知持有人。對于可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方是否在協(xié)議規(guī)定時(shí)間內(nèi)通知持有人。是否制定對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果和重要的異常趨勢的處理程序，并將處理過程中產(chǎn)生的文件記錄按質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的方式移交持有人。4.2.5.8.5.穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察是否按持有人審核批準(zhǔn)的考察方案執(zhí)行；是否有考察報(bào)告，并經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。穩(wěn)定性考察過程中的不良趨勢是否按“偏差和OOS/OOT”進(jìn)行分析和調(diào)查，并及時(shí)通知持有人。4.2.5.8.6.糾正和預(yù)防措施與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和藥品質(zhì)量回顧分析、藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)的問題等是否進(jìn)行了調(diào)查并采取了必要的糾正和預(yù)防措施，并經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)；受托生產(chǎn)企業(yè)對持有人上次審核缺陷采取的糾正和預(yù)防措施是否有效。4.2.5.8.7.投訴與不良反應(yīng)受托方收到受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的投訴或不良反應(yīng)，是否進(jìn)行了記錄，是否及時(shí)通知持有人。4.2.5.8.8.藥品儲(chǔ)存與發(fā)運(yùn)藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸是否符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求，履行委托協(xié)議約定的義務(wù)；委托運(yùn)輸?shù)?，是否?jīng)持有人同意，并簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，確保藥品運(yùn)輸過程符合要求。受托方是否根據(jù)藥品包裝、質(zhì)量特性、溫度控制等要求采取有效措施；對于冷藏冷凍藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸是否按要求配備冷藏冷凍設(shè)施設(shè)備，完成運(yùn)輸確認(rèn)，并按照規(guī)定做好監(jiān)測記錄。儲(chǔ)存、運(yùn)輸過程中是否存在重大質(zhì)量問題，如存在，受托方是否立即通知持有人并向委托方所在地和受托方所在地藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，并主動(dòng)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。4.2.5.8.9.自檢受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照內(nèi)部程序定期自檢，自檢中發(fā)現(xiàn)的與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施是否及時(shí)報(bào)告持有人，并經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。4.2.5.8.10.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是否采取相應(yīng)的管理措施與技術(shù)手段，確保生成的信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯；是否按照要求進(jìn)行了定期的驗(yàn)證及分級(jí)管理；計(jì)算機(jī)/PLC系統(tǒng)管理（權(quán)限分配、數(shù)據(jù)刪除/修改、時(shí)鐘/時(shí)區(qū)修改、配方/參數(shù)修改權(quán)限管理、審核追蹤、報(bào)警記錄、數(shù)據(jù)備份周期及記錄、配方/參數(shù)設(shè)置合理性等）是否合理、完善。4.2.5.8.11.記錄與數(shù)據(jù)管理受托生產(chǎn)企業(yè)的記錄和數(shù)據(jù)管理是否符合數(shù)據(jù)可靠性原則，紙質(zhì)及電子記錄滿足可歸屬性、易讀性、同時(shí)性、原始性、準(zhǔn)確性、完整性、一致性、持久性、可獲得性的原則。4.2.5.8.12.藥物警戒受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的要求建立了藥物警戒管理體系，是否配備了足夠的人員開展藥物警戒工作，是否制定了藥物