血漿脂蛋白及其代謝

關于血漿脂蛋白及其代謝前言

血脂：是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂）的總稱定義：

脂蛋白：脂類難溶于水，正常血漿脂類物質與蛋白質結合成脂蛋白的形式存在。

第2頁,共109頁，星期六，2024年，5月第3頁,共109頁，星期六，2024年，5月動脈粥樣硬化（atherosclerosis,atherosis,As）

冠心?。╟oronaryheartdisease,CHD）第4頁,共109頁，星期六，2024年，5月危險因素A冠心病、心肌梗死腦血栓、腦梗死動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)概念AS第5頁,共109頁，星期六，2024年，5月1992年，心腦血管病死亡占世界人口死因構成的25%，居各種死因首位。1996年為29%1999年已達33%。在北京市，自90年代以來，心腦血管病死亡在人口死因構成中一直占50%左右?？梢哉f，心腦血管病已成為人類第一殺手。作為心腦血管病病理基礎的動脈粥樣硬化是怎么造成的呢？在眾多內外因素中，最重要的是高血壓（偷偷的兇手）、吸煙（微笑的兇手）、糖尿?。ㄌ鹈鄣膬词郑┖透哐?。由于血脂濃度是隨年齡逐年上升，平時沒有感覺，幾十年后才造成大病，出現(xiàn)冠心病或腦卒中，因此被稱作“無聲的兇手”。

第6頁,共109頁，星期六，2024年，5月

第一節(jié)血漿脂蛋白

?血漿脂蛋白(lipoprotein,LP)是血漿脂類的主要存在形式與運輸形式

第7頁,共109頁，星期六，2024年，5月一、分類

(一)

超速離心法(ultracentrifugationmethod)

依據(jù)不同脂蛋白的密度差異，在離心時漂浮速率不同而進行分離。

密度差異緣于脂蛋白分子中蛋白質和脂類的含量不同，蛋白質含量較高，脂類含量較低者，密度較大，否則反之。

標準的分析方法是在密度為1.063g/ml(相當于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介質中進行第8頁,共109頁，星期六，2024年，5月

密度小于1.063的脂蛋白向上漂浮，越小者漂浮得越快

密度大于1.063的脂蛋白(HDL)則向下沉降

漂浮快慢以Sf值的大小來表示

Sf(Svedbergfloatationrate)

據(jù)此，血漿脂蛋白通常分成：

第9頁,共109頁，星期六，2024年，5月(二)電泳法(electrophoresismethod)

依據(jù)血漿脂蛋白分子中蛋白質表面電荷多少的不同而分離。通常可分成：

CM、β-LP、pre-β-LP、α-LP

(對應于CM、LDL、VLDL、HDL)

β-LP：和β球蛋白一起遷移

α-LP：和α球蛋白一起遷移第10頁,共109頁，星期六，2024年，5月第11頁,共109頁，星期六，2024年，5月超速離心法：乳糜微粒（chylomicron,CM）極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL脂蛋白（a）[lipoprotein(a),Lp(a)]

乳糜微粒、前-

、

和

四條脂蛋白區(qū)帶

電泳法第12頁,共109頁，星期六，2024年，5月

(一)化學組成

相同點：蛋白質+脂類(TG、PL、FC+CE)

不同點：

(1)蛋白質和脂類的含量不同

依蛋白質含量多少：HDL>LDL>VLDL>CM

依脂類含量多少：CM>VLDL>LDL>HDL

其中，各種脂類的含量又有差異

(2)蛋白質(Apo)的種類及各種類含量不同

(詳后)

二、脂蛋白的組成與結構第13頁,共109頁，星期六，2024年，5月

(二)結構特征

相同點：球形

表層：極性分子――親水性

Apo、PL的極性部分(PL起橋梁作用)

核心區(qū)：非極性分子(TG、CE)和PL的非極性

部分――疏水性

Apo與PL、FC往往“鑲嵌”而存

第14頁,共109頁，星期六，2024年，5月

不同點：因Apo含量差異，其在表層的覆蓋程度不同

第15頁,共109頁，星期六，2024年，5月迄今已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白近20種，主要有ApoA、B、C、E和Apo（a）等類別，其中有些又可分成若干亞類，如：

ApoA―ＡⅠ、ＡⅡ、ＡⅣ

ＡpoB―Ｂ100、Ｂ48

ＡpoC―ＣⅠ、ＣⅡ、ＣⅢ

ＡpoE―Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ4第16頁,共109頁，星期六，2024年，5月(三)幾種脂蛋白的構成特點

1、CM含Apo種類較多(ApoA、B48、C等)分子最大(約500nm大小)

脂類含量最多(約98%)，其中以TG為主

蛋白質含量最少(約2%)

2、VLDLApo中主要為ApoB100、C，還有ApoE

含脂類85%~90%，其中TG占55%(內源性TG)

顆粒小于CM而比其它脂蛋白大

第17頁,共109頁，星期六，2024年，5月3、LDL

FC：占45%~50%

蛋白質：主要含ApoB100(占95%)

，ApoE

（少量）

表層：Apo(占總Apo的85%)、PL，親水部

分突入周圍水相

中層：非極性脂類(TG、CE)，向內、外層

插入，與非極性部分結合

內層：Apo(約占總Apo的15%)、PL

FC分布于三層中

第18頁,共109頁，星期六，2024年，5月4、HDL

主要含ApoAI、AII。Apo和脂類約各占1/2

HDL2

分類

HDL3

另有HDL1(HDLc)，僅出現(xiàn)于高膽固醇膳食后，非正常亞類

第19頁,共109頁，星期六，2024年，5月5、脂蛋白(a)

［LP-(a)，Lipoprotein(a)］

1963年被發(fā)現(xiàn)。組成與結構類似于LDL，但分子量、顆粒較大，電泳較慢。

脂類：TG、PL、FC、CE

組成

蛋白質：ApoB100、Apo(a)(特色)

結構：類似于LDL

臨床意義（1）血漿LP(a)是導致As的獨立危險因子

（2）因Apo(a)與纖溶酶原具有高度同源性，在纖溶系統(tǒng)多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。第20頁,共109頁，星期六，2024年，5月

(四)脂蛋白的生理作用

1、乳糜微粒：主要含有外源性甘油三酯，是運輸外源性甘油三酯及膽固醇的主要形式。正常人血漿中的乳糜微?？崭?2小時后就被完全清除，不是動脈粥樣硬化的主要危險因素，但容易誘發(fā)胰腺炎。

第21頁,共109頁，星期六，2024年，5月

2、極低密度脂蛋白（VLDL）：

是運輸內源性甘油三酯的主要形式。正常人極低密度脂蛋白大部分代謝變成低密度脂蛋白。這類脂蛋白由于攜帶膽固醇數(shù)量相對較少，且它們的顆粒相對較大，不易透過動脈內膜，因此，正常的極低密度脂蛋白沒有致動脈粥樣硬化作用，像乳糜微粒一樣也不是冠心病的主要危險因素。極低密度脂蛋白代謝產生的低密度脂蛋白具有致動脈粥樣硬化作用。

第22頁,共109頁，星期六，2024年，5月

3、低密度脂蛋白（LDL）：

是由極低密度脂蛋白轉變而來，攜帶膽固醇進入周圍組織（包括血管）。目前已經證實，低密度脂蛋白是所有血漿脂蛋白中首要的致動脈粥樣硬化性脂蛋白。已經證明粥樣斑塊中的膽固醇來自血液循環(huán)中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），經過氧化后具有更強的致動脈粥樣硬化作用。

第23頁,共109頁，星期六，2024年，5月

4、高密度脂蛋白(HDL)：

運載周圍組織中的膽固醇到肝臟進行代謝，然后降解為游離膽固醇，再轉化為膽汁酸或直接通過膽汁從腸道排出。動脈造影證明，高密度脂蛋白膽固醇含量與動脈管腔狹窄程度呈顯著的負相關。所以高密度脂蛋白是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護因子。

第24頁,共109頁，星期六，2024年，5月Apo-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECEHDLApo-AIApo-AIICE第25頁,共109頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)載脂蛋白

(apolipoprotein,apoprotein,Apo或apo)

載脂蛋白特指脂蛋白中的蛋白質成分。其種類較多，其功能有同、有異，受體也不一致。目前已對數(shù)種Apo進行了基因水平的分析。

第26頁,共109頁，星期六，2024年，5月載脂蛋白至少有下列五方面的功能:

(一)、與脂質的親和作用而使脂質溶于水性介質中;

(二)、運轉膽固醇和甘油三酯;

(三)、作為脂蛋白外殼的結構成份,與脂蛋白外生物信息相連聯(lián);

(四)、以配體的形式作為脂蛋白與特異受體的連接物。載脂蛋白結合到受體上是細胞攝取脂蛋白的第一步。(五)、激活某些與血漿脂蛋白代謝有關的酶類。例如,卵磷脂-膽固醇?；D移酶(licithin:cholesterylacetyltransferase,LCAT),該酶催化HDL中的游離膽固醇酯化為膽固醇酯;脂蛋白脂酶,該酶可水解CM和VLDL中的甘油三酯。第27頁,共109頁，星期六，2024年，5月一、載脂蛋白的組成、結構特點及生理功能

Apo種類多，一般可分成5~7類。類--亞類—亞亞類。

第28頁,共109頁，星期六，2024年，5月

(一)ApoA族

主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV

1、ApoA-I

組成A族中含量最多；構成HDL的主要載脂蛋白。

結構特點人ApoAI：單鏈，243個氨基酸，

28.3ku

第29頁,共109頁，星期六，2024年，5月

極性側

約2/3為α-螺旋

蛋白質結構疏水側

約1/3為無規(guī)卷曲

極性氨基酸含量較多，富含雙性(親脂性、親水性)螺旋結構

含量在HDL2和HDL3中，其含量均超過60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在

來源肝、小腸

第30頁,共109頁，星期六，2024年，5月功能(1)維持HDL結構的穩(wěn)定與完整

ApoAI的C-末端肽段(224~242a.a)

維持雙性螺旋結構;其疏水性適于與脂類結合(2)激活LCAT，促進膽固醇酯化

起作用位置為肽段III(第116~151a.a)

(3)作為HDL受體的配體，被HDL受體識別與結合

第31頁,共109頁，星期六，2024年，5月2、ApoAII

在HDL中的含量僅次于ApoAI，約占Apo總量的15%~25%

二條肽鏈，77個氨基酸，8.7ku。在血漿中往往以二聚體形式存在。

功能：

(1)參與維持HDL結構(依靠其雙性螺旋結構和與磷脂結合的肽段12~31、50~77)

第32頁,共109頁，星期六，2024年，5月(2)肝脂酶的活化劑，促進脂蛋白中TG和PL

的水解

來源：肝和小腸

硫酯鍵(-C-S-)將脂肪酸與Cys殘基連接，從而將Apo與脂類相連。第33頁,共109頁，星期六，2024年，5月(二)ApoB族

主要包括ApoB100和ApoB48

1、ApoB100

來源：肝(主要)。分子量最大的載脂蛋白。

單鏈糖蛋白，51ku，4536個氨基酸，其中含25個Cys殘基。

硫酯鍵(-C-S-)將脂肪酸與Cys殘基連接，從而將Apo與脂類相連。第34頁,共109頁，星期六，2024年，5月

富含Pro的疏水肽段

ApoB100不在脂蛋白之間進行交換

功能(1)構成LDL(占其Apo的95%)

(2)作為LDL受體的配體，識別與結合

該受體

α-螺旋區(qū)段結構：

β-折疊區(qū)段第35頁,共109頁，星期六，2024年，5月2、ApoB48

來源：小腸

特點：分子量為ApoB100的48%，因而得名。

生物半壽期短(血漿中，5~10min)，易分解功能：構成CM(占其Apo總量的9%)，從而與運輸外源性TG有關

第36頁,共109頁，星期六，2024年，5月載脂蛋白apo-BmRNA的修飾C脫氨變?yōu)閁第37頁,共109頁，星期六，2024年，5月

(三)ApoC族

分類：目前已發(fā)現(xiàn)I、II、III等3種亞型。分子

量小于104u。

第38頁,共109頁，星期六，2024年，5月

均為單一肽鏈。其α-螺旋結構易與磷脂結合。

來源：主要為肝，小腸可少量合成

功能：

(1)構成各種脂蛋白，參與維系脂蛋白結構

(2)作為酶的活化劑

ApoCI激活LCAT

ApoCII激活LPL

第39頁,共109頁，星期六，2024年，5月(四)ApoE

來源：以肝為主；腦、腎、骨骼、腎上腺等組織

特點：299個氨基酸殘基，其中，Arg和Lys較多，故為堿性蛋白；分子量34.145ku。約62%區(qū)段為α-螺旋結構，主要位于C-端區(qū)，可與脂類結合。

主要分布于CM、VLDL及其殘粒中。

功能：(1)作為LDL受體的配體，同ApoB100一樣，亦可被其識別和結合；

(2)作為肝細胞CM殘粒受體的配體；

(強調)多態(tài)性顯著，與個體血脂水平和As發(fā)生率相關。已發(fā)現(xiàn)E2、E3、E4三種異構體和6種不同表型。

第40頁,共109頁，星期六，2024年，5月(五)Apo(a)

分布：主要包含在血漿LP(a)中。LP(a)也是正常存在于血漿中的一種脂蛋白，但人群間濃度差異甚大，0~1000mg/L

來源：肝

特點：(1)LP(a)的脂類部分與LDL相似

蛋白質部分由Apo(a)和ApoB構成，二者之間以二硫鍵相連

(2)Apo(a)的分子結構與纖溶酶原(plasminogen,PG;profibrinolysin)相似

第41頁,共109頁，星期六，2024年，5月

信號序列(疏水性)

Kringle-4結構37個

Kringle-5結構1個

<注>Kringle結構：位于多肽鏈中的一種“三套環(huán)形”結構，由幾十個氨基酸殘其組成。其中“三套”(即3個連接點)由二硫鍵連接。第42頁,共109頁，星期六，2024年，5月第43頁,共109頁，星期六，2024年，5月(3)由于Apo(a)具有纖溶酶原的類似結構，故它可能與纖溶酶原受體或纖維蛋白大分子結合，從而阻止凝血塊被溶解

(4)Apo(a)參與構成的LP(a)攜帶膽固醇到血管內膜沉積，從而促進動脈粥樣硬化的形成。

現(xiàn)在一般認為，血漿LP(a)是促進As的獨立危險因素。

第44頁,共109頁，星期六，2024年，5月二、載脂蛋白的基因結構及表型

幾個基本概念

基因型（genotype）：生物體所具有的特異基因結構。

表(現(xiàn))型(Phenotype)：生物體所具有的遺傳性狀。它是基因型與環(huán)境因素相互作用的產物。

例如，從蛋白質角度而言，表型即指蛋白質的特定結構。而蛋白質結構是由基因型決定的。

ApoAⅠ、B100、CⅡ和(a)等載脂蛋白存在著多種異構體，這稱為“多態(tài)性”(polymorphism或multimorphism)。

多態(tài)性意味著存在不同的表型和/或基因型。

第45頁,共109頁，星期六，2024年，5月(一)

載脂蛋白基因結構的共同特點

1．除ApoAⅣ、ApoB、Apo(a)外，其余已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白均含有

內含子(intron)3個它們的相互位置大

致相同，按生理功能不同分開

外顯子(exon)4個

5‘—非翻譯區(qū)—1—翻譯區(qū)—……信號肽—2—功能蛋白—原肽—3—成熟肽—……3’）

第46頁,共109頁，星期六，2024年，5月第47頁,共109頁，星期六，2024年，5月2．有些載脂蛋白的基因往往在同一染色體上相互靠近，呈緊密連鎖狀態(tài)；

如：ApoAⅠ、CⅢ、AⅣ基因同位于11號染色體長臂2區(qū)

ApoE、CⅠ、CⅡ基因同位于19號染色體長臂3區(qū)

而有些載脂蛋白基因則單獨位于某染色體上，不與其它載脂蛋白基因連鎖。

第48頁,共109頁，星期六，2024年，5月（二）幾種載脂蛋白的基因結構特點

1．ApoAⅠ

·基因全長1863bp，3個內含子，4個外顯子（最長

者658bp）

·ApoAⅠ基因和ApoAⅣ、CⅢ基因連鎖，位于11號染色體第49頁,共109頁，星期六，2024年，5月2．ApoB

·位于2號染色體上。ApoB100基因全長

43kb，含28個內含子和29個外顯子，

最長者達7572bp，最短者僅39bp。第50頁,共109頁，星期六，2024年，5月3．ApoE

·基因位于19號染色體，含3個內含子，4個外

顯子

·ApoE的多態(tài)性較顯著，已發(fā)現(xiàn)3種異構體：

ApoE2、ApoE3、ApoE4

純合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/4

6種表型

雜合子：E2/3、E2/4、E3/4

4．ApoC

·ApoCⅡ和ApoCⅢ基因長分別為3347bp和

3133bp，基因位于19號染色體，各含4個外顯子和3個內含子。

第51頁,共109頁，星期六，2024年，5月5．Apo(a)

·基因位于6號染色體，與纖溶酶原的基因位點部分重疊；

該二種基因有很多相似之處。

纖溶酶原基因長525kb。含19個外顯子和18個內含子。

·Apo(a)具有顯著多態(tài)性。至少已發(fā)現(xiàn)26個等位基因，34種異構體。第52頁,共109頁，星期六，2024年，5月

第三節(jié)脂蛋白受體

（LipoproteinReceptor）

脂蛋白往往要與細胞膜上的特定受體結合才能進入細胞內代謝。這種特定的受體即為脂蛋白受體。

脂蛋白受體的作用：參與和調節(jié)脂類和脂蛋白代謝；影響血漿脂類和脂蛋白水平脂蛋白受體有多種。如：LDL受體、清道夫受體、VLDL受體等，其中，對LDL受體研究得最多。第53頁,共109頁，星期六，2024年，5月一、LDL受體（LDLreceptor）

1974年首先在成纖維細胞膜上發(fā)現(xiàn)，此后證實在多種其它細胞膜上也存在。

目前已搞清人LDL受體的一級結構和部分空間結構

（一）LDL受體的結構

單鏈，836個氨基酸殘基，分子量115ku。包含5個功能各異的區(qū)域。第54頁,共109頁，星期六，2024年，5月第55頁,共109頁，星期六，2024年，5月1．配體結合結構域

（1）特點：

①含292個氨基酸殘基。

②值得注意的是7個重復序列，每個由40個氨基酸殘基組成，其中6個為Cys，兩兩以二硫鍵相連。

③重復序列2、3、6、7四處為結合LDL處，其中任一處發(fā)生突變，均會使該受體降低或喪失結合LDL的能力。

第56頁,共109頁，星期六，2024年，5月

（2）功能：

①主要：識別與結合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE為LDL受體的配體（ligand）

②此外，亦能結合VLDL、VLDL殘粒和β-VLDL，該功能區(qū)段為重復系列5。第57頁,共109頁，星期六，2024年，5月

注：β-VLDL為高膽固醇飲食引起的一種異常血漿脂蛋白。與正常VLDL比較：①密度范圍相似，但瓊脂糖電泳相當于β-LP的位置；②在組成上，其核心富含CE，主要Apo為ApoE，而ApoC含量遠較VLDL少。

第58頁,共109頁，星期六，2024年，5月

2．EGF前體結構域

EGF：epidermalgrowthfactor,上皮細胞生長因子，表皮生長因子。400個a.a，包含5個重復序列

該結構域與小鼠EGF前體有同源性，故名。

功能：此肽段位于細胞膜外，起支撐作用

第59頁,共109頁，星期六，2024年，5月3．糖基結構域

58個a.a，其中有18個Ser（或Thr）與糖基部分N-乙酰半乳糖胺以O-連接糖鏈

功能：此肽段緊靠細胞膜面，亦起支撐受體的作用

第60頁,共109頁，星期六，2024年，5月4．跨膜結構域

22個a.a，其中疏水氨基酸殘基較多，適于“跨膜”

功能：此肽段跨膜兩側，起“錨”的作用，有利于維系受體的穩(wěn)定和受體的向外分泌

第61頁,共109頁，星期六，2024年，5月5．胞液結構域

50個a.a，位于細胞膜的內側；受體的C-末端埋藏于細胞液中。

第62頁,共109頁，星期六，2024年，5月（二）LDL受體的分布與性質

1．分布：廣泛存在于成纖維細胞、肝細胞、平滑肌細胞、淋巴細胞、脂肪細胞、腎上腺皮質、性腺等多種組織細胞的細胞膜上。

在細胞膜上，受體相對集中于一區(qū)域，稱為“包被小窩”（coatedpit），由網格蛋白包被。

受體數(shù)目因細胞種類而異，從數(shù)千至數(shù)萬不等;且受細胞內膽固醇水平的反饋調節(jié)。

第63頁,共109頁，星期六，2024年，5月2．性質

(1)化學本質：糖蛋白

(2)親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白的脂蛋白結合，故其又被稱為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。

(3)特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL的親和力最高，有利于LDL被吞入細胞內進一步代謝

(4)競爭性：其它含ApoB/E的脂蛋白可與LDL競爭該受體

第64頁,共109頁，星期六，2024年，5月

(三)LDL受體基因

全長45kb,其中含18個外顯子和17個內含子。

第65頁,共109頁，星期六，2024年，5月(四)LDL受體途徑（LDLreceptorpathway）

1．概念：由LDL受體介導的、通過細胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的過程。

2．基本步驟（以攝入LDL為例）第66頁,共109頁，星期六，2024年，5月

血漿LDL+細胞膜上LDL受體LDL-LDL受體復合物，并相繼形成“被小窩”、被小泡（coatedvesicles）LDL受體與LDL解離，參加下一次循環(huán)；小泡與溶酶體融合，其中LDL被降解：

Apo氨基酸

CEFFA+FC（代謝、利用）

TG甘油一酯+FFA

蛋白酶酸性酯酶第67頁,共109頁，星期六，2024年，5月第68頁,共109頁，星期六，2024年，5月3．調節(jié)機制

主要受細胞內FC濃度的調節(jié)。Ch的作用是：

（1）抑制HMGCoA還原酶（膽固醇合成的關鍵酶），減少細胞自身的膽固醇合成；

（2）激活ACAT（脂?；鵆oA-膽固醇脂?；D移酶），促進FC變成CE，便于儲存

(3)下調LDL受體基因的表達，減少LDL受體合成，從而減少LDL的攝取，控制膽固醇的攝入

第69頁,共109頁，星期六，2024年，5月4．生理意義

LDL受體途徑是血漿LDL代謝的主要通路，它既保證肝外組織對膽固醇的需要，又能保護細胞避免膽固醇過度堆積，從而維持細胞內膽固醇濃度的動態(tài)平衡。

（五）肝細胞LDL受體的其它功能

1．與肝臟清除VLDL殘粒有關

2．與肝臟清除CM殘粒有關

LDL受體不能與CM結合（CM中的ApoB48不能被LDL受體識別；少量ApoE被富量的ApoC掩蓋，不能與LDL受體接觸），但可與CM殘粒結合，后者進入肝內被清除。

第70頁,共109頁，星期六，2024年，5月二、VLDL受體

（一）結構：與LDL受體相似，均包含5個結構域，但各結構域的一級結構均有差異。

（二）分布與性質

廣泛分布于肝外組織，如心肌、骨骼肌、脂肪細胞等處；肝內尚未發(fā)現(xiàn)。

與含ApoE的脂蛋白VLDL及其殘粒、β-VLDL的親和力高，而與含ApoB100多的脂蛋白LDL的親和力低。

受體數(shù)量（水平）不受細胞內Ch濃度的負反饋調節(jié)。

第71頁,共109頁，星期六，2024年，5月(三)生理功能

與VLDL及其殘粒、β-VLDL等脂蛋白結合，使它們進入細胞內降解。

臨床意義：

（1）可能促進早期As斑塊的形成，機制尚不清楚。

因VLDL受體可介導含ch較多的β-VLDL進入細胞內（但VLDL本身并不引起As）。

（2）與肥胖形成有關，機制可能是

因VLDL受體在脂肪細胞中含得多，可促進更多VLDL進入細胞內

第72頁,共109頁，星期六，2024年，5月三、清道夫受體（scavengerreceptor）

現(xiàn)象：LDL受體缺陷LDL受體缺乏

LDL攝入障礙

但As斑塊的巨噬細胞中卻蓄積了LDL-CE，從何而來？推測另有途徑，后經實驗證明，巨噬細胞中的LDL為乙?；蜓趸腖DL，能結合這些LDL的受體就被稱為清道夫受體（亦稱乙酰化LDL受體，氧化修飾LDL受體）。

注意：清道夫（HDL）與清道夫受體的區(qū)別第73頁,共109頁，星期六，2024年，5月（一）結構

糖蛋白，220ku。三聚體。二種亞基。

與LDL受體相反，其N-末端在膜內側，而C-末端在膜外側，即所謂“內翻外”（inside-out）型。已知的Ⅰ、Ⅱ型均含6個結構域（從N-末端到C末端）。以Ⅰ型為例：

第74頁,共109頁，星期六，2024年，5月第75頁,共109頁，星期六，2024年，5月N-端胞質域可能與包涵素（Clathrin）結合。與攝取清道夫受體的配體有關

跨膜域（transmembrane）相當于該受體的“錨”，固定于細胞膜上。由疏水性氨基酸殘基組成。

間隔域緊靠于細胞膜外側的結構域。

α-螺旋卷曲螺旋域（α-hericalcoiled-coil）

在右手螺旋的基礎上相互纏繞成三股平行的索狀結構（像麻花）

第76頁,共109頁，星期六，2024年，5月

膠原蛋白樣域

類似于膠原蛋白那樣的三聯(lián)體螺旋

C-端側特異域

富含Cys殘基。二硫鍵所在區(qū)域結構牢固。位于細胞膜外側。（清道夫受體富含半胱氨酸域，scavengerreceptorcystein-richdomainlike,SRCR）

*SRCR：類似于三朵郁金香組成的“花苞”。

Ⅱ型清道夫受體沒有該區(qū)域，所在位置被6個氨基酸殘基取代。

第77頁,共109頁，星期六，2024年，5月第78頁,共109頁，星期六，2024年，5月（二）清道夫受體的配體

配體譜較廣，為多陰離子類化合物

1．主要配體：修飾的LDL—乙?；疞DL、氧化LDL（ox-LDL）等。這與As的發(fā)病機制有關。

2．其它配體

（1）多聚次黃嘌呤核苷酸，多聚鳥苷酸

（2）多糖，如硫酸右旋糖酐

（3）某些磷脂，如絲氨酸磷脂

（4）細菌脂多糖，如內毒素

Ⅱ型受體不含SRCR域，但與修飾LDL的親和力更高,可見受體與配體的結合點不在SRCR域。

第79頁,共109頁，星期六，2024年，5月

（三）清道夫受體的功能

在體內的確切功能尚不清楚。

ox-LDL具有強烈致As作用。巨噬細胞可通過清道夫受體清除氧化LDL和細菌脂多糖，這可能是機體的一種自我保護機制。

第80頁,共109頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)脂蛋白代謝相關酶和蛋白質

一、LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（一）來源

脂肪細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、乳腺細胞等合成（非肝組織）?；瘜W本質：糖蛋白，60ku，肝素可促進LPL釋放。

第81頁,共109頁，星期六，2024年，5月（二）功能

1．（主要）水解CM、VLDL中的TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解產物作為能源物質,供組織細胞利用

2．分解PL，如卵磷脂（磷脂酰膽堿）、磷脂酰乙醇胺

3．促進脂蛋白之間PL、Apo和Ch的轉換

4．促進CM殘粒的攝取

（三）活性的調節(jié)

ApoCⅡ為活化劑

無活性有活性

糖基化第82頁,共109頁，星期六，2024年，5月（四）LPL基因多態(tài)性

LPL基因長約35kb，含10個外顯子和9個內含子，編碼475個氨基酸殘基組成的酶蛋白。

LPL基因位點存在多態(tài)性，其中內含子6和8中均含與高脂血癥有關的特異限制性內切酶多態(tài)位點。

第83頁,共109頁，星期六，2024年，5月二、肝脂（肪）酶（hepaticlipase,HL或hepatictriglyceridelipase,HTGL,肝甘油三酯脂肪酶）

(一)來源：肝實質細胞

糖蛋白，53ku

第84頁,共109頁，星期六，2024年，5月（二）活性調節(jié)

不需要ApocⅡ作為活化劑

激素可調節(jié)HL從肝竇狀隙內皮細胞表面經肝素化后釋放至血漿的能力：

雄性激素(+)

雌性激素、腎上腺素等(–)

（三）功能

1．主要（水解）VLDL及其殘粒、β-VLDL中的TG

2．調節(jié)脂蛋白間的膽固醇轉移，促進HDL3→HDL2，有利于防止肝外組織過量膽固醇堆積

3．使肝內的VLDL,LDL,再釋放至血漿中

第85頁,共109頁，星期六，2024年，5月三、LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase,卵磷脂-膽固醇?；D移酶)

(一)來源與特性

由肝合成，在血液中發(fā)揮催化作用。以游離形式或與HDL結合形式存在。糖蛋白，含416個氨基酸殘基，63ku。

(二)功能

1.(主要)催化HDL中的FC→CE，CE進入HDL核心儲存。

卵磷脂F(xiàn)C

溶血卵磷脂CE

第86頁,共109頁，星期六，2024年，5月2.參與Ch的逆向轉運和組織中過量Ch的清除?？赡苁茄獫{膽固醇代謝的限速酶。

(三)活性調節(jié)

ApoAI為最重要的激活劑。其它激活劑有ApoAII等。

第87頁,共109頁，星期六，2024年，5月

四、HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)

(一)分布與特性

凡能合成膽固醇的組織細胞均有該酶存在。含量較多的場所是：肝、皮膚、腎上腺、性腺等。

第88頁,共109頁，星期六，2024年，5月(二)功能

該酶為膽固醇合成的限速酶。

酮體

乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA

膽固醇

細胞內的ch有兩個來源：

內源---細胞自身合成。若ch↑，HMGCoA還原酶活性↓(負反饋)。

外源---從血漿中攝取。

所以，若有藥物能降低該酶活性，則從血中攝取的ch↑。有利于降低血漿ch水平。

第89頁,共109頁，星期六，2024年，5月五、脂質轉運蛋白定義：

血漿中脂蛋白部分含有一種特殊的轉運蛋白，能促進血漿各脂蛋白間膽固醇酯、甘油三酯和磷脂的單向或雙向轉運和交換，這類特殊轉運蛋白稱脂質轉運蛋白（lipidtransferprotein,LTP）。

組成：膽固醇酯轉運蛋白（cholesterolestertransferprotein,CETP）磷脂轉運蛋白（phospholipidtransferprotein,PTP）甘油三酯轉運蛋白（triglyceridetransferprotein,TTP）第90頁,共109頁，星期六，2024年，5月

膽固醇酯轉移蛋白

(cholesterolestertransferprotein,CETP),亦稱為脂質轉運蛋白(LTP)

(一)來源與性質

由肝、小腸、腎上腺、脂肪組織和巨噬細胞等合成

疏水性蛋白質，74ku

(二)功能：促進脂蛋白之間脂類的交換，參與血漿膽固醇的逆向轉運。

膽固醇的逆向轉運：肝外→肝第91頁,共109頁，星期六，2024年，5月第92頁,共109頁，星期六，2024年，5月(1)肝外組織細胞的FC結合至HDL上

(2)在HDL中，F(xiàn)CCE

HDL核心(儲存)

(3)CE

轉移至VLDL、LDL上

(4)肝細胞通過相應受體攝取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等協(xié)同完成的

若缺乏CETP，則HDL中的CE不能運出，導致血漿HDL-c↑

第93頁,共109頁，星期六，2024年，5月

值得注意的是，研究表明，高活性CETP與As正相關。這可能因HDL-CE過多地轉移、聚集在LDL和某些脂蛋白的殘粒上，而后者的致As能力極強。

事實上，牛、羊、狗、大鼠等，CETP活性低，不易自發(fā)形成As

人、猴、兔等，CETP活性高，易發(fā)生As

第94頁,共109頁，星期六，2024年，5月LCAT激活ApoA-ⅠApoA-Ⅱ抑制LpLApoC-Ⅱ激活ApoC-Ⅲ抑制催化HDL中的CHCEVLDL中的TG水解CM中的TG第95頁,共109頁，星期六，2024年，5月第五節(jié)脂蛋白代謝

第96頁,共109頁，星期六，2024年，5月外源性代謝途徑：指食物中攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及CM代謝的過程。內源性代謝途徑：指肝臟合成VLDL，然后轉變?yōu)镮DL和LDL，并被肝臟或其它器官代謝的過程

膽固醇的逆向轉運：HDL參與將膽固醇從外周組織運輸?shù)礁闻K的過程。

第97頁,共109頁，星期六，2024年，5月信號作用、被LPL識別chylomicronparticle

乳糜微粒膽固醇磷脂膽固醇酯三酰甘油酯將脂從小腸上皮細胞運到毛細血管中LPL水解三酰甘油一、CM代謝

第98頁,共109頁，星期六，2024年，5月CM：小腸上皮細胞合成

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