老年性貧血與慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血課件

老年性貧血與

慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血廣州市第一人民醫(yī)院老年科血液腫瘤病區(qū)朱志剛老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血老年性貧血與慢性病貧血老年性貧血1慢性病貧血發(fā)病機制2慢性病貧血診斷3慢性病貧血的治療4老年性貧血診斷標準

貧血分級我國標準Hb（g/dl）WHO標準Hb（g/dl）0級（正常）正常值*＞111級（輕度貧血）9.1~正常值*9.5~10.92級（中度貧血）6.1~9.08.0~9.43級（重度貧血）3.1~6.06.5~7.94級（極重度貧血）＜3.0＜6.5貧血診斷標準我國標準WHO標準成年男性Hb＜12g/dlHb＜13g/dl成年女性Hb＜11g/dlHb＜12g/dl正常值*：男性>12g/dl，女性>11g/dl——推薦采用WHO標準[1][1]PublicHealthNutr2021;12:444–454.老年性貧血診斷標準

老年性貧血流行病學USA

NHANESIII顯示，65歲以上老年人貧血的發(fā)生率男為11%，女為10%。在50歲以后，貧血的發(fā)生率快速上升，在85歲以上的老年人中可高達30％左右。美國65歲以上老年人中有300萬人患貧血。在貧血患者中，1/3為營養(yǎng)不良性貧血，1/3為炎癥性貧血，1/3為“不能解釋的貧血”。貧血的發(fā)生率存在巨大種族差異，非西班牙裔黑人的貧血患病率是非西班牙裔白人的3倍。沙特巴西巴西圣保羅2021年一次SABE〔健康、福利和老年化〕調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，總計1256位調(diào)查者，平均年齡70.4歲。貧血診斷標準：女性12g/dL男性13g/dL；貧血發(fā)生率7.7%,調(diào)查發(fā)現(xiàn)貧血主要與年齡的增加和慢性疾病有關。AlsaeedAH調(diào)查1558例沙特阿拉伯老年人(超過60歲〕,共有201例(12.9%)患有貧血：其中154例〔9.9%〕為中度，47例〔3.1%〕為重度。18%女性患有貧血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性貧血發(fā)生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.31%。老年性貧血流行病學老年性貧血病因?qū)W常見因素不明原因非常見因素1.IDA2.葉酸缺乏性貧血3.其他原因所致的貧血(包括遺傳性疾病)1.骨髓造血組織萎縮;2.紅系爆式形成單位和紅系集落形成單位隨年齡增長↓；3.RBC生成儲藏能力下降；4.RBC生成調(diào)節(jié)異常；5.體內(nèi)水平升高；6.骨髓造血微環(huán)境異常；7.RBC中ATP、2,3-DPG水平較低。1.慢性病貧血2.維生素B12缺乏性貧血3.MDS病例來源：徐州醫(yī)學院附三院血液科收治的老年貧血患者。年齡：60-93歲。老年人貧血診斷標準：RBC<3.5×10e12/L,HGB<110g/L,HCT<O.35。外周血象單純貧血者為34例,合并二系改變者為48例,三系改變者為26例。108例患者中97例進行骨髓檢查，11例拒絕。108例老年貧血患者中，按貧血程度，輕度35.2％，中度46.3％，重度15.7％，極重度2.8％。按細胞形態(tài)，大細胞性20．3％；正細胞性38．O％；小細胞性41．7％。

國際遺傳學知名雜志HumanMolecularGenetics2021年發(fā)表了中科院營養(yǎng)所王福俤研究組與中國疾病預防控制中心營養(yǎng)與食品平安所張堅研究組合作，對中國中老年婦女缺鐵性貧血風險基因位點的研究成果。在國際上首次分析了缺鐵性貧血的易感基因。根據(jù)該研究人群具有地區(qū)和民族代表性特點，推測TMPRSS6基因也可能是其他人種包括白人的缺鐵性貧血的易感基因。該研究還發(fā)現(xiàn)超出三分之一的血紅蛋白水平正常的中國農(nóng)村中老年婦女患有鐵缺乏，警示中國人群鐵缺乏的嚴重性以及改善居民鐵營養(yǎng)狀況的緊迫性。缺鐵性貧血的易感基因結果

討論Title研究對象以2139名陜西、江蘇及廣西壯族自治區(qū)（壯族）三地中老年貧血婦女為研究對象，分析了參與鐵代謝的多個蛋白的基因多態(tài)性與血液鐵代謝指標及缺鐵性貧血的相關性。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白〔TF〕、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2〔TRF2〕和TMPRSS6基因多態(tài)性與人體血液鐵代謝指標存在顯著關聯(lián)，但是只有TMPRSS6基因多態(tài)性位點與我國漢族和壯族中老年婦女缺鐵性貧血存在顯著關聯(lián)(OR值分別為1.87和1.56)。TMPRSS6基因編碼的膜結合絲氨酸蛋白酶matriptase-2影響激素Hepcidin的表達和分泌；Hepcidin是調(diào)控小腸上皮細胞鐵泵蛋白Fpn1〔俗稱鐵泵〕吸收鐵離子的關鍵分子。推測，TMPRSS6基因多態(tài)性位點可能是通過降低小腸鐵吸收，從而增加人體患鐵缺乏或缺鐵性貧血的風險。老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血老年性貧血與慢性病貧血老年性貧血1慢性病貧血發(fā)病機制2慢性病貧血診斷3慢性病貧血的治療4慢性病貧血

(anemiaofchronicdisease，ACD)特征機制定義ACD臨床發(fā)病率高，鐵代謝特征為血清鐵(SI)和總鐵結合力(TIBC)均降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度〔TS〕正?；蚪档停彖F蛋白(SF)增高，故早年曾被稱為“鐵再利用障礙性貧血〞ACD發(fā)病機制目前還未完全說明，有報道認為與炎性細胞因子有關，又稱為“炎性因子介導的貧血〞。ACD是一組由慢性感染、炎癥、腫瘤和創(chuàng)傷等導致機體鐵代謝紊亂所致貧血，臨床表現(xiàn)為輕~中度貧皿，早期多為正細胞正色素貧血，后期可為小細胞低色素貧血。ACD發(fā)病機制1低鐵血癥的產(chǎn)生及紅系祖細胞鐵利用受限2細胞因子對紅系祖細胞增殖和分化的抑制3EPO產(chǎn)生不足和生物學活性降低發(fā)病機制〔一〕Hepcidin不依賴的途徑：炎性細胞因子通過增加單核／巨噬細胞鐵積聚和貯存在ACD病理生理中也起一定作用。Hepcidin在此過程中起關鍵作用:IL-6、LPS刺激Hepcidin分泌，鐵自腸道吸收減少及巨噬細胞鐵釋放減少。最顯著的病生特征是血漿高水平的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素(hepcidin)和低鐵血癥(血清鐵降低)，其發(fā)生是急性相蛋白和細胞因子之間復雜的相互作用結果。隨著病程的延長，體內(nèi)鐵不斷耗竭產(chǎn)生嚴重缺鐵病癥，并最終開展為典型的ACD。Hepcidin最初于2000年由Krause等從血漿的超濾液內(nèi)別離獲得，而后Park等再次從人的尿液中別離到該多肽。人hepcidin基因位于19q13．1，含有3個外顯子和2個內(nèi)含子，在其上游有USF2調(diào)控hepcidin基因表達。Hepcidin基因首先編碼一個含84個氨基酸的前體蛋白，在從細胞質(zhì)輸出的過程中，被酶分解成具有64個氨基酸的pro-hepcidin進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后在前體蛋白轉(zhuǎn)換酶的作用下成為具有含25個氨基酸的成熟的hepcidin。Hepcidin的基因在肝臟特異表達，而心臟、脊髓、肺表達很少，其他組織幾乎沒有表達。發(fā)病機制〔二、三〕ACD的發(fā)病機制包括紅細胞壽命縮短、幼紅細胞鐵利用障礙和骨髓對EPO反響性降低。ACD患者骨髓對EPO反響性降低，或者代償性生成程度相對低于貧血程度，影響了骨髓紅系代償性造血能力。在慢性炎癥或感染的情況下，各種致炎性細胞因子增強單核-巨噬細胞系統(tǒng)的活性，不僅導致紅細胞破壞增加和壽命縮短，并可能直接或間接抑制EPO產(chǎn)生，降低幼紅細胞對EPO的反響性，使EPO水平相對缺乏(相對性抵抗)。老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血ACD診斷有引起ACD的原發(fā)疾病〔慢性感染、慢性炎癥反響、腫瘤等疾病〕；臨床表現(xiàn)為進展緩慢的輕度、中度貧血；正細胞性貧血或小細胞低色素性貧血；具有典型鐵生化改變；排除原發(fā)疾病本身引起的失血及腫瘤浸潤骨髓引起的貧血。ACD鐵代謝特征：低鐵血癥突出，血清鐵(SI)↓↓、總鐵結合力(TIBC〕↓，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度〔TS〕正?；蚪档停彖F蛋白〔SF〕↑↑，骨髓鐵染色細胞外鐵及單核巨噬細胞內(nèi)儲存鐵↑，但細胞內(nèi)鐵〔鐵粒幼紅細胞〕↓。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體〔sTfR〕↓。血清EPO水平↓，血Hepcidin水平↑↑，IL-1、IL-6、TNF-α、IFN水平↑。ACD鑒別診斷血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體〔sTfR〕-鐵蛋白指數(shù)〔sTfR-Findex，sTfR/logferritinratio〕對于IDA和ACD的鑒別可能具有一定的意義。老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血治療引起ACD的根底疾病rhEPO治療補充鐵劑重組人可溶性血幼素(hemojuvelin)ACD治療原那么針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療hepcidin拮抗劑hepcidin拮抗劑hepcidin拮抗劑hepcidin拮抗劑(如單克隆抗體)可增加腸道鐵吸收，促進巨噬細胞鐵釋放，對于鐵缺乏癥的ACD防治具有重要應用前景。血幼素〔hemojuvelin,HJV)及其受體骨形成蛋白(BMP)是hepcidin上游重要的調(diào)節(jié)分子，通過肝細胞Smad4信號傳遞途徑影響hepcidin表達水平。給予重組可溶性HJV可減少Hepecidin分泌，增加SI水平，減少脾臟鐵潴留，因而可有效治療ACD。針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療GATA特異性抑制劑IL-6特異性抑制劑GATA特異性抑制劑Nakano等給予IL-1和TNF誘導ACD小鼠模型口服GATA特異性抑制劑〔GATA轉(zhuǎn)錄因子與EPO基因啟動子GATA結合可抑制EPO表達〕。結果：ACD小鼠血紅蛋白水平恢復正常，貧血病癥顯著改善。因此，GATA特異性抑制劑對ACD的治療有著更廣泛的前景。EPO是紅細胞生成必需的細胞因子干細胞定向祖細胞核糖體合成血紅蛋白積累脫核成血細胞、原血細胞原成紅細胞早幼紅細胞晚幼紅細胞幼紅細胞網(wǎng)織紅細胞紅細胞從最初的紅系祖細胞生成網(wǎng)織紅細胞需要5天時間，而網(wǎng)織紅細胞成為有功能的成熟紅細胞需要2-3天，整個過程需要7天左右。促紅素是紅細胞生產(chǎn)過程中必要的細胞因子，作用于紅細胞生成的各個階段。BeutlerE.In:WilliamsHematology.6thed.2000:355-368.EPO重組人紅細胞生成素〔rhEPO〕治療療效劑量研究發(fā)現(xiàn)，注射EPO可降低小鼠肝臟hepcidin基因表達，所以EPO不僅是紅細胞生成的刺激因子，而且是hepcidin的特異性的抑制劑。假設反響良好，那么2~3周sTfR明顯上升，可作為預測療效指標。雙重作用機制初始劑量為rhEPO100u/Kg,皮下注射，每周三次；連續(xù)使用8~10周假設無效、可將劑量增加至150u/Kg補充鐵劑ACD時雖有顯著的低鐵血癥和小細胞低色素性貧血，但單純補充鐵劑無效。在用EPO治療ACD過程中，會出現(xiàn)SF下降和缺乏，當SF＜100g/L時，可補充口服鐵劑。假設ACD合并缺鐵，那么在EPO治療同時可適當補充口服鐵劑。營養(yǎng)不良性貧血缺鐵性貧血概論1缺鐵性貧血的診斷流程2巨幼細胞性貧血概論3巨幼細胞性貧血的診斷流程4缺鐵性貧血缺鐵性貧血(irondeficiencyanemia,IDA)是由于體內(nèi)缺少鐵質(zhì)而影響血紅蛋白合成所引起的一種常見貧血。當機體對鐵的需求與供給失衡，導致體內(nèi)貯存鐵耗盡〔ID〕，繼之紅細胞內(nèi)鐵缺乏〔IDE〕，最終引起缺鐵性貧血〔IDA〕。IDA是鐵缺乏癥〔包括ID，IDE和IDA〕的最終階段。這種貧血特點是骨髓、肝、脾及其他組織中缺乏可染色鐵，血清鐵濃度和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均降低。典型病例貧血是屬于小細胞低色素型。1、研究現(xiàn)狀1.1老年IDA的患病率IDA在老年人非常常見，根據(jù)WHO2021年的資料，IDA在全球范圍內(nèi)影響著大概十億人，根據(jù)NHANESIII結果，在大于65歲的人群中，男性有11%，女性有10.2%患有貧血，而在大于80歲的人群中，貧血患病率上升到26.1%和20.1%，其中IDA約占老年性貧血的六分之一。而英國一項納入3816名居民〔平均年齡65.4歲〕的調(diào)查研究男女平均貧血患病率為5.2%。根據(jù)?中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查2002?，我國60歲以上老年人貧血患病率為29.1%，其中IDA約占一半。1.2老年IDA的病因老年IDA的病因主要分為攝入缺乏和慢性喪失兩方面，經(jīng)常與慢性消化道疾病有關，慢性喪失最常見的是原因是上消化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性潰瘍、結腸癌或惡性息肉、炎癥性腸病或者血管畸形等。這些疾病隨著年齡的增長而發(fā)病率增加，特別是當老年人因為各種疾病需服用非甾體類止痛藥或者激素時，消化道潰瘍或出血明顯增高。1.2老年IDA的病因攝入缺乏在老年人中也非常常見，最常見的是幽門螺桿菌〔Helicobaterpylori，HP〕感染性胃炎和萎縮性胃炎。HP感染的慢性胃炎尤其是胃竇炎和無法解釋的IDA關系密切,HP感染是IDA的一個危險因素。一個納入220名超過65歲澳洲男女的研究發(fā)現(xiàn)，HP感染與否不影響血清鐵蛋白水平，但在服用阿司匹林的HP感染女性患者中，血清鐵蛋白濃度比不服用阿司匹林者明顯減低，研究者認為HP感染和低劑量阿司匹林共同影響了鐵存儲。另外營養(yǎng)不良也是老年IDA的一個常見病因，它可以引起鐵吸收缺乏。1.3鐵調(diào)素在鐵穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用鐵穩(wěn)態(tài)〔ironhomeostaisis〕是指人體存在嚴格的鐵代謝調(diào)節(jié)機制，可以確保體內(nèi)鐵始終處于正常生理水平，全身鐵平衡必須嚴格控制，以防止鐵負荷對身體造成損害。當機體缺鐵時，小腸鐵吸收會相應增加，而機體鐵含量高時，小腸那么會減少鐵吸收。食物鐵主要在十二指腸通過亞鐵形式吸收，首先位于腸上皮細胞腸腔側膜的十二指腸細胞色素b〔Dcytb〕將食物中的自由三價鐵復原成二價鐵，然后二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白1〔DMT1〕介導二價鐵進入腸吸收上皮，然后二價鐵經(jīng)過未明機制轉(zhuǎn)運到腸上皮細胞基底膜附近，然后被基底膜上的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白〔ferroportin，F(xiàn)P〕轉(zhuǎn)運入血液，然后與血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白〔transferrin，Tf〕結合被轉(zhuǎn)運到目標器官中利用或者存儲。由于機體缺少分泌過剩鐵的機制，鐵穩(wěn)態(tài)主要通過嚴密調(diào)控限制腸鐵的吸收，抑制腸上皮細胞內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)運入血，這個過程主要由鐵調(diào)素〔hepcidin〕來調(diào)控。hepcidin是一種2001年被發(fā)現(xiàn)的由肝細胞分泌的激素，由25個氨基酸組成的，在鐵穩(wěn)態(tài)中起負性調(diào)節(jié)作用。當鐵存儲充足或者過高時，肝細胞分泌hepcidin增加，hepcidin與腸上皮基底膜上的FP結合而引起FP內(nèi)移和降解，從而使腸上皮細胞內(nèi)的鐵不能入血而保存在細胞內(nèi)，腸上皮脫離引起鐵的喪失，最終降低血清鐵濃度。相反，當鐵存儲缺乏時，hepcidin被抑制分泌，鐵順利通過FP入血，從而提高血清鐵濃度〔如圖1所示〕。1.4鐵調(diào)素的調(diào)控1.4.1鐵調(diào)素升高的調(diào)節(jié)在肝細胞中Hepcidin的表達需要通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白〔BMPs〕，BMPs是SMAD通路的重要調(diào)節(jié)因子。BMP6已經(jīng)被證明是鐵相關的最敏感的骨形態(tài)發(fā)生蛋白，BMP6與肝細胞外表的BMP受體相結合，以激活受體激酶同時使胞質(zhì)蛋白SMAD1/5/8磷酸化，這些磷酸化的胞質(zhì)蛋白與SMAD4形成轉(zhuǎn)錄因子復合物進入細胞核誘導靶基因轉(zhuǎn)錄Hepcidin。當機體發(fā)生炎癥時，IL-6、IL-1β、其他細胞因子及脂多糖可通過JAK2/STAT3信號通路激活Hepcidin的表達，此調(diào)節(jié)需要BMP-SMAD信號途徑的完整性。1.4.2鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié)

在低氧、鐵缺乏、紅細胞生成增加時Hepcidin表達下調(diào)，Hepcidin主要的抑制劑為蛋白裂解酶2〔Matriptase-2〕，它由跨膜絲氨酸蛋白酶6〔TMPRSS6〕基因編碼。低氧或鐵缺乏時，TMPRSS6的表達增加，Matriptase-2增加，通過水解膜受體hemojuvelin〔HJV〕，影響B(tài)MP/SMAD信號通路的傳到，最終下調(diào)Hepcidin〔見圖2〕。另外，低氧時產(chǎn)生的缺氧誘導因子〔HIF-1α〕對于Hepcidin的調(diào)節(jié)目前機制還未明確。1.4.2鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié)1.5鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用

老年人中慢性病貧血〔anemiaofchronicdisease，ACD〕有時會表現(xiàn)為小細胞低色素貧血，與IDA很難鑒別，也可同一患者同時存在ACD合并IDA。鐵調(diào)素因其在鐵穩(wěn)態(tài)中起關鍵的調(diào)節(jié)作用，也在慢性病貧血患者的發(fā)病中起到重要作用，且有與IDA不同的變化，所以鐵調(diào)素在老年IDA的早期診斷、確定診斷和鑒別診斷中起重要的作用。1.5鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用

Pasricha等的大樣本、以獻血者為研究對象的試驗說明，Hepcidin＜18ug/L時，在診斷IDA中具有最高的敏感性和特異性。汪文娟等發(fā)現(xiàn)Hepcidin臨界值取93.31ug/L時，診斷老年IDA敏感性為88％，特異性為89％；當Hepcidin臨界值取130.05ug/L時，診斷ACD敏感性為72％，特異性為96％，血清Hepcidin水平的檢測有助于鑒別老年缺鐵性貧血與慢性病貧血。ACD患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的白細胞介素６，而白細胞介素６介導肝臟細胞產(chǎn)生Hepcidin增加，相反，IDA患者因循環(huán)鐵減少表現(xiàn)為Hepcidin降低，以增加腸道鐵的吸收及巨噬細胞鐵的釋放。2、疾病篩查標準及方法本次老年IDA的診斷標準為:〔1〕小細胞低色素性貧血：男性＜120g/L，女性＜110g/L，孕婦Hb＜100g/L；MCV＜80fl，MCH＜27pg，MCHC＜0.32?！?〕血清鐵蛋白＜12ug/L，血清鐵＜50ug/L〔8.95umol/L〕，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜15%，紅細胞游離原卟啉〔FEP〕＞50ug/dl。3、診治流程〔包括社區(qū)局部〕4、具體研究內(nèi)容①、通過大樣本篩查了解老年人缺鐵性貧血的發(fā)病率和平均血紅蛋白水平。②、通過大樣本檢測了解老年人缺鐵性貧血的血常規(guī)常規(guī)參數(shù)和鐵代謝指標水平〔如MCV、MCH、MCHC、血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度〕。③、通過大樣本檢測了解老年IDA和其他原因貧血〔ACD等〕的血清Hepcidin水平，了解其在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用。④、在老年IDA患者中檢測IL-6/BMP-6水平，檢測TMPRSS6基因突變水平，了解Hepcidin的調(diào)節(jié)機制。5、創(chuàng)新點①、目前國內(nèi)還缺乏大規(guī)模檢測老年IDA或其他原因貧血的血清Hepcidin水平的研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究證明血清Hepcidin水平在老年IDA的診斷作用及其在鑒別IDA與ACD中的作用，本研究可彌補以上空白。②、目前國內(nèi)缺乏大規(guī)模檢測老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平。6、應用前景①、通過大樣本數(shù)據(jù)可明確Hepcidin在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用，為臨床提供一種診斷IDA的可靠、快速、操作簡單、敏感性和特異性均高的指標，由于老年IDA病人眾多，故擁有廣闊的臨床應用前景。②、通過大樣本研究老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平，可進一步說明Hepcidin的調(diào)節(jié)機制，為以后干預其水平提供重要實驗依據(jù)。參考文獻1Fairweather-TaitSJ,WawerAA,GillingsRetal.Ironstatusintheelderly[J].MechAgeingDev,2021,136-137:22-8。2GuralnikJ.M，EisenstaedtR.S，F(xiàn)errucciL，etal.Prevalenceofanemiainpersons65yearsandolderintheUnitedStates:evidenceforahighrateofunexplainedanemia[J].Blood，104,2263–2268.3BustiF,CampostriniN,MartinelliNetal.Irondeficiencyintheelderlypopulation,revisitedinthehepcidinera[J].FrontPharmacol,2021,5:834HamerM,MolloyGJ.cross-sectionalandlongitudinalassociationsbetweenanemiaanddepressivesymptomsintheenglishlongitudinalstudyofageing[J].JAmGeriatrSoc,2021,57(5):948-9.5楊曉光，翟鳳英.中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報告之三：2002居民體質(zhì)與營養(yǎng)狀況[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006:58.6.EisenstaedtR,PenninxBW,WoodmanRC.anemiaintheelderly:currentunderstandingandemergingconcepts[J].BloodRev,2006,20(4):213-26.7NuhonS,LahmekP,MassardJetal.Helicobacterpylori-associatedchronicgastritisandunexplainedirondeficiencyanemia:areliableassociation?[J].Helicobacter,2003,8(6):573-577.8YokotaS,ToitaN,YamamotoSetal.PositiverelationshipbetweenapolymorphisminHelicobacterpylorineutrophil-activatingproteinageneandiron-deficiencyanemia[J].Helicobacter,2021,18(2):112-69KaffesA,CullenJ,MitchellHetal.effectofhelicobacterpyloriinfectionandlow-doseaspirinuseonironstoresintheelderly[J].JGastroenterolHepatol,2003,18(9):1024-810.CrichtonR.IronMetabolism:FromMolecularMechanismstoClinicalConsequences.3rded.WestSussex,UK:JohnWileyandSons,2021;17–56:141–325.11.HarveyJW.Ironmetabolismanditsdisorders.In:KanekoJJ,HarveyJW,BrussML,eds.ClinicalBiochemistryofDomesticAnimals.6thed.Burlington,Massachusetts:Elsevier,2021:259–285.12GanzT,NemethE.hepcidinanddisordersofironmetabolism[J].AnnuRevMed,2021,62:347-60.13NingningZhao,An-ShengZhang,andCarolineA.Enns.Ironregulationbyhepcidin[J].JClinInvest,2021,123(6):2337-2343.14McCranorBJ,LangdonJM,PrinceODetal.Investigationoftheroleofinterleukin-6andhepcidinantimicrobialpeptideinthedevelopmentofanemiawithage[J].Haematologica,2021,98(10):1633-40.15RamsayAJ,HooperJD,FolguerasARetal.matriptase-2(tmprss6):aproteolyticregulatorofironhomeostasis[J].Haematologica,2021,94(6):840-9.16喬倩,耿惠.鐵調(diào)素與血液病關系的研究進展[J].醫(yī)學信息,2021,(37):462-463.17PasrichaSR,McQuiltenZ,WestermanMetal.serumhepcidinasadiagnostictestofirondeficiencyinpremenopausalfemaleblooddonors[J].Haematologica,2021,96(8):1099-105．18汪文娟,王浩,陳哲,等.Hepcidin在老年缺鐵性貧血和慢性病貧血中的診斷價值[J].中國實驗血液學雜志,2021,23(01):155-158。19NemethE,RiveraS,GabayanVetal.il-6mediateshypoferremiaofinflammationbyinducingthesynthesisoftheironregulatoryhormonehepcidin[J].JClinInvest,2004,113(9):1271-6．巨幼細胞性貧血

巨幼細胞性貧血〔Megaloblasticanemia，MA〕是由于脫氧核糖核酸〔DNA〕合成障礙所引起的一種貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B12和/或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點是呈大紅細胞性貧血，髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細胞系列，并且細胞形態(tài)的巨型改變也見于粒細胞、巨核細胞系列，甚至某些增殖性體細胞。該巨幼紅細胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細胞生成。1、研究現(xiàn)狀

隨著老齡化社會的來臨，帶病生存的老年患者逐漸增多，MA的發(fā)病率也逐年上升。老年人由于飲食習慣或咀嚼功能、胃腸道功能降低，致使葉酸和維生素Ｂ12攝入缺乏或吸收障礙，往往容易出現(xiàn)MA。MA在過去二十年中發(fā)病率逐漸上升，多發(fā)生在開展中國家，Gera等發(fā)現(xiàn)在印度人中MA的發(fā)病率從1991年的2%上升到了1999年的7.8%，接近上升了4倍。近期研究說明，在MA患者中，與葉酸相比，維生素B12的缺乏更常見，老年人維生素B12缺乏的發(fā)生率可達1.5-4.6%，國外更有報道在超過60歲的老年人中達15%。目前缺乏國內(nèi)老年MA發(fā)病率的資料。1.2老年MA的病因1.3大細胞貧血的常見原因1.3大細胞貧血的常見原因非巨幼細胞性又分為兩大局部，網(wǎng)織紅細胞增多和非增多型。網(wǎng)織紅細胞增多常見于溶血性貧血和急性失血；網(wǎng)織紅細胞非增多型常見于骨髓增生異常綜合征〔MDS〕、再障、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺功能減退癥、酗酒、非酒精性肝病及藥物引起等。1.4大細胞貧血的診斷大細胞貧血的常規(guī)診斷指標包括詳細的病史詢問和體格檢查，外周血涂片、網(wǎng)織紅細胞和骨髓檢查。外周血涂片檢查中，巨幼細胞性貧血涂片可見巨大卵圓形紅細胞或者異型大紅細胞，大小不一，一般MCV＞115fL，還伴有多分葉的中性粒細胞，可有5葉或6葉以上的分葉。而圓形紅細胞常見于慢性肝病，而病態(tài)造血伴有幼稚細胞、血細胞減少常見于骨髓增生異常綜合征。1.4大細胞貧血的診斷網(wǎng)織紅細胞超過10%一般見于溶血性貧血或者急性失血，網(wǎng)織紅細胞的成熟程度可以區(qū)分巨幼細胞性貧血和非巨幼細胞性貧血，成熟程度高傾向于巨幼細胞性貧血。骨髓檢查是明確診斷巨幼細胞性貧血或其他大細胞貧血的金標準，鏡下可見骨髓呈增生活潑，紅系細胞增生明顯，各系細胞均有巨幼變，以紅系細胞最為顯著。紅系各階段細胞均較正常大，胞質(zhì)比胞核發(fā)育成熟〔核質(zhì)發(fā)育不平衡〕，核染色質(zhì)呈分散的顆粒狀濃縮。類似的形態(tài)改變亦可見于粒細胞及巨核細胞系，以晚幼和桿狀核粒細胞更為明顯。1.5葉酸和維生素B12缺乏的檢測1.5.1血清維生素B12和葉酸水平在惡性貧血患者中，內(nèi)因子抗體陽性，影響維生素B12吸收，最終導致巨幼細胞性貧血。血清B12水平＜200pg/ml(150pmol/L)強烈提示B12缺乏，而＞400pg/mL(300pmol/L)根本排除B12缺乏。血清葉酸水平＜4ug/L(9nmol/L)提示葉酸缺乏，超過4ug/L考慮為正常。血清葉酸容易受飲食或者疾病狀態(tài)影響，幾天不攝入葉酸即可影響血清葉酸水平，輕度溶血、懷孕、喝酒和服用抗驚厥藥物可降低血清葉酸水平。1.5.2紅細胞葉酸水平正因為血清葉酸水平容易受影響，所以我們需要檢測紅細胞葉酸水平，它可以比較真實反映組織葉酸含量水平，它不受短期飲食的影響。但目前國際上缺乏穩(wěn)定可靠的檢測紅細胞葉酸的方法。1.5.3甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸葉酸和維生素B12是很多細胞代謝途徑的輔酶，葉酸是同型半胱氨酸〔homocysteine，Hcy〕代謝重要的一碳單位供體，維生素B12是Hcy代謝成蛋氨酸的重要輔酶，兩者的缺乏會引起Hcy在體內(nèi)水平升高；而L-甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A時只需要維生素B12的幫助，維生素B12的缺乏會引起體內(nèi)甲基丙二酸的升高〔MethylmalonicAcid，MMA〕。1.5.3甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸Hcy和MMA可以早期提示細胞內(nèi)葉酸和維生素B12水平，同時可以區(qū)分維生素B12缺乏和葉酸缺乏。葉酸缺乏時Hcy顯著升高，而MMA水平不升高或僅輕度升高，維生素B12缺乏時MMA和Hcy均明顯升高，MMA和Hcy是診斷葉酸和維生素B12缺乏敏感性和特異性均高的指標。國外報道，50%MMA和Hcy升高的患者中，血清維生素B12水平正常，這說明了血清維生素B12水平在診斷上的低敏感性。國內(nèi)已經(jīng)有很多實驗證明Hcy能很好鑒別老年人MA和MDS、IDA等其他貧血。2、疾病篩查標準及方法

1.有葉酸、維生素B12缺乏的病因及臨床表現(xiàn)。2.外周血呈大細胞性貧血〔MCV＞100fl〕，中性粒細胞核分葉過多，5葉者＞5%或有6葉者出現(xiàn)。3.骨髓呈現(xiàn)典型的巨幼型改變，無其他病態(tài)造血表現(xiàn)。4.血清葉酸水平降低＜6.81nmol/L、紅細胞葉酸水平＜227nmol/L、維生素B12水平降低＜75pmol/L。5.血清MMA和Hcy水平升高。3、診治流程〔包括社區(qū)局部〕4、具體研究內(nèi)容①、通過大樣本篩查了解老年人MA的發(fā)病率和平均血紅蛋白水平。②、通過大樣本檢測了解老年人MA的血常規(guī)常規(guī)參數(shù)和血清FA、B12水平〔如MCV、MCH、MCHC、FA、B12〕。③、通過大樣本檢測了解老年MA和其他大細胞貧血〔MDS等〕的血清MMA/Hcy水平，了解其在MA中的診斷意義及其在鑒別MA與其他大細胞貧血中的作用。④、在老年MA患者中檢測holoTCII水平，了解holoTCII的診斷敏感性和特異性。5、創(chuàng)新點①、目前國內(nèi)還缺乏大規(guī)模檢測老年MA或其他大細胞貧血的血清MMA/Hcy水平的研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究證明血清MMA/Hcy水平在老年MA的診斷作用及其在鑒別MA與其他大細胞貧血中的作用，本研究可彌補以上空白。②、目前國內(nèi)缺乏大規(guī)模檢測老年MA中holoTCII水平。6、應用前景①、通過大樣本數(shù)據(jù)可明確MMA/Hcy在老年MA中的診斷意義及其在鑒別MA與其他大細胞貧血中的作用，為臨床提供一種診斷老年MA的可靠、快速、操作簡單、敏感性和特異性均高的指標，由于老年MA病人眾多，故擁有廣闊的臨床應用前景。②、通過大樣本研究老年MA中holoTCII水平，可進一步了解其在MA診斷中的作用。參考文獻1GeraR,SinghZN,ChaudhuryP.Profileofnutritionalanemiainhospitalizedchildrenoveradecade.ConferenceAbstracts,38thNationalconferenceofIndianacademyofPediatricsPatna2001;HO-09,pp60.2ChandraJ.megaloblasticanemia:backinfocus[J].IndianJPediatr,2021,77(7):795-93AndresE,LoukiliNH,