細(xì)胞免疫系統(tǒng)第三章

細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

微生物群落與宿主相互作用本章主要內(nèi)容

R-M系統(tǒng)

T-A系統(tǒng)

Abi系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)

人體各部位微生物群落結(jié)構(gòu)特征微生物群落和人體代謝微生物群落與免疫系統(tǒng)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)被動(dòng)適應(yīng)：阻止噬菌體吸附，阻止DNA進(jìn)入細(xì)胞主動(dòng)防御：裂解侵入DNA，宿主細(xì)胞死亡阻止噬菌體擴(kuò)散各種機(jī)制相互配合構(gòu)成有效免疫系統(tǒng)噬菌體無處不在，對(duì)細(xì)菌生存構(gòu)成極大威脅DNA遺傳元件可通過轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化和結(jié)合轉(zhuǎn)移DNA細(xì)菌面臨各類DNA侵襲，進(jìn)化多種防御機(jī)制

細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

細(xì)菌的防御機(jī)制細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

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R-M系統(tǒng)

最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌免疫系統(tǒng)，典型的RM系統(tǒng)由限制酶(REase)

和修飾酶（主要為甲基轉(zhuǎn)移酶）構(gòu)成，它們通常成對(duì)出現(xiàn)，具有相同DNA識(shí)別位點(diǎn)REase識(shí)別并裂解特定的DNA序列，同源的甲基轉(zhuǎn)移酶(MRase)對(duì)同一識(shí)別位點(diǎn)上的腺嘌呤或胞嘧啶進(jìn)行甲基化，保護(hù)DNA不被REase裂解R-M-系統(tǒng)

限制修飾系統(tǒng)(Restriction-Modification，RM)R-M系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)--R-M系統(tǒng)大腸埃希菌（Escherichiacoli）的EcoRI和EcoRII流感嗜血菌（Haemophiliusinfluenzae）的HindII和HindIIIR-M系統(tǒng)的作用方式

通過限制酶的作用切合和裂解外來核酸，即對(duì)外來

遺傳物質(zhì)的限制作用無修飾噬菌體羥甲基胞嘧啶～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～無修飾噬菌體胞外胞內(nèi)感染經(jīng)典R-M系統(tǒng)無感染感染細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

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R-M系統(tǒng)

R-M

系統(tǒng)分型

依據(jù)亞基組成、酶切位置、識(shí)別位點(diǎn)和輔助因子等可分為：I、II、III和IV型I型R-M系統(tǒng)（代表：EcoKI）兼有限制酶和甲基化酶活性的多亞基蛋白質(zhì)復(fù)合體包含：2個(gè)R亞基、2個(gè)M亞基、1個(gè)S亞基標(biāo)志：hsd

基因盒，包含hsdR、hsdM和hsdS基因

對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)為：HsdR、HsdM和HsdS需要ATP提供能量HsdRHsdMHsdS決定DNA序列催化甲基化反應(yīng)限制性切割蛋白質(zhì)功能細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

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R-M系統(tǒng)

II型R-M系統(tǒng)（代表：商品化限制酶）研究最多、應(yīng)用最多較?。?00-350個(gè)氨基酸特點(diǎn)：識(shí)別特定DNA位點(diǎn)（一般為短對(duì)稱序列），在該位點(diǎn)上或者附近進(jìn)行切割，產(chǎn)生3’羥基和5’磷酸需要Mg2+作為輔助因子，一般不需要甲基化酶伴侶的協(xié)同限制酶是一群形狀和來源都不盡相同的蛋白質(zhì)根據(jù)識(shí)別位點(diǎn)、切割方式及其與甲基化酶的協(xié)同方式不同分為多個(gè)亞型BbvCIBglI細(xì)菌的免疫系統(tǒng)--

R-M系統(tǒng)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

R-M系統(tǒng)

II型R-M系統(tǒng)亞型特征舉例A不對(duì)稱識(shí)別序列FokI、AciIB在雙鏈上切割識(shí)別位點(diǎn)的兩端BcgIC對(duì)稱或者不對(duì)稱識(shí)別位點(diǎn)，限制酶和甲基化酶融合成一個(gè)多肽GsuI、HaeIV、BcgIE兩個(gè)識(shí)別位點(diǎn)，一個(gè)是切割位點(diǎn)，另一個(gè)是效應(yīng)器EcoRII、NaeIF兩個(gè)識(shí)別位點(diǎn)，協(xié)同切割SfiI、SgrAIG對(duì)稱或不對(duì)稱識(shí)別位點(diǎn)，受AdoMet影響B(tài)sgI、Eco57IH對(duì)稱或不對(duì)稱識(shí)別位點(diǎn)，同I型R-M系統(tǒng)基因結(jié)構(gòu)相似BcgI、AhdIM亞型IIP或IIA，依賴甲基化位點(diǎn)DpnIP對(duì)稱識(shí)別位點(diǎn)和切割位點(diǎn)EcoRI、PouMI、BslIS不對(duì)稱識(shí)別位點(diǎn)和切割位點(diǎn)FokI、MmeIT對(duì)稱或不對(duì)稱識(shí)別位點(diǎn)，限制酶是異二聚體Bpu10i、BslI細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

R-M系統(tǒng)III型R-M系統(tǒng)（代表：EcoP1I和EcoP15I）IV型R-M系統(tǒng)（代表：大腸埃希氏菌的McrBC和Mrr）限制酶兼有限制和修飾兩種功能包含：mod和res兩種基因，

編碼識(shí)別與修飾功能的Mod亞基和限制性切割功能的Res亞基需要ATP水解提供能量由1-2個(gè)亞基組成，其編碼的蛋白質(zhì)僅切割修飾的DNAMcrBC系統(tǒng)識(shí)別Rmc位點(diǎn)，切割在距其約30bp的位置發(fā)生Mrr系統(tǒng)限制多種腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶及幾種5-甲基胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶修飾的DNAT-A系統(tǒng)，即毒素-抗毒素系統(tǒng)(Toxin-AntitoxinTA)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

T-A系統(tǒng)1983年首次發(fā)現(xiàn)于質(zhì)粒上，一度被認(rèn)為質(zhì)粒成癮系統(tǒng)（plasmidaddictionsystem）1995年Aizenman等首次在大腸埃希氏菌的染色體上發(fā)現(xiàn)T-A系統(tǒng)（theMazEFaddictionmodule）目前認(rèn)為廣泛存在于幾乎所有的真細(xì)菌和許多古菌中T-A系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

T-A系統(tǒng)核心：由一個(gè)穩(wěn)定的毒素和一個(gè)不穩(wěn)定的抗毒素組成

的負(fù)反饋環(huán)（negative-feedbackloop）功能：維持質(zhì)粒穩(wěn)定性、調(diào)控基因表達(dá)、控制細(xì)菌生

長(zhǎng)、介導(dǎo)持留菌（persister）的形成及細(xì)胞程

序性死亡（programmedcelldeath，PCD），

抵御噬菌體等外來核酸的侵染基因簇：9個(gè)二元基因家族和1個(gè)三元基因家族，在

細(xì)菌染色體和質(zhì)粒上均有分布，某些古細(xì)菌也

含有T-A系統(tǒng)T-A系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

T-A系統(tǒng)抗毒素毒素促進(jìn)胞內(nèi)蛋白酶（Lon或Clp）抑制靶向細(xì)胞內(nèi)多種靶標(biāo)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)抑制或死亡T-A復(fù)合體基因細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

T-A系統(tǒng)T-A系統(tǒng)的分型：

根據(jù)毒素和抗毒素不同的相互作用方式可分為：I、II、III、IV和V型I型T-A系統(tǒng)：抗毒素RNA抑制毒素RNAII型T-A系統(tǒng)：抗毒素蛋白結(jié)合并抑制毒素蛋白III型T-A系統(tǒng)：抗毒素RNA結(jié)合并抑制毒素蛋白IV型T-A系統(tǒng)：抗毒素蛋白通過結(jié)合毒素蛋白作用靶標(biāo)的方式抑制毒素V型T-A系統(tǒng)：抗毒素蛋白通過切割毒素蛋白mRNA的方式抑制毒素T-A系統(tǒng)的作用方式

作為細(xì)菌對(duì)抗可移動(dòng)遺傳成分（如噬菌體和質(zhì)粒）入侵的手段作用方式：當(dāng)外來核算侵染時(shí)，細(xì)菌T-A系統(tǒng)的平衡被打破或扭轉(zhuǎn)，毒素會(huì)釋放，最終細(xì)菌死亡，同時(shí)也把入侵的噬菌體殺死在“搖籃中”。Abi系統(tǒng)，即流產(chǎn)感染系統(tǒng)（abortiveinfectionsystem），

也稱為“噬菌體排除系統(tǒng)”細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

Abi系統(tǒng)典型的Abi系統(tǒng)會(huì)靶向噬菌體增殖的一系列關(guān)鍵步驟，包括復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，最終導(dǎo)致受噬菌體感染細(xì)胞的死亡。少數(shù)Abi系統(tǒng)會(huì)阻止噬菌體進(jìn)入細(xì)胞，或者破壞已經(jīng)侵染到細(xì)胞內(nèi)的噬菌體DNA。Rex系統(tǒng)（典型的Abi系統(tǒng)）～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～噬菌體DNA外膜內(nèi)膜～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～肽聚糖層與噬菌體DNA相互作用的蛋白質(zhì)RexB失活的RexA激活的RexARexB+++一價(jià)陽離子細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

大腸埃希菌的Abi系統(tǒng)Lit系統(tǒng)通過阻止蛋白翻譯機(jī)器的方式引導(dǎo)噬菌體的流產(chǎn)感染作用方式：在T4噬菌體感染晚期，其主要衣殼蛋白上會(huì)展示有29個(gè)氨基酸的Gol多肽，此多肽會(huì)激活Lit蛋白。激活后的Lit蛋白具有鋅金屬蛋白酶活性，可以在Gly59和Ile60之間切割延長(zhǎng)因子Tu，從而終止蛋白質(zhì)合成，造成T4感染流產(chǎn)。細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

大腸埃希菌的Abi系統(tǒng)PrrC系統(tǒng)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

大腸埃希菌的Abi系統(tǒng)主要成分：一種反密碼子核酸酶PrrC，對(duì)應(yīng)的PrrC基因定位于大腸埃希氏菌CT196染色體上一個(gè)隱含遺傳元件中，為prrA，prrB和prrD組成的基因盒的一部分作用方式：激活的PrrC會(huì)切割tRNAlLys的反密碼子環(huán)，而T4噬菌體由于沒有多聚核苷酸酶和RNA連接酶，被切割的反密碼子環(huán)不能被修復(fù)，從而導(dǎo)致蛋白合成終止T4噬菌體的Stp多肽會(huì)改變EcoprrI（prrD編碼的限制酶）和PrrC的相互作用，釋放有活性的PrrC蛋白，并導(dǎo)致噬菌體的流產(chǎn)感染PifA系統(tǒng)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

大腸埃希菌的Abi系統(tǒng)PifA是個(gè)膜相關(guān)的蛋白作用方式：在噬菌體感染的含有PifA系統(tǒng)的細(xì)菌中，噬菌體基因的早期轉(zhuǎn)錄正常發(fā)生，隨之，大分子合成嚴(yán)重減少，限制了后期轉(zhuǎn)錄。最后，噬菌體DNA終止復(fù)制，細(xì)菌染色體被降解。細(xì)胞膜的通透性被改變，導(dǎo)致像ATP這樣的分子漏出。在細(xì)菌死亡的同時(shí)，噬菌體的增殖也受到了限制。細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

乳球菌的Abi系統(tǒng)通常由宿主細(xì)菌的某一個(gè)單獨(dú)基因所介導(dǎo)，也有少數(shù)由2-4個(gè)基因所介導(dǎo)同的Abi蛋白被認(rèn)為會(huì)影響噬菌體增值周期中的不同步驟AbiA、AbiB、AbiK、AbiP和AbiT會(huì)干擾噬菌體DNA復(fù)制AbiB、AbiG和Abiu則會(huì)影響噬菌體RNA的轉(zhuǎn)錄AbiC可以限制噬菌體主要衣殼蛋白的翻譯Abie、AbiI和AbiQ則會(huì)影響噬菌體DNA包裝AbiD1可以干擾噬菌體編碼的RuvC樣的內(nèi)切核酸酶AbiZ的存在會(huì)導(dǎo)致噬菌體感染細(xì)胞的過早裂解AbiP抑制噬菌體中晚期基因的轉(zhuǎn)錄AbiK可關(guān)閉噬菌體的裂解周期細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)CRISPR，即簇集存在的規(guī)則短間隔重復(fù)序列(clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats)，存在于細(xì)菌染色體上Cas，即CRISPR的相關(guān)蛋白質(zhì)（CRISPR-assocated），是一類DNA結(jié)合蛋白，具有核酸酶和解旋酶等活性首次發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌編碼的獲得性免疫系統(tǒng)，是細(xì)菌獲得并保持對(duì)抗外來核酸（如噬菌體和質(zhì)粒DNA）侵染能力的重要武器約90%的古生菌和40%的真細(xì)菌基因組中含有CRISPR-Cas結(jié)構(gòu)1987年，Ishino等在大腸埃希菌的iap基因3‘端發(fā)現(xiàn)2002年正式使用CRISPR-Cas縮寫CRISPR-Cas系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas系統(tǒng)分型----I型CRISPR-Cas系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)CRISPR-Cas系統(tǒng)由CRISPR基因和Cas蛋白組成通常21-48bp的正向重復(fù)序列的長(zhǎng)度，可以形成穩(wěn)定的、保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)由長(zhǎng)度相似的21-72bp的非重復(fù)性間隔子（non-repetitivespacer）隔開，大部分間隔子與細(xì)菌所捕獲的病毒及質(zhì)粒序列相關(guān)5‘端有一段高AT含量的前導(dǎo)序列（leadersequence）CRISPR基因簇臨近4-20個(gè)cas基因，這些cas基因表達(dá)一整套Cas蛋白，發(fā)揮核酸酶、解旋酶、聚合酶及RNA結(jié)合蛋白等功能6個(gè)“核心”cas基因（cas1-6），其中cas1和cas2在目前發(fā)現(xiàn)的所有CRISPR-Cas系統(tǒng)的標(biāo)志基因，對(duì)應(yīng)的Cas1和Cas2單筆在目前發(fā)現(xiàn)的所有得CRISPR-Cas系統(tǒng)中都是非常保守的，這兩個(gè)蛋白質(zhì)與細(xì)菌捕獲外來核酸物質(zhì)并形成相應(yīng)的間隔子密切相關(guān)cas操縱子前導(dǎo)序列重復(fù)間隔子細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)質(zhì)粒噬菌體DNAPAM前間隔子I型II型III型結(jié)合未知的Cas蛋白cas操縱子前導(dǎo)序列1234重復(fù)間隔子Cas1Cas2前間隔子整合43215轉(zhuǎn)錄I型II型III型crRNA的切割crRNACascadeCas3靶DNACas9靶DNACsm/CmrCas6靶DNAtracrRNA前體-crRNA細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)CRISPR-Cas系統(tǒng)分型----I型I型基因簇包含一個(gè)cas3基因，所編碼的Cas3蛋白質(zhì)具有解旋酶與DNA酶的活性編碼CRISPR相關(guān)抗病毒防御復(fù)合體（Cascade）在Cascade復(fù)合體中，主要有一種具有RNA內(nèi)切核酸酶活性的RAMP蛋白催化前體crRNA形成成熟的crRNAI型CascadeCas3細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)CRISPR-Cas系統(tǒng)分型

II型包含“HNH”型系統(tǒng)，除廣泛存在的Cas1和Cas2外，還包含Cas9，它與crRNA的產(chǎn)生和靶DNA的切割有關(guān)Cas9至少包含2個(gè)核酸酶結(jié)構(gòu)域：位于氨基酸附近的RuvC樣核酸酶結(jié)構(gòu)域；位于蛋白質(zhì)中部的HNH核酸酶結(jié)構(gòu)域Cass9的失活會(huì)造成外來DNA干擾的終止切割時(shí)，一種反向編碼的小RNA（tracrRNA）會(huì)與前體-crRNA中的部分重復(fù)區(qū)域形成雙螺旋結(jié)構(gòu)，并且前體-crRNA的第一次切割會(huì)發(fā)生在這個(gè)重復(fù)區(qū)域內(nèi)切割在Cas9的協(xié)同下，由管家蛋白—雙鏈RNA特異性RNA酶III所催化cas操縱子前導(dǎo)序列1234Cas1Cas243215轉(zhuǎn)錄II型Cas9靶DNAtracrRNA前體-crRNACRISPR-Cas系統(tǒng)分型----III型細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)包含聚合酶和RAMP模塊，其中至少有一些RAMP與間隔-重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄物的形成有關(guān)，這與Cascade復(fù)合體類似分為亞型III-A（Mtube和CASS6）和III-B

（聚合酶-RAMP模塊）亞型III-A靶向質(zhì)粒，其編碼的聚合酶樣蛋白的HD結(jié)構(gòu)域與靶標(biāo)DNA的切割有關(guān)亞型III-B靶向RNA123443215轉(zhuǎn)錄前體-crRNAIII型Cas6靶DNACsm/Cmr細(xì)菌的免疫系統(tǒng)

CRISPR-Cas系統(tǒng)CRISPR-Cas系統(tǒng)作用方式對(duì)抗外源核酸的方式類似于真核生物的RNA干擾（RNAi）不同：CRISPR-Cas系統(tǒng)能整合一小段外源DNA到CRISPR基因簇上，形成對(duì)該核酸入侵的“記憶”三個(gè)階段：適應(yīng)、表達(dá)和干擾，適應(yīng)階段進(jìn)行信息處理；表達(dá)和干擾階段執(zhí)行“秒殺任務(wù)”質(zhì)粒噬菌體DNAPAM前間隔子I型II型III型結(jié)合未知的Cas蛋白cas操縱子前導(dǎo)序列1234重復(fù)間隔子Cas1Cas2前間隔子整合43215轉(zhuǎn)錄I型II型III型crRNA的切割crRNACascadeCas3靶DNACas9靶DNACsm/CmrCas6靶DNAtracrRNA前體-crRNA適應(yīng)干擾表達(dá)微生物群落與宿主相互作用人體微生物群落：定植于人體上的微生物數(shù)量可達(dá)數(shù)十億，超過人體細(xì)胞數(shù)的10倍以上，這些微生物統(tǒng)稱為人體微生物群落（microbiota或microbialcommunities）或正常菌群（normalflora）微生物組：人體微生物細(xì)胞加上其包含的超過人體基因組基因數(shù)量100倍的基因綜合構(gòu)成了微生物組（microbiome）人體微生物群落的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，在不同的人生階段表現(xiàn)出不同的多樣性和異質(zhì)性體內(nèi)寄生微生物微生物群落與宿主相互作用腸道是人體微生物群落最重要的儲(chǔ)藏庫口腔具有最高的菌群多樣性，胃部最低，隨著向下推移，多樣性逐漸增加腸道微生物群落微生物群落與宿主相互作用男性以柔嫩梭菌群（Faecalibacteriumprausnitzii）、雙歧桿菌、擬桿菌、梭菌、腸球菌和普雷沃菌為主女性以鏈球菌、韋榮球菌屬、曼氏桿菌屬和劉韋球菌屬為主人類消化和吸收的食物或藥物，決定了腸道細(xì)菌保持何種菌群水平，包括微生物種類、比例和繁殖速度，也會(huì)影響人體第二基因組的組成和宿主的健康狀況環(huán)境對(duì)腸道菌群的影響也非常大巨大腸道微生物群落微生物群落與宿主相互作用下丘腦腦垂體促皮質(zhì)釋放素促腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺循環(huán)皮質(zhì)醇YYY免疫細(xì)胞色氨酸代謝細(xì)胞因子神經(jīng)遞質(zhì)短鏈脂肪酸腸腔腸道微生物群落情感、認(rèn)知、情緒交感神經(jīng)腸道微生物群落腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系：一方面菌群可通過神經(jīng)遞質(zhì)、各種代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子等影響大腦的情感、認(rèn)知、情緒及對(duì)環(huán)境危害的感受性等功能；一方面大腦也可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)等途徑調(diào)控腸道菌群微生物群落與宿主相互作用優(yōu)勢(shì)菌群：放線菌、變形菌門和厚壁菌門為主特點(diǎn)：高度的多樣性和個(gè)體間的差異性，其種屬多樣性超過腸道、口腔、耳道等部位皮膚微生物群落口腔微生物群落優(yōu)勢(shì)菌群：口腔內(nèi)部不同部位擁有獨(dú)特的菌群結(jié)構(gòu)普遍存在的菌屬：在不同個(gè)體具有不同的優(yōu)勢(shì)菌群皮膚微生物群落口腔微生物群落微生物群落與宿主相互作用呼吸道微生物群落特點(diǎn)：與身體其他部位具有相似性，均具有空間的異質(zhì)性年齡是影響呼吸道菌群的重要因素陰道微生物群落抵御感染的生物屏障優(yōu)勢(shì)菌群：產(chǎn)酸乳桿菌特點(diǎn)：與身體其他部位具有相似性，均具有空間的異質(zhì)性銅綠假單胞菌乳桿菌微生物群落與宿主相互作用微生物群落和人體代謝與人體緊密共生的微生物群落促進(jìn)了機(jī)體的適應(yīng)性進(jìn)化，而微生物后天的建立又受到與宿主生命過程中一系列復(fù)雜的動(dòng)態(tài)交互作用的推動(dòng)健康狀態(tài)行為、認(rèn)知、情感正常；炎癥細(xì)胞、介質(zhì)水平正常；腸道菌群正常健康中樞功能異常中樞功能健康腸道功能異常腸道功能應(yīng)激/疾病行為、認(rèn)知、情感改變；炎癥細(xì)胞、介質(zhì)水平變化；腸道生態(tài)失調(diào)微生物群落與宿主相互作用維系宿主和共生物關(guān)系的物質(zhì)基礎(chǔ)：宿主和微生物群落通過分解食物或其他外源物會(huì)產(chǎn)生大量的小分子代謝物微生物群落和人體代謝———宿主和微生物群落的共代謝與信號(hào)分子代謝物相關(guān)細(xì)菌生物學(xué)功能短鏈脂肪酸厚壁菌門IV及XIVa型梭菌降低結(jié)腸平H，抑制病原體生長(zhǎng)，刺激水喝鈉吸收，參與膽固醇的合成，給結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量，涉及肥胖、胰島素抵抗、II型糖尿病及大腸癌膽汁酸乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌屬、擬桿菌、梭狀芽孢桿菌吸收膳食脂肪和脂溶性微生物，促進(jìn)脂質(zhì)吸收，維持腸道屏障和信號(hào)系統(tǒng)內(nèi)分泌功能，調(diào)節(jié)甘油三酯、膽固醇、葡萄糖與能量平衡膽堿代謝產(chǎn)物Faecalibacteriumprausnitzii、雙歧桿菌調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和葡萄糖體內(nèi)平衡，涉及非酒精性脂肪肝病、飲食引起的肥胖、糖尿病和心血管疾病酚醛樹脂，苯甲?；捅交苌锲D難梭菌、雙歧桿菌、乳桿菌、Subdoligranulum、Faecalibacteriumprausnitzii外源性物質(zhì)的解毒，腸道微生物組成和活動(dòng)指征，利用多酚類物質(zhì)，尿液馬尿酸可能是高血壓和肥胖的一個(gè)生物標(biāo)志物，尿4-羥基苯基、4-甲酚、苯乙酸升高則與大腸癌相關(guān)吲哚衍生物梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌防止胃腸道應(yīng)激性病變，調(diào)節(jié)促炎性因子的表達(dá)，增加抗炎因子表達(dá)，增強(qiáng)上皮細(xì)胞的屏障功能，牽涉胃腸道病變、腦-腸軸和少數(shù)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病維生素雙歧桿菌補(bǔ)充內(nèi)生性維生素，增強(qiáng)免疫功能，發(fā)揮表觀遺傳調(diào)控細(xì)胞增殖的效果多胺空腸彎曲菌、解糖梭菌發(fā)揮遺傳毒性效應(yīng)，抗炎性和腫瘤，潛在的腫瘤標(biāo)志物血脂雙歧桿菌、Raseburia、乳桿菌屬、克雷伯氏菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、梭狀芽孢桿菌影響腸道通透性，激活腦-腸-桿軸，調(diào)節(jié)血糖動(dòng)態(tài)平衡，LPS誘導(dǎo)慢性全身性炎癥，共軛脂肪酸改善高胰島素血癥，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，改變脂蛋白譜其他：D-乳酸、甲酸、甲醇、琥珀酸鹽、賴氨酸、葡萄糖、尿素、肌酸、肌酐、內(nèi)源性大麻素、脂多糖等擬桿菌屬、假丁酸弧菌屬、瘤胃球菌屬、奇異菌屬、Faecalibacterium、雙歧桿菌、厚壁菌、乳桿菌直接或間接地合成或利用化合物，或調(diào)節(jié)包括內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在內(nèi)的途徑微生物群落與宿主相互作用微生物群落與代謝性疾病中肝功能和炎癥關(guān)系發(fā)達(dá)國(guó)家代謝性疾病如糖尿病和肥胖的患病率呈穩(wěn)步增長(zhǎng)趨勢(shì)，最初歸因于不良的飲食習(xí)慣和缺乏運(yùn)動(dòng)代謝病患者的腸道菌群可能導(dǎo)致小鼠代謝病，但與遺傳背景無關(guān)肥胖患者于瘦人腸道菌群明顯不同，擬桿菌數(shù)量少而后壁菌門的細(xì)菌較多，因而從食物攝取更多能量，促進(jìn)更多脂肪生成確定細(xì)菌或其產(chǎn)物如何發(fā)揮與宿主的相互作用是一個(gè)關(guān)鍵問題微生物群落與宿主相互作用宿主和微生物群落之間代謝性相互作用的特點(diǎn)代謝物相關(guān)細(xì)菌生物學(xué)功能短鏈脂肪酸厚壁菌門IV及XIVa型梭菌降低結(jié)腸平H，抑制病原體生長(zhǎng)，刺激水喝鈉吸收，參與膽固醇的合成，給結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量，涉及肥胖、胰島素抵抗、II型糖尿病及大腸癌膽汁酸乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌屬、擬桿菌、梭狀芽孢桿菌吸收膳食脂肪和脂溶性微生物，促進(jìn)脂質(zhì)吸收，維持腸道屏障和信號(hào)系統(tǒng)內(nèi)分泌功能，調(diào)節(jié)甘油三酯、膽固醇、葡萄糖與能量平衡膽堿代謝產(chǎn)物Faecalibacteriumprausnitzii、雙歧桿菌調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和葡萄糖體內(nèi)平衡，涉及非酒精性脂肪肝病、飲食引起的肥胖、糖尿病和心血管疾病酚醛樹脂，苯甲?；捅交苌锲D難梭菌、雙歧桿菌、乳桿菌、Subdoligranulum、Faecalibacteriumprausnitz