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1/1EV71病毒感染并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫研究進(jìn)展EV71病毒感染并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】腸道病毒感染;肺水腫;流行病學(xué)2008年春季,EV71病毒感染疫情在安徽省阜陽(yáng)市暴發(fā),由其引起的手足口病(handfootmouthdisease,HFMD)于5月2日被衛(wèi)生部納入法定報(bào)告?zhèn)魅静 ?/p>

截至5月5日,安徽省阜陽(yáng)市共發(fā)生嬰幼兒因腸道病毒EV71(enterovirus71,EV71)引起的HFMD4496例,其中22例死亡[1]。

EV71病毒感染已經(jīng)成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

EV71病毒感染多呈隱性[2],顯性表現(xiàn)中,一般病例感染后進(jìn)入HFMD/皰疹性咽峽炎階段,在原發(fā)病的基礎(chǔ)上,少數(shù)患者可累及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。

神經(jīng)源性肺水腫(neurogenicpulmonaryedema,NPE)病死率高,是EV71病毒感染的重要并發(fā)癥[3]和主要死因[4],也是本次阜陽(yáng)市疫情中部分重癥患兒的主要死因,表現(xiàn)為起病第1~3天內(nèi)突然發(fā)生心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、紫紺和休克[5],胸片顯示雙側(cè)對(duì)稱性非心源性肺水腫[6],90%病例于發(fā)病后12h內(nèi)死亡[2],其嚴(yán)重性值得關(guān)注。

1流行概況[6,7]1969年,EV71病毒在加利福利亞的腦炎嬰兒的糞便中首次被發(fā)現(xiàn),隨后,加利福利亞和紐約于1972年在EV71引起神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例中真正分離出該病毒。

而EV71感染在墨爾本、瑞典、日本、保加利亞、匈牙利、新加坡、巴西和加拿大等地也相繼暴發(fā);EV71感染并發(fā)NPE的首次報(bào)道見(jiàn)于1995年美國(guó)康涅狄格州的一個(gè)3歲的小女孩,也有學(xué)者推測(cè),保加利亞EV71病毒感染流行時(shí)的死亡病例可能也要?dú)w因于NPE。

1998年,臺(tái)灣暴發(fā)了HFMD疫情,病原體為EV71病毒和CA16病毒,其中EV71病毒占近2/3。

根據(jù)官方報(bào)道,神經(jīng)受累405例,死亡78例,占感染人數(shù)的0.01%,83%的直接死因是肺水腫或出血,91%(71例)的死亡患兒5歲[8],7~12月齡組病死率最高[2]。

放射學(xué)、組織病理學(xué)[8]、病原學(xué)[8]和血清學(xué)研究證明,神經(jīng)癥狀由急性EV71病毒感染引起。

兩份病例報(bào)告[9,10]詳細(xì)記錄了EV71病毒感染并發(fā)NPE的患兒的各種臨床癥狀和體征,并報(bào)告了尸檢結(jié)果,認(rèn)為發(fā)生肺水腫的原因可能是EV71病毒直接感染脊髓和髓質(zhì),而不是病毒血癥、肺炎和心肌炎等。

Chen等[11]利用1998~2005年臺(tái)灣省疾病預(yù)防控制中心的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)EV71病毒感染在時(shí)間分布特征上存在季節(jié)性,夏季發(fā)病率升高;在人群分布特征上,年齡別發(fā)病率和病死率隨年齡升高而降低。

中國(guó)大陸的EV71病毒感染始見(jiàn)于1987年冬季湖北省HFMD的流行,自1999年以來(lái),我國(guó)廣東、福建、上海、重慶等地區(qū)也報(bào)告了局部流行的EV71感染,與1998年臺(tái)灣地區(qū)不同,大陸EV71引起的HFMD和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕。

2病原體EV71病毒屬于腸道病毒屬小RNA病毒科[7],其衣殼蛋白由VP1、VP2、VP3和VP44種結(jié)構(gòu)組成,根據(jù)VP1序列的差異,可將EV71病毒分為A、B、C3個(gè)基因型,其下又進(jìn)一步分為不同亞型[12],病情嚴(yán)重程度與病毒基因型并無(wú)直接關(guān)系[13]。

Singn等[4]在EV71VP1區(qū)設(shè)計(jì)了一對(duì)引物,成功擴(kuò)增了EV71病毒44株,其中包括神經(jīng)毒性EV71/7423/MS/871株。

EV71病毒具有耐酸性和耐熱性,其耐酸性決定了其可以通過(guò)糞-口傳播[2],近年來(lái)亞太地區(qū)的疫情顯示,EV71病毒也可通過(guò)呼吸道傳播[7];而耐熱性使病毒在較高溫度下仍可自我復(fù)制,這種能力與其神經(jīng)毒性作用相關(guān)[2];Abubakar等[14]研究馬來(lái)群島1997年合并NPE患兒的EV71病毒后,并未發(fā)現(xiàn)特殊的核苷酸序列;系統(tǒng)進(jìn)化分析發(fā)現(xiàn),以往未合并NPE疫情中的EV71病毒為A1型,而來(lái)自1997年馬來(lái)西亞的2例NPE病例和日本的1例NPE病例為A2型,3例臺(tái)灣(1998年)的NPE病例為B型[13];而在臺(tái)灣省內(nèi)部,9份合并NPE病例與7份普通HFMD病例的標(biāo)本中,病原體分離株在基因型水平無(wú)法區(qū)別,除了1例屬于C型外,其余15例均為B型[15]。

EV71的VP1蛋白的第170位氨基酸是非常保守的,在同一亞型C2的分離株中,只表現(xiàn)HFMD的分離株的第170位氨基酸為丙氨酸,而具有神經(jīng)毒性的分離株則為纈氨酸,可能正是這一個(gè)氨基酸的變化,改變了VP1蛋白的空間結(jié)構(gòu),導(dǎo)致病毒與受體結(jié)合能力下降,使其毒力發(fā)生根本的改變[6]。

3發(fā)病機(jī)制EV71病毒感染并發(fā)NPE的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,靜脈接種EV71病毒可以誘導(dǎo)直接的神經(jīng)癥狀(如震顫和共濟(jì)失調(diào)等),而不能誘導(dǎo)NPE等非神經(jīng)學(xué)的并發(fā)癥發(fā)生[16]。

以往研究認(rèn)為,EV71病毒感染腦干以及體內(nèi)隨之產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子導(dǎo)致周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)可能是主要的機(jī)制[8,17~19]。

其他一些學(xué)說(shuō)包括肺血管壓力增高、肺內(nèi)皮滲透性升高學(xué)說(shuō)也試圖解釋NPE形成[4]。

EV71病毒感染并發(fā)NPE時(shí),血腦屏障的通透性較高,可以允許神經(jīng)系統(tǒng)的致炎因子更快地進(jìn)入體循環(huán)[19],同時(shí),自主神經(jīng)系統(tǒng)受累,可能導(dǎo)致交感神經(jīng)亢進(jìn),造成全身血管收縮和血液向肺循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移,引發(fā)NPE[5,20];而Wu等[21]否定了肺毛細(xì)血管流體靜力壓的作用,強(qiáng)調(diào)了由腦干損傷和/或全身炎癥應(yīng)答造成的肺血管滲透性升高在NPE形成中的重要性。

3.1神經(jīng)源性的證據(jù)Wang等[18]根據(jù)患兒正常的心臟功能、正常的肺動(dòng)脈壓和血管阻力,結(jié)合尸檢未能檢出心肌炎的結(jié)果,認(rèn)為血液動(dòng)力學(xué)因素與肺水腫無(wú)關(guān);經(jīng)胸腔X線攝影的基線調(diào)查也未發(fā)現(xiàn)任何肺炎病灶或肺炎的證據(jù),Chang等[5]認(rèn)為肺炎可能不是造成肺水腫的原因。

Lum等[22]以1997年馬來(lái)西亞EV71病毒感染暴發(fā)時(shí)的4例兒童為對(duì)象,針對(duì)他們突然發(fā)生心肺衰竭而神經(jīng)系統(tǒng)臨床特征輕微的現(xiàn)象進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)肺組織明顯水腫,心肌無(wú)炎性改變,從而提出NPE主要是由感染引起的腦脊髓炎而導(dǎo)致,而不是免疫反應(yīng)。

尸檢結(jié)果還顯示,NPE患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以分離出EV71病毒,而從肺臟、心臟和胰腺等器官則不能檢出;病理學(xué)[5,18,19]、腦干神經(jīng)反射[16]和免疫組化分析[23]進(jìn)一步證明,腦干是死亡病例體內(nèi)EV71病毒的靶點(diǎn)。

研究者進(jìn)一步定位發(fā)現(xiàn),EV71病毒破壞了腦干組織的腹側(cè)髓、內(nèi)側(cè)髓以及尾髓,這些特定結(jié)構(gòu)對(duì)血管收縮中樞有中樞抑制作用和交感神經(jīng)抑制作用,從而引起自主神經(jīng)功能的紊亂,最終導(dǎo)致肺水腫[20],但是,血管收縮不是肺水腫的主要原因[21]。

迷走神經(jīng)背側(cè)核[5]的廣泛損傷也可能與肺水腫有關(guān);根據(jù)脊髓灰質(zhì)炎患兒可以發(fā)生肺水腫的現(xiàn)象以及類似的尸檢結(jié)果,可以推斷網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞與EV71病毒感染并發(fā)的NPE有關(guān)[5,21],該區(qū)域損傷的嚴(yán)重程度和不同的臨床結(jié)局密切相關(guān)[21]。

3.2炎癥反應(yīng)的證據(jù)免疫研究提出,可能與EV71病毒感染并發(fā)NPE有關(guān)的是EV71病毒特異性細(xì)胞反應(yīng)而不是體液免疫[18];觀察發(fā)現(xiàn)病例組的植物血凝素刺激指數(shù)較低,EV71病毒刺激外周單核細(xì)胞后,Th1細(xì)胞因子(IFN)和致炎因子顯著升高,血液IL6、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、IL1、IL10、IL13在NPE組的水平與對(duì)照組相比顯著較高[17~19,24]。

其中,NPE組血中IL670pg/ml的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均達(dá)到100%,成為EV71病毒感染時(shí)預(yù)測(cè)NPE和死亡的最佳指標(biāo)[17];IL10能夠降低肺血管通透性,EV71病毒感染時(shí),病毒直接導(dǎo)致的腦干損傷引起持續(xù)性交感神經(jīng)激活,刺激IL10升高,這種正向調(diào)節(jié)作用可能對(duì)NPE的發(fā)生有保護(hù)效應(yīng),另一方面,IL10可以誘導(dǎo)血小板減少,引起肺血管栓塞,增加肺血管滲透性,可見(jiàn),IL10對(duì)EV71病毒感染并發(fā)NPE有雙向作用[18];IL13在EV71病毒感染并發(fā)NPE時(shí)大量生成,造成肺血管通透性增加和平滑肌增生,引發(fā)氣道高反應(yīng)性[19];動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn),EV71病毒感染中IFN的生成發(fā)生于IL10生成24h之后,同樣可以通過(guò)增加肺血管通透性,促進(jìn)NPE的發(fā)生[20]。

3.3其他Wang等[18]發(fā)現(xiàn),CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell,NK)水平在EV71病毒感染并發(fā)NPE患兒體內(nèi)較低,可能引起某些特殊的細(xì)胞因子的釋放,而不能有效清除體內(nèi)的EV71病毒。

Chen等[25]對(duì)可能的機(jī)制進(jìn)行探索后指出,Jurkat細(xì)胞的活動(dòng)度在發(fā)生EV71病毒感染48h后下降,末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記和DNA斷裂測(cè)定顯示,在mRNA水平和表面表達(dá)水平,EV71病毒誘導(dǎo)的Jurkat細(xì)胞的調(diào)亡作用和Fas配體的表達(dá)均出現(xiàn)增加,這些結(jié)果證實(shí)了EV71病毒感染了T細(xì)胞并誘導(dǎo)了Fas配體的表達(dá),從而促進(jìn)了EV71病毒感染時(shí)T細(xì)胞的調(diào)亡;與對(duì)照組相比,EV71病毒感染并發(fā)NPE患者的T細(xì)胞更有可能表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原單倍型(cytotoxicTlymphocyteantigenhaplotype,CTLA4)[7]。

EV71病毒感染并發(fā)NPE的發(fā)病機(jī)制也可能與誘生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)和氧化亞氮(nitricoxide,NO)有關(guān)[20]。

EV71病毒感染后,交感神經(jīng)活動(dòng)度升高,肺部顯示伴iNOS表達(dá)的水腫。

有關(guān)機(jī)制為EV71病毒感染并發(fā)NPE時(shí),通過(guò)iNOS生成的NO可以降低肺動(dòng)脈高壓,NO同時(shí)可以增加氧自由基,滋養(yǎng)毛細(xì)血管,提高肺微循環(huán)的滲透性,促進(jìn)NPE的發(fā)生[20]。

肺血管滲透性的升高也與腦干損傷和/或由細(xì)胞因子的釋放引起的全身炎癥應(yīng)答有關(guān)[18]。

4臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)EV71病毒并發(fā)NPE多由HFMD和皰疹性咽峽炎進(jìn)展而來(lái),并呈現(xiàn)中樞神經(jīng)受累癥狀,如肢無(wú)力、肢感覺(jué)遲鈍和癲癇發(fā)作等,同時(shí)伴輕微的交感神經(jīng)緊張癥狀,如失眠、多汗和麻痹性腸梗阻等[7]。

Chang等[5]對(duì)EV71病毒培養(yǎng)陽(yáng)性的154例患兒研究發(fā)現(xiàn),高血糖是NPE最重要的危險(xiǎn)因素,其他還有白細(xì)胞增多[17~19]和肢無(wú)力。

三者的臨床意義分別如下:

EV71病毒感染后,受自主神經(jīng)控制的血糖失衡,交感神經(jīng)興奮,血液腎上腺素和高血糖素的濃度上升,而胰島素濃度降低,血糖升高,白細(xì)胞的增多也是由于交感神經(jīng)緊張的促進(jìn)作用[5],因此高血糖和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高均提示了交感神經(jīng)的興奮,此時(shí),NPE可能正在發(fā)生;而肢無(wú)力可能提示病毒已入侵腦干或脊索的皮質(zhì)脊髓束,一旦擴(kuò)散或上行,將入侵髓質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),從而導(dǎo)致肺水腫[5]。

5診斷和治療病毒分離培養(yǎng)和血清免疫學(xué)方法是EV71病毒的常規(guī)檢測(cè)方法,此外還有免疫組化法和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RTPCR)。

RTPCR技術(shù)基于5NCR和VP1的基因序列來(lái)設(shè)計(jì)引物[6],二者分別對(duì)病毒復(fù)制效力和血清分型的特異性有重要意義[15],對(duì)直接取自臨床標(biāo)本的EV71病毒的檢測(cè)迅速而敏感[26]。

對(duì)于EV71病毒感染合并NPE,后腦橋和髓質(zhì)信號(hào)異常的專用MRI可以識(shí)別潛在的神經(jīng)癥狀[27]。

目前對(duì)于EV71重度感染尚無(wú)有效的抗病毒治療方法,抗炎治療的效果也不甚理想[7]。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn),采用普來(lái)可那力抗病毒或IVIG治療EV71病毒并發(fā)NPE不會(huì)產(chǎn)生特殊的后遺癥[27],不一致的結(jié)論是靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)和心肺支持治療雖然可能留下腦干損傷的后遺癥,如吞咽困難和面神經(jīng)麻痹等,但是可以挽救EV71病毒感染并發(fā)NPE患兒的生命[17]。

2000年3月~2004年4月,Wang等[28]對(duì)臺(tái)灣經(jīng)病原學(xué)證實(shí)的EV71病毒感染的22例EV71病毒感染并發(fā)的NPE患兒入院和IVIG后12~24h內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示,靜脈注射后,肺水腫病人的TNF、IL6,IL8,IL10和IL13的血漿水平顯著降低。

米利酮能夠促進(jìn)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)并降低IL13的生成,小臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用米利酮治療EV71病毒感染并發(fā)的NPE能夠降低死亡率,促進(jìn)康復(fù),同時(shí)也可以減輕交感神經(jīng)性心動(dòng)過(guò)速,降低IL13、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)[29,30]。

另外,靜脈注射皮質(zhì)激素可降低EV71病毒感染并發(fā)NPE的長(zhǎng)期神經(jīng)效應(yīng)[27]。

由于NPE并不僅僅由過(guò)度血管收縮引起,血管擴(kuò)張劑在治療中應(yīng)慎用[21]。

除藥物治療外,EV71病毒感染并發(fā)的NPE還可采用對(duì)癥支持治療,如機(jī)械通氣等[27]。

6預(yù)后迅速發(fā)生NPE是EV71腦干腦炎預(yù)后不良的征兆[3],心肺功能可以逐漸恢復(fù)正常,而神經(jīng)病學(xué)的后遺癥卻可能是嚴(yán)重的和永久的[21,27,31],可以是輕微的局部無(wú)力,也可以出現(xiàn)深層癥狀,即全身運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙伴呼吸衰竭[27]。

2000年12月~2001年5月悉尼的4例EV71病毒感染并發(fā)的NPE患兒經(jīng)兒科重癥監(jiān)護(hù),均在急性階段存活下來(lái),據(jù)此,Prager等[32]提出,EV71病毒感染并發(fā)的NPE并不一定能夠致死,而是有可能使存活者嚴(yán)重致殘。

7展望由于大多數(shù)患兒就診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了不可逆的腦損傷,即使有效對(duì)抗EV71病毒的藥物研制成功,也并不能使EV71病毒感染后遺癥得到很好的改觀,所以,在脊髓灰質(zhì)炎病毒被根除之后,EV71病毒成為最重要的兒童腸道病毒[3],其疫苗的研制是唯一有效的控制措施,結(jié)合控制脊髓灰質(zhì)炎的成功經(jīng)驗(yàn),一旦有效的減毒活疫苗問(wèn)世,人類就能控制EV71病毒感染的流行[7]。

目前,預(yù)防EV71病毒感染的方法非常有限,因此要長(zhǎng)期對(duì)其給與充分的監(jiān)測(cè),對(duì)疫情做到早期預(yù)警。

在流行期間,加強(qiáng)洗手和減少與感染者之間的接觸以保護(hù)易感人群,對(duì)感染者密切關(guān)注,早期識(shí)別病原體和潛在的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是預(yù)防NPE發(fā)生和降低死亡率的有效途徑[7]。

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