【NRP-1的生物學(xué)特征綜述1500字】

NRP-1的生物學(xué)特征綜述NRP-1由923個氨基酸組成，分子量在130～140kD之間，在脊椎動物中的結(jié)構(gòu)高度保守。其基因全長112kb，位于人類10q12染色體上。根據(jù)NRP-1與細(xì)胞膜的關(guān)系，可將其分為膜NRP-1（mNRP-1）和可溶性NRP-1（sNRP-1）兩種形式。一般來說，NRP-1指其mNRP-1形式[1]。1.1結(jié)構(gòu)1.1.1膜NRP-1膜NRP-1由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，其胞外區(qū)包含3個結(jié)構(gòu)域：（1）a1/a2，與補體蛋白C1r/C1s，Uegf和Bmp-1（CUB）同源，也稱為CUB結(jié)構(gòu)域；（2）b1/b2，與凝血因子（CF）Ⅴ和Ⅷ同源；（3）c，與meprin、A5和受體酪氨酸磷酸酶μ（MAM）同源。膜NRP-1的胞外區(qū)的各個結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合不同的分子，介導(dǎo)不同的信號傳導(dǎo)，如信號素3A通過a1/a2/b1區(qū)與NRP-1結(jié)合，在神經(jīng)軸突的生長中起作用;VEGF165和肝素能與NRP-1的b1/b2區(qū)結(jié)合。膜NRP-1的跨膜區(qū)包含20個氨基酸，胞內(nèi)區(qū)共有44個氨基酸，不包含激酶序列，沒有催化活性，但包含一個C末端SEA序列，該序列可與細(xì)胞內(nèi)含有PDZ結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。1.1.2可溶性NRP-1可溶性NRP-1是130kDa跨膜受體的可溶性同工型受體，由人前列腺癌PC3細(xì)胞系產(chǎn)生并演變而來，參與血管生成和神經(jīng)元生長的介導(dǎo)?？扇苄訬RP-1結(jié)合VEGF165并競爭性抑制其與其他細(xì)胞的結(jié)合，從而抑制VEGF的功能。NRP-1的兩種可溶性形式s11NRP-1和s12NRP-1由克隆得到。在隨后的研究中又得到NRP-1的另外兩種可溶性形式：sⅢNRP-1和sⅣNRP-1。sNRP-1保留了其配體結(jié)合的胞外結(jié)構(gòu)域，而缺少c結(jié)構(gòu)域、跨膜和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。s11NRP-1和NRP-1功能相反，通過拮抗VEGF結(jié)合以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[8]。1.2表達(dá)NRP-1在人體多種正常組織中均有不同水平的表達(dá)。NRP-1在心臟和胎盤中表達(dá)水平最高，其次是骨骼肌、腎臟、肝臟等。NRP-1在惡性腫瘤組織內(nèi)表達(dá)水平顯著增高，如白血病、鼻咽癌、消化系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤、生殖系統(tǒng)惡性腫瘤等[12]。1.1.1在正常組織中的表達(dá)早期胚胎形成時，NRP-1普遍存在于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及骨骼肌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)；在成年人中，NRP-1存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞，在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)中也有所表達(dá)。NRP-1存在于紅細(xì)胞系中、B系祖細(xì)胞及漿細(xì)胞中表達(dá)，而在髓系原始細(xì)胞及成熟B細(xì)胞中不表達(dá)；NRP-1可在正常外周血中類漿樹突細(xì)胞中測得，但NRP-1在體液免疫、細(xì)胞免疫中的免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞中均不表達(dá)；NRP-1在單核細(xì)胞中僅有極低水平的表達(dá)[13]。1.1.2在腫瘤組織的表達(dá)NRP-1可在急性髓性白血病、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤中表達(dá)；NRP-1不僅在腫瘤相關(guān)血管中表達(dá)，而且在多種人類腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)；腫瘤細(xì)胞可表達(dá)一種或兩種NRP蛋白，通常是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的唯一VEGF受體，發(fā)揮著生長因子受體的作用[13]。1.1.3表達(dá)的調(diào)節(jié)機制局部缺氧或缺血可刺激NRP-1的表達(dá)；其表達(dá)受某些生長因子和炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。例如，白介素-6（IL-6）可促進(jìn)NRP-1在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，腫瘤壞死因子α（TNF-α）可促進(jìn)NRP-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)；在人近端小管細(xì)胞中，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）和白介素-1β（IL-1β）則對NRP-1的表達(dá)起抑制作用[13]。1.3功能NRP-1通過結(jié)合跨膜受體PLXNA1形成復(fù)合物，激活神經(jīng)生長導(dǎo)向因子相關(guān)通路，調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)和軸突的形成和修復(fù)，從而參與神經(jīng)溝閉合為神經(jīng)管這一過程和軸突的形成和修復(fù)[9]。查閱文獻(xiàn)可知，NRP-1表達(dá)水平異?；騈RP-1基因缺陷的小鼠心血管系統(tǒng)發(fā)育異常，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育也受到了一定程度的影響[10]。NRP-1和VEGF大部分血管生成因子受體均可結(jié)合，及其大部分的TK受體，激活下游通路，促進(jìn)血管生成[11]。除了早期胚胎發(fā)育對主要臟器生長發(fā)育的調(diào)節(jié)外，NRP-1還參與神經(jīng)元發(fā)出軸突，形成突觸過程，以及血管內(nèi)皮生長發(fā)育過程，并參與調(diào)節(jié)機體免疫水平。即使在沒有相應(yīng)的TK受體的情況下，NRP-1仍可以與某些配體結(jié)合：例如血小板衍生生長因子結(jié)合NRP-1調(diào)節(jié)多能干細(xì)胞的生長和遷移，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移