晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專家共識(shí)

晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專家共識(shí)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，在肺癌中占比超過(guò)80%，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是治療晚期NSCLC的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方案，但患者的5年生存率依然很低，不足5%。新生血管的生成在多種實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？寡苌伤幬锟勺饔糜谀[瘤微環(huán)境，使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時(shí)抑制腫瘤新生血管生成。隨著我國(guó)抗血管生成藥物的不斷發(fā)展和藥物可及性的不斷提高，抗血管生成藥物成為晚期NSCLC患者不可或缺的治療手段之一。引言肺癌是目前全球最常見(jiàn)和致死率最高的惡性腫瘤。2018年全球肺癌新發(fā)病例高達(dá)209萬(wàn)余例，肺癌造成的死亡人數(shù)高達(dá)176萬(wàn)余例。肺癌是我國(guó)男性最常見(jiàn)的癌癥，2018年我國(guó)約有77.4萬(wàn)的新增肺癌病例，約有69萬(wàn)人死于肺癌。非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，在肺癌病例中占比超過(guò)80%。由于NSCLC的侵襲性較高，且缺乏有效的早期篩查方案，導(dǎo)致我國(guó)70%的肺癌患者確診時(shí)已是晚期。概念與流行病學(xué)1.靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體針對(duì)VEGF-VEGFR通路的大分子單克隆抗體類(lèi)藥物是研究較早，也是應(yīng)用較為成熟的血管靶向藥物。2.靶點(diǎn)包括VEGFR的多靶點(diǎn)小分子TKI小分子TKI可與胞內(nèi)段酪氨酸激酶域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制其磷酸化過(guò)程，阻斷細(xì)胞下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成。3.重組人血管內(nèi)皮抑制素腫瘤血管的生長(zhǎng)過(guò)程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向調(diào)節(jié)，也受到血管內(nèi)皮抑制素等的負(fù)向調(diào)節(jié)，因此，外源性補(bǔ)充抑制血管生長(zhǎng)的細(xì)胞因子亦可以有效抑制腫瘤血管生成。晚期NSCLC的抗血管生成藥物的發(fā)展現(xiàn)狀（一）一線治療貝伐珠單抗用于晚期非鱗NSCLC一線治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合不同的含鉑雙藥化療方案在晚期非鱗NSCLC患者中的療效。推薦意見(jiàn)1：在驅(qū)動(dòng)基因突變陰性且功能狀態(tài)評(píng)分(performancestatus,PS）0～1分的晚期NSCLC患者中，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案作為一線治療選擇（Ⅰ級(jí)推薦，1A類(lèi)證據(jù)）。推薦意見(jiàn)2：在驅(qū)動(dòng)基因突變陰性且PS0～1分的晚期非鱗NSCLC患者中，推薦阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇方案作為一線治療選擇（Ⅱ級(jí)推薦，1A類(lèi)證據(jù)）。NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦推薦意見(jiàn)3：有EGFR基因敏感突變的晚期非鱗NSCLC患者中，推薦厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療選擇（Ⅱ級(jí)推薦，1A類(lèi)證據(jù)）。貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼可作為一線治療選擇（Ⅱ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。推薦意見(jiàn)4：EGFR敏感突變經(jīng)TKI治療發(fā)生疾病進(jìn)展后，且無(wú)證據(jù)提示T790M突變的患者，或伴T(mén)790M突變經(jīng)奧希替尼治療失敗后的患者排除其他靶向藥物治療機(jī)會(huì)后，推薦使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇四藥方案作為后線治療選擇(Ⅲ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù))。推薦意見(jiàn)5：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性，PS0～1分的晚期NSCLC患者（包括鱗狀NSCLC和非鱗NSCLC），可一線使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑治療2～4個(gè)周期（Ⅱ級(jí)推薦，2B類(lèi)證據(jù)）。NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦（二）一線治療后的維持治療在一線治療結(jié)束后，單用貝伐珠單抗維持治療的療效得到了大樣本臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。推薦意見(jiàn)6：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性且PS0～1分的晚期非鱗NSCLC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥一線治療后達(dá)到緩解或疾病穩(wěn)定，推薦使用貝伐珠單抗單藥維持治療，直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進(jìn)展（Ⅰ級(jí)推薦，1A類(lèi)證據(jù)）。如患者一線使用貝伐珠單抗+培美曲塞方案，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進(jìn)展（Ⅱ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦（三）二線及以上治療對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療在既往靶向治療失敗患者中的療效也已得到證實(shí)。一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇方案可成為EGFR-TKI失敗后的治療選擇。推薦意見(jiàn)7：既往化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗，且未使用過(guò)貝伐珠單抗的晚期非鱗NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療（Ⅰ級(jí)推薦，1B類(lèi)證據(jù)）。既往經(jīng)TKI治療失敗的患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療（Ⅰ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。推薦意見(jiàn)8：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性以及EGFR基因敏感突變的復(fù)發(fā)性晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）患者，推薦安羅替尼作為三線及以上治療。對(duì)于存在EGFR基因敏感突變或ALK突變陽(yáng)性的患者，應(yīng)在接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展且至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)后使用安羅替尼（Ⅰ級(jí)推薦，1A類(lèi)證據(jù)）。NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦（四）特定人群的治療推薦1.伴無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC患者一項(xiàng)前瞻性非對(duì)照Ⅱ期臨床臨床試驗(yàn)（BRAIN研究），在91例無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者中分析了貝伐珠單抗治療的效果及安全性。推薦意見(jiàn)9：對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，可選用基于貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案（Ⅰ級(jí)推薦，1B類(lèi)證據(jù)）；對(duì)EGFR基因敏感突變的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI的治療方案（Ⅱ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦推薦意見(jiàn)10：對(duì)接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后的伴腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，推薦使用安羅替尼（Ⅰ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。2.伴經(jīng)放射性治療引起的腦水腫或腦壞死等的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者貝伐珠單抗在該類(lèi)型患者中積累了較為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。推薦意見(jiàn)11：對(duì)經(jīng)放射性治療引起的腦水腫或腦壞死等晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，推薦貝伐珠單抗緩解瘤周水腫、減輕癥狀。（Ⅱ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。3.伴肝轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者IMpower150研究預(yù)設(shè)肝轉(zhuǎn)移作為分層因素。推薦意見(jiàn)12：對(duì)伴肝轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗NSCLC患者，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇治療方案可作為一線選擇方案（Ⅱ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。4.伴惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者推薦意見(jiàn)13：伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者，可在全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合或局部使用貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑制素（Ⅱ級(jí)推薦，1B類(lèi)證據(jù)）。5.老年晚期非鱗NSCLC患者推薦意見(jiàn)14：對(duì)于老年晚期非鱗NSCLC患者（年齡≥65歲），一線治療可選擇含貝伐珠單抗方案（Ⅰ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦推薦意見(jiàn)15：對(duì)于老年晚期NSCLC患者（年齡≥70歲），三線治療可選擇安羅替尼（Ⅰ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù)）。注意事項(xiàng)（1）了解用藥風(fēng)險(xiǎn)因素，規(guī)范使用抗血管生成