1、卒中治療-由此改變-專業(yè)版1.0(2019.1.15)

AHA/ASA指南發(fā)布——延長取栓時(shí)間窗REVASCAT2015年五大研究的發(fā)布迎來了血管內(nèi)治療的春天2018年國際卒中大會(huì)發(fā)布的DEFUSE3研究和DAWN研究，將時(shí)間窗延長，具有里程碑式的意義。2015年2018年入組標(biāo)準(zhǔn)

ICA或MCA近端閉塞所致卒中年齡≥18、卒中前mRS<2CT所見梗死區(qū)不超過MCA灌注區(qū)的1/3股動(dòng)脈穿刺能在發(fā)病6-24h內(nèi)實(shí)施臨床和影像間存在不匹配入組標(biāo)準(zhǔn)卒中前mRS<2ICA或MCA近端閉塞所致卒中年齡:18-90NIHSS≥6股動(dòng)脈穿刺能在發(fā)病6-16h內(nèi)實(shí)施

影像檢查存在梗死-灌注不匹配

兩大重磅研究——延長取栓時(shí)間窗DEFUSE3及DAWN研究：梗死—灌注不匹配及神經(jīng)功能缺損—梗死范圍存在不匹配NEnglJMed2018;378:708-18.NEnglJMed2018;378:11-21延長機(jī)械取栓時(shí)間窗的關(guān)鍵—半暗帶1、從DAWN研究到DEFUSE3研究，擴(kuò)大時(shí)間窗從6-24h2、前循環(huán)大血管閉塞，核心梗死灶小3、經(jīng)過特定評(píng)估篩選

臨床癥狀-梗死核心不匹配患者（DAWN研究）

低灌注區(qū)-梗死核心不匹配患者（DEFUSE3研究）目前研究證據(jù)可見時(shí)間窗無論如何延長存在半暗帶及半暗帶的比例是開展再通治療的真正獲益的關(guān)鍵。NEnglJMed2018;378:708-18.NEnglJMed2018;378:11-21側(cè)支循環(huán)-預(yù)測半暗帶存活比例的獨(dú)立因子IntJStroke.2016Apr;11(3):338-346.線性回歸分析表明，側(cè)支評(píng)分是可以獨(dú)立預(yù)測半暗帶存活比例的因子，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1.半暗帶存活比例預(yù)測因子的一元線性分析變量系數(shù)B（95%置信區(qū)間）P值ICA或M1堵塞-7（-14-0.4）0.06發(fā)病到CT檢查的時(shí)間0.2（-0.3-0.07）0.5側(cè)支循環(huán)狀態(tài)好或中等VS較差22（14-29）<0.01時(shí)間（側(cè)支循環(huán)好或中等VS較差）0.089（-0.012-（0.2））0.08NIHSS評(píng)分-1.5（-1.9-（-1.05））<0.01ICA：頸內(nèi)動(dòng)脈；M1：部分大腦中動(dòng)脈；NIHSS：美國國立衛(wèi)生院卒中量表表2.半暗帶存活比例預(yù)測因子的多元線性分析變量系數(shù)B（95%置信區(qū)間）P值NIHSS評(píng)分-1.19(-1.6-(-0.5))<0.01側(cè)支循環(huán)好或者中等VS較差16（8.7-24）<0.001NIHSS:美國國立衛(wèi)生院卒中量表更小的梗死體積更大的半暗帶側(cè)支循環(huán)-決定梗死體積的增長速度Stroke.

2017?48:A178試驗(yàn)對(duì)130名患者從腦卒中發(fā)作到8小時(shí)持續(xù)使用CTA檢測，觀察梗死體積的變化情況。結(jié)論：具有良好側(cè)支的AIS患者具有更小的初始DWI病變體積和較慢的梗死生長速度。這些患者可能是傳統(tǒng)的時(shí)間窗外的治療方案的候選者。側(cè)支循環(huán)-決定梗死體積的大小及半暗帶比例

CTA顯示側(cè)支狀態(tài)

良好（n=21）適中（n=15）差（n=17）P值梗死體積（ml）,平均數(shù)（最小值-最大值）4.0(0.0-19.0)6.0(0.0-41.7)24.1(0.0-81.6)0.0078半暗帶比例，平均數(shù)（最小值-最大值）12.4(1.7-317.5)8.0(1.0-314.2)2.8（1.1-8.4）0.0004Stroke.2016Feb;47(2):535-538在IMS-III期隨機(jī)開放性試驗(yàn)中，利用CTP（CT灌注）和CTA（CT血管造影）的多模態(tài)CT影像對(duì)95名急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行了檢查。證實(shí)了具有良好側(cè)支循環(huán)的患者具有較小的核心梗死體積和較大的不匹配區(qū)域比例。CTA顯示側(cè)支狀態(tài)與CT顯示灌注參數(shù)之間的關(guān)系側(cè)支循環(huán)良好，再灌注率高，預(yù)后更好JNeurolNeurosurgPsychiatry.2018Sep;89(9):903-909.試驗(yàn)分析了554名前循環(huán)大動(dòng)脈阻塞患者在接受血管內(nèi)治療后，側(cè)支循環(huán)與實(shí)現(xiàn)再灌注的情況及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)論：具有良好側(cè)支循環(huán)的患者更有利于血管內(nèi)治療后早期實(shí)現(xiàn)再灌注，且預(yù)后更好。側(cè)支循環(huán)開放JAHA.10.Oct2018Neurohospitalist.2015,5:101IntervNeurol.2013,1:1854.5h內(nèi)溶栓獲益下降腦缺血再灌損傷溶栓、取栓存在再灌注損傷開放側(cè)支循環(huán)已成為改善腦血流,保護(hù)神經(jīng)元的的重要途徑溶栓治療溶栓時(shí)間窗神經(jīng)元毒性機(jī)械取栓大血管閉塞技術(shù)和設(shè)備中國國家腦卒中調(diào)查顯示，靜脈rtPA溶栓率為2.5%

取栓率<溶栓率缺血再灌注損傷側(cè)支循環(huán)開放延長時(shí)間窗，減輕再灌注損傷，改善患者預(yù)后有效增加缺血區(qū)血流灌注改善微循環(huán)，有利于藥物最大限度到達(dá)缺血區(qū)實(shí)現(xiàn)血管不通，血流再通實(shí)現(xiàn)真正意義的血管再通，血流再通良好側(cè)支循環(huán)是血管內(nèi)治療的基石開放側(cè)支循環(huán)是非血管內(nèi)治療的基石實(shí)現(xiàn)有效治療就要第一時(shí)間建立側(cè)支循環(huán)開放側(cè)支循環(huán)側(cè)支循環(huán)-動(dòng)態(tài)過程，需要持續(xù)干預(yù)結(jié)果：基線狀態(tài)下良好的側(cè)支與較大的半暗帶及較小的梗死體積有關(guān)；基線狀態(tài)時(shí)良好但隨后的側(cè)支變差的患者梗死體積明顯增大88例腦卒中患者，應(yīng)用MRI技術(shù)動(dòng)態(tài)觀察發(fā)病3-6小時(shí)內(nèi)與第3-5天時(shí)的側(cè)支循環(huán)與預(yù)后的關(guān)系JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(2013)33,1168–1172;目前干預(yù)側(cè)支循環(huán)的方式及推薦意見《缺血性卒中腦側(cè)支循環(huán)評(píng)估與干預(yù)中國指南（2017）丁苯酞Ⅱa

類推薦

B級(jí)證據(jù)Ⅱb

類推薦Ⅲ類推薦不明確丁苯酞缺血性卒中改善腦血流他汀類藥物推薦他汀在非心源性缺血性卒中患者使用他汀類藥物在心房顫動(dòng)心源性卒中患者使用頭位（2017ISC）平躺頭位可增加腦血流，臨床獲益仍不清楚，不明確體外反搏特定人群中可能獲益，療效尚未得到大型臨床研究證實(shí)顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋手術(shù)腦血流儲(chǔ)備能力下降明顯的患者，謹(jǐn)慎評(píng)估效益和風(fēng)險(xiǎn)后可以采用NeuroFlo治療不推薦所有患者，在一些特定的患者中，可能獲益顱外-顱內(nèi)動(dòng)脈搭橋術(shù)所有缺血性卒中患者伴有顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者不推薦擴(kuò)容治療不推薦升高血壓缺血性卒中伴有大血管閉塞低灌注同步輻射光源：強(qiáng)度比普通X光強(qiáng)1000倍給藥劑量:90mg/kg給藥途徑：灌胃恩必普?開放側(cè)支循環(huán)——減小梗死體積楊國源美國醫(yī)學(xué)與生物工程院會(huì)士上海光源世界第三代光源IF:6.045JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism，DOI:10.1177/0271678X18776833恩必普?開放側(cè)支循環(huán)——減小梗死體積1、左圖顯示大腦中動(dòng)脈阻斷2h且恢復(fù)血流后，使用恩必普可以顯著恢復(fù)血管管徑。2、右圖顯示恩必普在第一周減少腦梗死體積，第三周能夠明顯減少腦萎縮體積。IF:6.045JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism，DOI:10.1177/0271678X18776833恩必普?開放側(cè)支循環(huán)，增加大鼠腦血流灌注采用改良雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性阻斷法(2VO)建立慢性腦低灌注大鼠模型,在雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎（BCCAO）后第1天，經(jīng)由尾靜脈注射開始給藥(dl-NBP5mg/kg/d,療程14天)。IF:4.504FrontiersinAgingNeuroscience,July2017,9,238dl-NBP組及缺血對(duì)照(vehicle)組在BCCAO術(shù)后，海馬區(qū)及紋狀體腦血流量（CBF）都明顯下降，dl-NBP組CBF在給藥14天后恢復(fù)至基態(tài)（即BCCAO術(shù)前）水平，且與缺血對(duì)照組（vehicle）有顯著性差異（P<0.05）;而缺血對(duì)照組在BCCAO后4WCBF恢復(fù)至基態(tài)水平恩必普能明顯改善急性腦梗死患者的腦缺血低灌注，延長半暗帶組織的存活時(shí)間，挽救缺血半暗帶組織，并避免缺血梗死區(qū)擴(kuò)大。

61例急性腦梗死(病程<6h)患者隨機(jī)分為恩必普組與對(duì)照組；在腦梗死常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，恩必普組加用恩必普軟膠囊0.2g口服4次／d。兩組患者分別在治療前及治療后12h進(jìn)行CT灌注成像檢查，觀察并比較兩組缺血低灌注區(qū)及缺血中心區(qū)的面積；以及兩組患者治療后缺血低灌注改善、梗死區(qū)未擴(kuò)大和存在缺血半暗帶的比率。恩必普?挽救缺血半暗帶臨床神經(jīng)病學(xué)雜志2013,26,353%77%20%71.43%37.93%52%P<0.05P<0.05P<0.05

將100例急性前循環(huán)腦梗死患者隨機(jī)分為治療組50例和對(duì)照組50例。對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療。治療組在基礎(chǔ)治療上加用恩必普注射液100ml，靜滴，2次/日，14d為1個(gè)療程。觀察恩必普注射液治療急性前循環(huán)腦梗死的臨床療效及對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響前交通動(dòng)脈開放：病變側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段血流方向逆轉(zhuǎn)，對(duì)側(cè)A1段血流方向不變，血流速度明顯增快；壓迫對(duì)側(cè)頸總動(dòng)脈，病變側(cè)A1段和大腦中動(dòng)脈M1段血流信號(hào)明顯減低。經(jīng)眼動(dòng)脈腦側(cè)支循環(huán)建立：病變側(cè)眼動(dòng)脈血流方向逆轉(zhuǎn)；壓迫患側(cè)面動(dòng)脈、顳淺動(dòng)脈后流速下降軟腦膜血管吻合腦側(cè)支循環(huán)建立標(biāo)準(zhǔn)：病變側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段血流速度增快（較對(duì)側(cè)增加35％），無血流方向改變恩必普?第一時(shí)間開放側(cè)支循環(huán),改善患者神經(jīng)功能腦側(cè)支循環(huán)開放標(biāo)準(zhǔn)（經(jīng)顱多普勒超聲儀觀察）ChinJStroke,Dec2017,Vol12,No.12ChinJStroke,Dec2017,Vol12,No.12恩必普組治療7d與14d時(shí)有側(cè)支循環(huán)的比例均顯著高于對(duì)照組（均P<0.05）恩必普?第一時(shí)間開放側(cè)支循環(huán)——改善患者神經(jīng)功能恩必普組治療7d與14d時(shí)NIHSS評(píng)分變化率均顯著優(yōu)于對(duì)照組（均P<0.05）恩必普治療組在第7天及第14天開放側(cè)支循環(huán)患者的比例明顯高于對(duì)照組，且NIHSS評(píng)分變化率顯著優(yōu)于對(duì)照組。22.69%

36.13%

42.52%

64.57%

12%

26%

34%

56%

恩必普?注射液改善患者神經(jīng)功能缺損《中華神經(jīng)科雜志》

2014年2月第47卷第2期發(fā)病時(shí)間在48小時(shí)以內(nèi)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者552例，第一階段丁苯酞組與奧扎格雷鈉組分別為370例和182例，靜脈滴注，2次/日，14d后觀察結(jié)果榮獲2017年度百篇中華醫(yī)學(xué)優(yōu)秀論文恩必普?注射液改善患者神經(jīng)功能缺損狀況《中華神經(jīng)科雜志》

2014年2月第47卷第2期14天后NIHSS評(píng)分變化率、BI評(píng)分變化率及總有效率均優(yōu)于對(duì)照組。43.64%47.51%46.43%53.37%63.56%51.16%P<0.05P<0.05P<0.05循證醫(yī)學(xué)證實(shí)：恩必普?效果顯著NIHSS：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分CSS：中國腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分ChinJEvid-basedMed2010;10(2):189-195該試驗(yàn)由四川華西醫(yī)院牽頭，納入21個(gè)試驗(yàn)2123例患者進(jìn)行了Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示丁苯酞軟膠囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損，且不良反應(yīng)少。同時(shí)丁苯酞與安慰劑、丁苯酞聯(lián)用其他治療與單獨(dú)使用其他治療相比較，效果顯著優(yōu)于其他，且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。恩必普?快速起效、療效持久活性成分

：消旋-3-正丁基苯酞分子量

：190.24脂溶性：高度脂溶性吸收迅速，第一時(shí)間起效15min達(dá)峰時(shí)間Tmax=1h作用持久，保證療效T1/2β=9.16±3.76h起效時(shí)間僅為15分鐘達(dá)峰時(shí)間僅為1小時(shí)半衰期長達(dá)9.16小時(shí)恩必普?用藥的安全性丁苯酞主要不良反應(yīng)為氨基轉(zhuǎn)移酶輕度一過性升高（ALT>2倍ULN），停藥后即可恢復(fù)正常；聯(lián)合用藥不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率各組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P>0.5血壓降低未見出血凝血障礙發(fā)生不常見腸胃系統(tǒng)異常發(fā)生不常見腎功能異常發(fā)生不常見肝酶異常發(fā)生率低恩必普?指南推薦用藥2005年列入《中國腦血管病防治指南》（第一版）推薦用藥2010年列入《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》2013年列入《缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評(píng)估與干預(yù)中國專家共識(shí)》2015年列入《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）2016年列入《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南2015》2017年列入《中國缺血性腦卒中急性期診療指導(dǎo)規(guī)范》2017年列入《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）2017年列入《缺血性卒中腦側(cè)支循環(huán)評(píng)估與干預(yù)中國指南（2017）》（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）2018年列入《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）2018版《臨床路徑釋義·神經(jīng)內(nèi)科分冊(cè)》明確指出：

臨床治療方案和用藥選擇中個(gè)性化應(yīng)用丁苯酞“為提高急性血管再通治療獲益率，降低出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，通過藥物建立并促進(jìn)良好的腦側(cè)支循環(huán)可顯著降低癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，減少腦梗死病灶的數(shù)量和體積，如丁基苯酞等改善腦血循環(huán)類藥物?！蹦X梗死臨床路徑釋義——治療方案選擇依據(jù)釋義由國內(nèi)神經(jīng)科各亞專業(yè)方向的權(quán)威專家討論執(zhí)筆，綜合了最新的循證依據(jù)和最優(yōu)化的臨床流程。臨床路徑釋義的意義丁苯酞是“其他改善腦血循環(huán)藥物治療”中唯一推薦的藥物。明確推薦丁苯酞································································································使用安全快速起效效果顯著指南推薦促進(jìn)三級(jí)側(cè)支循環(huán)形成改善二級(jí)側(cè)支循環(huán)恩必普?在第一時(shí)間使用的優(yōu)勢(shì)恩必普?提供新的卒中治療選擇恩必普?注射液簡明處方資料【通用名】丁苯酞氯化鈉注射液【輔

料】氯化鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精、注射用水【適應(yīng)癥】急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改善【用法用量】靜脈滴注，每日2次，每次100ml，每次滴注時(shí)間不少于50分鐘，兩次用藥時(shí)間間隔

不少于6小時(shí)，療程14天。輸注本品時(shí)僅允許使用PE或聚丙烯彈性體輸液器?！窘伞繉?duì)本品任何成份過敏者?！咀⒁馐马?xiàng)】1、心動(dòng)過緩病竇綜合征患者慎用。2、肝功能受損者慎用。