比阿培南基礎(chǔ)與臨床培訓(xùn)(螺旋)

一提到抗生素，多數(shù)人第一感覺是：

大包天下費用為王至于“專業(yè)的學(xué)術(shù)推廣”、“專業(yè)的產(chǎn)品知識”……

MrWang的經(jīng)歷

MrWang，公司優(yōu)秀代表，胸有成竹的拿著天冊單頁走到關(guān)系保持良好的呼吸科王主任辦公室；“王主任，公司新上市了一個抗生素天冊比阿培南,您有合適病人一定要幫我用啊，我這個月任務(wù)就靠它了”，邊說著單頁就甩給了王主任的桌上，同時將G2告訴了王主任；王主任打開單頁，掃了一遍，“好，有合適的病人我?guī)湍阌谩庇谑荕rWang高興的跟王主任又稱兄道弟、海闊天空的胡扯了半天，離開王主任辦公室

專業(yè)才是硬道理情感是助推劑內(nèi)容提要臨床常用的有哪幾類碳青霉烯碳青霉烯類藥有什么特點天冊跟臨床常用的碳青霉烯類比較在抗菌特點上有什么優(yōu)勢？天冊的臨床療效和安全性怎樣？什么樣的病人適合用天冊？中重度感染時，向醫(yī)生推薦天冊，醫(yī)生和病人將得到什么益處？

Imipenem亞胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985

(derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem美羅培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(1994，Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史

（靜脈給藥）目前在中國上市的碳青霉烯第一代：亞胺培南/西司他丁，商品名泰能，1985年首次在美國上市，美國默沙東開發(fā)帕尼培南/倍他米隆，商品名克倍寧，1994年首次在日本上市，日本三共開發(fā)第二代：美羅培南，商品名美平，1994年首次在意大利上市，日本住友開發(fā)，國產(chǎn)的為深圳海濱生產(chǎn)的倍能比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治，國產(chǎn)的有兩家，一家為天冊，另一家為先聲的安信為什么天冊是第二代，泰能是第一代碳青霉烯？亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南第一代碳青霉烯,無1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta甲基競爭格局清晰，泰能、美平、倍能三分天下醫(yī)生心目中真正的“王牌抗生素”半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右，重癥需q6h或Q8h使用?？咕钚詮姡咕V廣對常見的G-、G+、厭氧菌均有強大的抗菌活性對各種產(chǎn)酶菌、耐藥菌均有良好的敏感性對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥，對MRSA無抗菌活性比阿培南的結(jié)構(gòu)式1β位甲基C2位：三唑陽離子在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑陽離子。獨特的結(jié)構(gòu)帶來的特點1β位甲基[1]：增加了對腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而只需單方使用C2位三唑陽離子[1]

：（1）增加對細(xì)菌的膜穿透性（2）對革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強（3）降低腎毒性（4）由于更難與γ氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性更高【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版）結(jié)構(gòu)一小步，療效一大步因此天冊的口號：天冊體外抗菌特點1、與泰能有什么區(qū)別？2、與美平的區(qū)別是什么臨床常見的細(xì)菌：革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌屬肺炎鏈球菌腸球菌屬等革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌不動桿菌屬大腸埃希氏菌腸桿菌屬克雷白氏菌屬流感嗜血桿菌厭氧菌：脆弱擬桿菌屬消化鏈球菌屬酸桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬艱難梭菌普氏菌屬等分為三類：革蘭氏陰性菌（G-),革蘭氏陽性菌（G+)、厭氧菌臨床細(xì)菌感染中60%以上的是G-，僅40%的是G+碳青霉烯這一類藥主要對G-菌還是G+更有優(yōu)勢？2006~2007Mohnarin報告:革蘭陰性菌分布革蘭陰性菌中分離量前4位分別是：大腸埃希氏菌（28.0%）簡稱“大腸”銅綠假單胞菌（18.3%）又稱“綠膿桿菌”肺炎克雷伯菌（14.1%）簡稱“肺克”鮑曼不動桿菌（10.2%）簡稱“鮑曼”2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報告。2007年8月2006~2007Mohnarin報告:革蘭陰性菌分布74859株革蘭陰性菌分布2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報告。2007年8月評價體外抗菌活性的指標(biāo)注：MIC,MIC90？什么樣的指標(biāo)？

MIC90“高”好還是“低”好？

MIC：抑制細(xì)菌需要的最低濃度

MIC90:抑制90%的細(xì)菌需要的最低濃度

一、抗菌譜廣首選，與亞胺培南、美羅培南一樣，天冊是一個超廣譜的β內(nèi)酰胺類抗生素，對各種臨床常見的G+、G-及厭氧菌均有很強的抗菌活性；G+G-厭氧菌天冊的抗菌特點二、抗菌活性強，對臨床常見的G-是抗菌活性亞胺培南的1~4倍敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶頭孢曲松銅綠假單胞菌4888>128不動桿菌屬0.250.251864腸桿菌屬0.2510.12128128克雷伯菌屬0.250.250.0614大腸埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血桿菌120.120.06<0.008三、對抗鮑曼氏不動桿菌比阿培南活性是亞胺培南的2倍Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521~523四、比阿培南體外抗銅綠假單胞菌活性較強不同碳青霉烯對100株銅綠假單胞菌MIC累積曲線Jinfectchemother(2008)14:238~243比阿培南>美羅培南>亞胺培南>帕尼培南總結(jié)天冊（比阿培南）體外抗菌活性特點：對臨床常見G-是亞胺培南1~4倍，尤其是銅綠假單胞菌及不動桿菌是其2~4倍

MrWang走進醫(yī)生辦公室，發(fā)現(xiàn)3床病人，是呼吸科一患者，65歲，入院5天了，高燒39度，神智不清，肺部充滿濕羅音，X線診斷肺部感染癥狀，呼吸困難，快速痰涂片G-菌感染，立即上呼吸機。Mrwang應(yīng)該怎么做？能推薦上天冊嗎？銅綠假單胞菌的問題院內(nèi)獲得性呼吸機相關(guān)性肺炎的首位病因引起的菌血癥死亡率70%目前臨床常用的廣譜抗菌素對其耐藥已升高至20~37%銅綠假單胞菌非常容易耐藥耐藥原因：孔道丟失俗稱細(xì)菌“穿衣服”了，藥物進不去產(chǎn)生外排泵將進入細(xì)菌體內(nèi)的藥物又泵到體外產(chǎn)生碳青霉烯酶產(chǎn)酶后，將藥物分解了

AntibioticMolwta

PermeabilitycoefficientPz

＊10-6cm/s)bat50M

抗生素分子量滲透系數(shù)實驗編號比阿培南3502.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美羅培南3840.85+0.213亞胺培南2992.33+0.334頭孢他啶5470.40+0.103比阿培南對銅綠假單胞菌外膜滲透速度更快JInfectChemother(1999)5:168-170比阿培南=亞胺培南>美羅培南=帕尼培南>頭孢他啶

AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.比阿培南和美羅培南由此進入美羅培南被泵出細(xì)胞外，但比阿培南不受影響主動泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(MexA)胞漿膜流出泵系統(tǒng)

(MexB)膜孔蛋白

比阿培南不受外排系統(tǒng)過表達的影響,更低耐藥外排泵MexAB-OprM過表達：交叉耐藥的機制：假單胞菌屬MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對美羅培南的耐藥：主動泵出是最常見的耐藥機制喹諾酮誘導(dǎo)的外排泵表達會導(dǎo)致細(xì)菌對美羅培南交叉耐藥，因此使用過喹諾酮類藥物的重癥感染病人加用美羅培南時要謹(jǐn)慎，但是比阿培南不受此影響美羅培南自身也會激活外排泵系統(tǒng),進而導(dǎo)致細(xì)菌對其他藥物耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.對銅綠假單胞菌建議治療方案－聯(lián)合用藥『1994～2001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷』中華醫(yī)學(xué)雜志2003，83，5；385－340對待變異較快的銅綠假單胞菌的治療應(yīng)參照抗結(jié)核治療方案，即聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥可以降低耐藥率。比阿培南體內(nèi)抗菌特點起效更快，初始?xì)⒕芰娪诿懒_培南濃度在20uM下，對于銅綠假單胞菌PAO1株，在最初的一個小時內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。圖:碳青霉烯類和頭孢類對銅綠假單胞菌PAO1初始?xì)⒕钚员容^日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌2005，JANE,(53),1~4與亞胺、美羅培南相比，比阿培南受接種效應(yīng)影響更小幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接種效應(yīng)影響比較A:接種量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小時),比阿培南與對照組比較*P<0.05B:接種量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小時),比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異**P<0.05日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌JUNE2004,304-309什么叫接種效應(yīng)105CFU/ml107CFU/ml什么叫接種效應(yīng)“接種效應(yīng)小”對臨床有什么意義？

抗菌藥物對某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為接種效應(yīng)。實驗室里，常用濃度為105CFU/ml的接種物進行微生物液體培養(yǎng)基測定。但是臨床中，菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為103–104CFU/ml，組織感染的病菌濃度為105–107CFU/ml，腦膜炎的病菌濃度為107–108CFU/ml。嚴(yán)重感染時體內(nèi)的菌量較多，接種物效應(yīng)明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)治療感染的療效可能不太可靠

比阿培南靶組織穿透能力高

Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324–331試驗性胸膜炎：與其他碳青霉烯類相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高比阿培南靶組織穿透能力高2：

對急性胰腺炎（動物）血漿和胰腺的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南Pancreas2008;36:125~132良好的腦脊液移行性參考文獻：日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869~872抗生素CmaxCSF/血漿至2h（%）T1/2CSF(μg/ml)CSF/血漿（%）CSF（min）CSF/血漿（%）頭孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美羅培南4.424.7513.950.92.19亞胺培南13.36.6814.185.83.46葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后幾種β-內(nèi)酰胺類藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南比阿培南臨床療效及不良反應(yīng)

日本二期三期臨床試驗薈萃：

比阿培南臨床療效卓越藥物病例數(shù)臨床有效率不良反應(yīng)比阿培南51189.2%2.2%亞胺培南52973%4.7%美羅培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%四種碳青霉烯類日本二、三期各種院內(nèi)感染臨床試驗回顧[12]Ref：ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998)

天冊對院內(nèi)各種中重度感染臨床療效卓越

TheJapaneseJournalofAntibiotics,June,2008,115~121

Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版比阿培南中樞安全性高

動物實驗,戊四氮誘導(dǎo)的小鼠癲癇閾值模型,比阿培南誘發(fā)小鼠癲癇比例最小,接近于生理鹽水，低于亞胺培南和美羅培南I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239~243PTZ:戊四氮比阿培南其他不良反應(yīng)更低各種不良反應(yīng)以及實驗室檢測值異常發(fā)生率

不良反應(yīng)發(fā)生率%實驗室檢查異常發(fā)生率%比阿培南（29/1340）2.16%（139/1340）

10.37%亞胺培南（65/1385）

4.69%（166/1385）

11.99%美羅培南（28/1543）

1.81%（230/1543）

14.91%帕尼培南（48/1440）

3.33%（183/1440）

12.71%參考文獻HaraK.:TheJapaneseJournalofAntibiotics,54(11):541~564,2001用法用量推薦

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次30~60分鐘。對肝功能不全，腎功能正?；蚣◆宄省?0mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量：

中度感染：300mg,bid重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴發(fā)熱等：

300mgq8h,q6h;600mg,bid高度懷疑有銅綠假單胞菌感染：

300mgq6h；或600mg,bid參考文獻：Chemotherapy2008;54:386–394

JInfectChemother(2007)13:332–340兒科用量推薦對于肺炎鏈球菌感染等中度感染，建議用量5mg/kg,Q8h；對于高度懷疑銅綠假單胞菌感染，建議用量10mg/kg,Q8h；對于腦膜炎患者，劑量加倍，建議20mg/mg/kg,Q8h；對于體重大于35kg兒童，用量跟成人一樣。每次靜滴30~60分鐘日本化療雜志，July，1994，889~896JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(2008)33,203–210（1）新一代碳青霉烯類，抗菌譜廣，對各種G(+)、G(-)、厭氧菌以及各種耐藥菌包括（產(chǎn)ESBLs、Amps菌)都具有超強的抗菌活性（2）對抗G-活性是亞胺培南的1~4倍、尤其是對抗銅綠假單胞菌、不動桿菌活性強；（3）與亞胺培南、美羅培南相比，受接種效應(yīng)更小(4)中樞安全性高，可用于兒童腦膜炎比阿培南的特點總結(jié)總結(jié)幾種碳青霉烯類特點碳青霉烯比阿培南亞胺培南美羅培南臨床療效+++++++++對G-抗菌活性++++++++對G+抗菌活性+++++對銅綠假單胞菌++++++++對不動桿菌+++++++++中樞神經(jīng)毒性±++±腎毒性輕有輕日治療價格(元）550~1100639~1278642~1284耐藥+++++++單方/復(fù)方使用單方復(fù)方單方競爭產(chǎn)品分析全球第一個上市，第一代碳青霉烯07年銷售5.5億，2000~2006年期間一直銷售平緩，但06~08年陡然增長迅猛，近三年增長率超過30%產(chǎn)品優(yōu)勢：成功的在醫(yī)生心目中建立了重癥感染時重錘猛擊的概念，臨床應(yīng)用15年，醫(yī)生使用經(jīng)驗豐富，學(xué)術(shù)推廣力度強，專家支持，無促銷費用(G2)

產(chǎn)品弱勢：

1、由于是第一代碳青霉烯，對腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，需要復(fù)方使用，跟其它碳青霉烯比較，腎毒性和神經(jīng)毒性相對高

2、對抗G-菌和銅綠假單胞菌不如比阿培南、美羅培南

3、目前對銅綠假單胞菌的耐藥已經(jīng)達30%左右1、泰能（亞胺培南）競爭產(chǎn)品分析2、美平（美羅培南）94年在日本和歐洲上市，97年進入中國，日本住友生產(chǎn)07年銷售3億對抗G-和銅綠優(yōu)于泰能，而且單方使用，神經(jīng)毒性低推廣概念：強調(diào)它是第二代碳青霉烯類，直接針對泰能，宣傳它對G-及各種耐藥菌優(yōu)于泰能，且更不容易耐藥，中樞安全性好學(xué)術(shù)推廣力度比泰能相對弱，無固定的促銷費用，部分客戶給5%。競爭產(chǎn)品分析3、倍能（國產(chǎn)美羅培南）2001年上市，深圳海濱生產(chǎn)，07年銷售3億國內(nèi)生產(chǎn)培南類最早，質(zhì)量口碑很好，原料出口北京上海等重點區(qū)域公司銷售，小部分區(qū)域代理制，銷售費用10~15%調(diào)研醫(yī)生認(rèn)為療效可，性價比高市場定位：中重度感染推廣策略：學(xué)術(shù)上跟隨美平天冊跟泰能(亞胺培南)比較有什么優(yōu)勢亞胺培南是最早上市的碳青霉烯類，屬第一代碳青霉烯，天冊是第二代碳青霉烯；比阿培南化學(xué)結(jié)構(gòu)在亞胺培南的基礎(chǔ)上兩個基團：1β甲基和三唑陽離子，因而對革蘭氏陰性菌（G-）膜穿透性更好，抗G-菌，特別是銅綠假單胞菌活性更強，同時中樞和腎臟安全性更高；比阿培南對革蘭氏陰性菌是泰能的1~4倍，尤其是對于銅綠假單胞菌和不動桿菌，比阿培南抗菌活性是泰能的2~4倍。與泰能相比，比阿培南中樞安全性更高。天冊和美平（美羅培南）比較有什么優(yōu)勢比阿培南對不動桿菌的活性是美羅培南4倍。與美平相比，比阿培南對銅綠假單胞菌更不容易耐藥，不受銅綠假單胞菌外排系統(tǒng)過表達影響,而美平是外排系統(tǒng)的低物。由于美平本身能激活外排泵系統(tǒng)，會引起