(遺傳與優(yōu)生)第四章第四節(jié)-多基因遺傳病

第四節(jié)多基因遺傳病Polygenicdisease學(xué)習(xí)目標(biāo)1.概念：微效基因、加性效應(yīng)、易患性；2.了解分子病的概念和種類；3.熟悉遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理。多基因遺傳：多基因遺傳是受多對非等位基因控制的遺傳性狀。

一、多基因遺傳的概念和特點

相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型，變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀。遺傳基礎(chǔ)是一對等位基因。（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

質(zhì)量性狀

某一性狀的不同變異個體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀。

如人的身高、智力、體力、體重、膚色、血壓、壽命等。

數(shù)量性狀數(shù)量性狀130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)（二）多基因假說

①數(shù)量性狀是兩對或兩對以上的基因控制的，沒有顯隱性之分，是共顯性的。②這些多基因也遵循孟德爾遺傳定律；③每對等位基因的作用是微小的，但其作用可以累加，產(chǎn)生一個明顯的表形效應(yīng)。微效基因：多個基因中的單個基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉?。加性效?yīng)：多個微效基因的作用累加起來，可形成明顯的表型效應(yīng)的現(xiàn)象?；虻墓饰⑿Щ蛞卜Q加性基因。④表型效應(yīng)除受多對微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。兩個極端類型雜交時，子代表現(xiàn)為中間類型，但受環(huán)境因素的作用，子代的表現(xiàn)型會有一定的變異出現(xiàn)。兩個中間類型雜交，子1代大多數(shù)是中間類型，也產(chǎn)生少量極端類型。大群體中隨機(jī)婚配，后代大多數(shù)在中間范圍，極少數(shù)在極端范圍，但受環(huán)境因素的作用，子代表現(xiàn)的變異范圍廣泛且呈連續(xù)分布2015156611

0’1’2’3’4’5’6’高矮（三）多基因遺傳的特點

三、多基因遺傳病的遺傳特點①有家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式。②發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)；與群體發(fā)病率接近。一級親屬：某人的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。二級親屬：某人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母。三級親屬：表兄妹或堂兄妹。

疾病名稱群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風(fēng)險單卵雙生一級親屬二級親屬三級親屬

唇裂±腭裂0.001

×400

×40

×7

×3足內(nèi)翻0.001

×300

×25

×5

×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.5

某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌墑e親屬的發(fā)病風(fēng)險

直系親屬是指配偶、父母（公婆、岳父母）、子女及其配偶、祖父母、外祖父母、孫子女（外孫子女）及其配偶、曾祖父母、曾外祖父母。

旁系親屬就是指除了直系血親之外與自己有共同祖先的親屬就是旁系親屬關(guān)系。比如兄弟姐妹之間、姑侄之間都是。

疾病名稱發(fā)病率

中國美國

先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015無腦兒0.0050.002

脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001③有些多基因病的發(fā)病率存在種族（民族）差異。④近親婚配對發(fā)病率的影響不如常染色體隱性遺傳病大。

⑤卵雙生患病一致率高于二卵雙生患病一致率一致率又稱符合率，是篩檢試驗判定的結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果相同的數(shù)占總受檢人數(shù)的比例。

多基因遺傳?。河啥鄬蚩刂频那沂墉h(huán)境因素影響的遺傳病。例：先天畸形、精神分裂病、哮喘、消化性潰瘍、先天性心臟病。三、常見基因遺傳病

三、常見基因遺傳病

易感性：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個個體患病的風(fēng)險稱為易感性。易患性：多基因遺傳病中一個個體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風(fēng)險稱易患性。（一）易患性和發(fā)病閾值

閾值

低高易患性605040302010變異數(shù)平均值閾值：由易患性決定的多基因遺傳病的發(fā)病最低限度?；颊哒Ｈ耍ǘ┻z傳度（遺傳率、遺傳力）多基因病中，易患性的高低受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳度，又稱為遺傳率。一般用百分率(%)來表示。遺傳度%＝遺傳因素/（遺傳因素+環(huán)境因素）×100%疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級親屬發(fā)病率（%）遺傳度（%）哮喘4.02080精神分裂癥1.01680原發(fā)性高血壓4～820～3062消化性潰瘍4.0837強直性脊椎炎0.27（男性先證者）702（女性先證者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽門狹窄0.32（男性先證者）7510（女性先證者）先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.022（男性先證者）808（女性先證者）無腦畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計

當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳度60％～70％時?？捎肊dward公式估計發(fā)病風(fēng)險，即f＝P

，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。（一）遺傳度和群體發(fā)病率

多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計（一）遺傳度和群體發(fā)病率

若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100（二）多基因遺傳病家系中，患者親屬的發(fā)病率隨親緣關(guān)系的疏遠(yuǎn)而逐漸降低。見課本P71表5-4（三）家庭中已患病人數(shù)

一般來說，一個家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風(fēng)險就越大。（四）病情嚴(yán)重程度

病情越重，其后代的發(fā)病風(fēng)險就越高。（五）群體發(fā)病率的性別差異

第五節(jié)分子病與遺傳性代謝缺陷分子病

----由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體結(jié)構(gòu)功能障礙的一類疾病。血紅蛋白病1血漿蛋白病2肝豆?fàn)詈俗冃?其他分子病4分子病一、血紅蛋白病一類與珠蛋白缺陷有關(guān)的疾病。

血紅蛋白分子合成異常引起的疾病。臨床表現(xiàn)為：缺氧或溶血等。｛鐮狀細(xì)胞貧血地中海貧血血紅蛋白病它們的分子基礎(chǔ)是珠蛋白基因突變或缺陷所致。鐮狀細(xì)胞貧血鐮狀細(xì)胞貧血病因：N-Val·His·Leu·Thr·Pro·Glu·Glu·····C(146)HbSβ肽鏈HbAβ肽鏈N-Val·His·Leu·Thr·Pro·Val

·Glu·····C(146)基因定位：11p15.5地中海貧血“地中海貧血面容”：骨髓增生、骨質(zhì)疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等。二、血漿蛋白病

血漿蛋白：血液中含量高、種類多、功能重要的一類蛋白質(zhì)，在體內(nèi)起著物質(zhì)運輸、凝血和免疫防御等作用?；蛉毕輰?dǎo)致血漿中某種蛋白質(zhì)缺陷引起血漿蛋白病。

甲型（A型，凝血因子VIII缺乏），最高乙型（B型，凝血因子IX缺乏）丙型（C型，凝血因子XI缺乏）

血友病

血友?。耗蜃舆z傳性缺乏引起嚴(yán)重凝血功能障礙的出血性疾病。肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

表現(xiàn)為銅代謝障礙所致的以基底神經(jīng)節(jié)為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及肝臟損害。細(xì)胞膜上與銅轉(zhuǎn)運有關(guān)ATP7B缺陷所引起。ATP7B：轉(zhuǎn)運金屬離子的磷酸化ATP酶。AR，基因定位于13q14.3。其他分子病骨發(fā)育不全、肌營養(yǎng)不良、家族性高膽固醇血癥、睪丸女性化……二、遺傳性代謝缺陷

又稱遺傳性酶病：

----編碼酶蛋白的基因發(fā)生突變導(dǎo)致合成的酶結(jié)構(gòu)或數(shù)量改變所引起的疾病。遺傳性代謝缺陷氨基酸代謝缺陷1糖代謝缺陷2核酸代謝缺陷3脂類代謝缺陷

4氨基酸代謝缺陷

--是由于遺傳性酶缺陷，使氨基酸分解代謝過程缺陷所導(dǎo)致的疾病。

白化病1苯丙酮尿癥2尿黑酸尿癥31.白化病是一種常見的先天性皮膚及其附屬器官黑色素缺乏所引起的疾病。臨床表現(xiàn)：皮膚白皙、毛發(fā)銀白色或淡黃色、畏光遺傳病因：酪氨酸酶基因缺陷?；蚨ㄎ唬喝硇裕篈R；11q14—q21。

局部性：AD；15p治療：避免日曬，用5%對氨基甲酸護(hù)膚液涂皮膚暴露部分，外出戴有色眼鏡。2.苯丙酮尿癥臨床表現(xiàn)：患者血中、尿中苯丙氨酸濃度過高……遺傳病因：患者肝內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺乏，

苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?。基因定位：AR；12q24.1。治療：低苯丙氨酸飲食治療。3.尿黑酸尿癥臨床表現(xiàn)：新生兒尿中含尿黑酸，風(fēng)光變黑色。

成人尿酸沉積嚴(yán)重會導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎……遺傳病因：患者體內(nèi)含有隱性純合體致病基因，

不能形成尿黑酸氧化酶?；蚨ㄎ唬篈R；3q21~q23。治療：無有效治療方法?？煽诜c防止褐黃色沉著。半乳糖醇6-磷酸葡萄糖②二磷酸尿苷半乳糖2-磷酸尿苷葡萄糖③①1-磷酸葡萄糖半乳糖1-磷酸半乳糖ATPADP2-磷酸尿苷葡萄糖①半乳糖激酶②半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶③尿苷二磷酸半乳糖-4-異構(gòu)酶（一）半乳糖血癥(galactosemia)：AR（案例9-5）二、糖代謝病

半乳糖體內(nèi)代謝途徑半乳糖血癥Ⅰ型（最多、最重）

半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位：9p13

半乳糖血癥Ⅱ型（白內(nèi)障）半乳糖激酶基因定位：17q21-q22

半乳糖血癥Ⅲ型

半乳糖尿苷二磷酸-4-異構(gòu)酶基因定位：1p35-p36可無癥狀診斷與治療：一旦確診，立即停用乳類，改用豆?jié){等，輔以維生素、脂肪等喂養(yǎng)；預(yù)后好壞取決于能否早診斷早治療。三、核酸代謝缺陷

（Purinemetabolismdisease）嘌呤在合成和分解代謝過程中因遺傳性酶缺陷所引起的疾病。

圖9-22：嘌呤核苷酸的生物合成途徑5-磷酸核酮糖磷酸核糖焦磷酸（PRPP）PRPP合成酶HGPRT鳥嘌呤1-氨基5-磷酸核糖GMP

IMP

AMP黃嘌呤尿酸次黃嘌呤PRPPLesch-Nyhan綜合征又稱為自毀容貌綜合征；表現(xiàn)為手足徐動，反射亢進(jìn)，有強