Q2（R2）：ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則 分析方法驗(yàn)證

第1頁國(guó)際人用藥品技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)分析方法驗(yàn)證Q2（R2）證：正文和方法學(xué)”的前提，基于公開許可可以使用、復(fù)制、在其他文件中引用、改編、修改、翻譯或傳播。如果對(duì)文件進(jìn)行任何改編、修改或翻譯，必須采取合理措施清晰注明、界定或以本文件根據(jù)現(xiàn)有內(nèi)容提供，無附帶任何形式擔(dān)保。在任何情況下，ICH或原始文上述許可不適用于第三方提供的內(nèi)容。因此，對(duì)于版權(quán)歸第三方所有的文件，必i 2分析方法驗(yàn)證的一般考慮 2.2分析方法生命周期中的驗(yàn)證 2.4穩(wěn)定性指示特性的證明 ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則 ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則13本指導(dǎo)原則提出了藥物在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，分析方法驗(yàn)證所需考慮的要素。如ICH4Q14分析方法開發(fā)所述，分析方法驗(yàn)證是5對(duì)分析方法的各種驗(yàn)證試驗(yàn)的選擇和評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)和建議。本指導(dǎo)原則包括一系列術(shù)6語及其定義。希望通過這些術(shù)語和定義，橋接通常存在于ICH成員監(jiān)管機(jī)構(gòu)各種藥典8分析方法的驗(yàn)證是為了證明該分析方法適用于其預(yù)期目的。本指導(dǎo)原則提供了關(guān)11本指導(dǎo)原則適用于商業(yè)化的原料藥和制劑（下文統(tǒng)稱為“產(chǎn)品”）放行和穩(wěn)定性試12驗(yàn)所用的分析方法?；陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該指導(dǎo)原則也適用于控制策略（ICHQ1013量體系）部分使用的其他分析方法。本指導(dǎo)原則闡明的科學(xué)原則適用于臨床試驗(yàn)期間15本指導(dǎo)原則主要用于常用分析方法，例如含量測(cè)定、效價(jià)、純度、雜質(zhì)（定量或172分析方法驗(yàn)證的一般考慮19藥品注冊(cè)通用技術(shù)文檔》相應(yīng)章節(jié)要求進(jìn)行遞交。驗(yàn)證中的相關(guān)數(shù)據(jù)（以及用于計(jì)算20驗(yàn)證結(jié)果的任何方法）均應(yīng)遞交，以證明該方法適用于其預(yù)期用途。如適用，可使用21開發(fā)研究的數(shù)據(jù)（參見ICHQ14）可作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)的一部分。當(dāng)一個(gè)驗(yàn)證過的平臺(tái)分23在適當(dāng)科學(xué)論證后，可接受本指導(dǎo)原則中未提到的其他方式進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。25在方法學(xué)驗(yàn)證研究中，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或其他適當(dāng)標(biāo)定的物質(zhì)，這些物質(zhì)應(yīng)記錄ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則227在實(shí)際操作中，可以設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以便同時(shí)考慮適當(dāng)?shù)男阅芴卣鳎瑥亩玫胶侠砬胰?，?9如ICHQ14所述，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（SST）是分析方法必要組成部分，通常在分30析方法開發(fā)期間建立以作為分析方法性能的常規(guī)檢查。耐用性通常在執(zhí)行分析方法驗(yàn)31證研究之前作為分析方法32的了解及其預(yù)期目的，建立分析方法驗(yàn)證策略。包括所需的分析方法性能，以確保測(cè)352.1分析方法驗(yàn)證研究36設(shè)計(jì)驗(yàn)證研究旨在提供充分證據(jù)，證明分析方法符合其目的。這些目的通過一組37適當(dāng)?shù)男阅芴卣骷跋嚓P(guān)性能標(biāo)準(zhǔn)來描述，根據(jù)分析方法的預(yù)期目的和所選特定技術(shù)，38性能特征及相關(guān)性能標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有差異。第3節(jié)“驗(yàn)證試驗(yàn)、方法學(xué)和評(píng)價(jià)”總結(jié)了典型的42驗(yàn)證研究應(yīng)被記錄。在驗(yàn)證研究之前，應(yīng)擬定驗(yàn)證方案。方案應(yīng)包含關(guān)于分析方43法的預(yù)期目的、待驗(yàn)證的性能特征和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的信息。在使用先驗(yàn)知識(shí)（如：來自分44析方法開發(fā)階段或既往研究知識(shí)）的情況下，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)睦碛?。?yàn)證研究的結(jié)果應(yīng)46驗(yàn)證研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)反映常規(guī)分析中生成一個(gè)可報(bào)告結(jié)果的重復(fù)測(cè)定次數(shù)。如47果證明合理，一些驗(yàn)證試驗(yàn)可以使用不同重復(fù)測(cè)定次數(shù)，或者根據(jù)驗(yàn)證期間生成的數(shù)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則3性能特征(2)其他定量測(cè)定(1)其他定量測(cè)定(1)++++---+--+-+--+(5)--+(5)56(1)對(duì)于其他定量測(cè)定，如果范圍限度接近DL/QL，則可遵循雜質(zhì)的策略；如果范圍限57DL/QL，則可遵循含量測(cè)定（含量或效價(jià)）的策略。58(2)在59(3)缺乏專屬性的分析方法，60(4)還可采用合并評(píng)價(jià)方式61(5)如果已經(jīng)進(jìn)行了重現(xiàn)性研究，并且可以從重現(xiàn)性數(shù)據(jù)集中推導(dǎo)出中間精密度，ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則42.2分析方法生命周期中的驗(yàn)證已驗(yàn)證的分析方法在生命周期內(nèi)可能會(huì)需要變更。這種情況下，可能需要部分或全面再驗(yàn)證?？茖W(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的原則可用于證明一個(gè)給定的性能特征是否需要再驗(yàn)證。根據(jù)ICHQ14，已驗(yàn)證的分析方法轉(zhuǎn)移屬于分析方法生命周期管理范疇。將分析方法轉(zhuǎn)移至不同實(shí)驗(yàn)室時(shí)，應(yīng)進(jìn)行分析方法性能特征的部分或全部再驗(yàn)證和/或進(jìn)行代表性樣品的比較分析。如適用，應(yīng)提供不進(jìn)行額外轉(zhuǎn)聯(lián)合驗(yàn)證可通過使用在多個(gè)場(chǎng)所生成的數(shù)據(jù)，證明分析方法符合預(yù)定的性能標(biāo)準(zhǔn)，2.3可報(bào)告范圍所需的可報(bào)告范圍通常來源于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并取決于方法的預(yù)期用途。通過證明分析方法提供的結(jié)果具有可接受的響應(yīng)、準(zhǔn)確度和精密度，來確認(rèn)可報(bào)告范圍?？蓤?bào)告范ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則578表2舉例說明了常用分析方法的推薦可報(bào)告范圍；如果合理，也可接受其他范圍。802.4穩(wěn)定性指示特性的證明81如果一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的定量分析方法可以檢測(cè)到儲(chǔ)存期間產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量屬性的變化，82則認(rèn)為該方法具有穩(wěn)定性指示性。為了證明一個(gè)穩(wěn)定性指示性檢測(cè)方法的專屬性/選擇83性，應(yīng)將含有相關(guān)降解產(chǎn)物的樣品納入研究。這些可以包括：在樣品中加入目標(biāo)被分84析物和已知干擾物質(zhì)；暴露于各種物理和化學(xué)強(qiáng)制降解試驗(yàn)條件下的樣品；以及已過862.5多變量分析方法的考慮87對(duì)于多變量分析方法，通過使用一個(gè)以上輸入變量（如：具有多個(gè)波長(zhǎng)變量的光88譜）的多變量校正模型確定結(jié)果。多變量校正模型將輸入數(shù)據(jù)與關(guān)注的屬性（即模型91●在第一階段，模92據(jù)用于內(nèi)部測(cè)試和模型優(yōu)化。測(cè)試數(shù)據(jù)可以是單獨(dú)的數(shù)據(jù)集94二乘法（PLS）潛變量的數(shù)），97樣品庫(kù)，驗(yàn)證涉及對(duì)未包含在樣品庫(kù)中的樣品（即挑戰(zhàn)樣品）進(jìn)行分析，ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則6產(chǎn)品的含量測(cè)定(1)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則7102用于定量或定性多變量方法驗(yàn)證的樣品需要為每個(gè)樣品的賦值或類別，通常通過104使用參照分析方法時(shí)，其性能應(yīng)與多變量分析方法的預(yù)期性能相當(dāng)或更好。應(yīng)在105合理的時(shí)間范圍內(nèi)對(duì)相同樣品（盡可能）進(jìn)行參照分析方法分析和多變量數(shù)據(jù)收集，106以確保樣品及測(cè)量穩(wěn)定。在某些情況下，可能需要關(guān)聯(lián)或換算以提供相同的測(cè)量單位。1083驗(yàn)證試驗(yàn)、方法學(xué)和評(píng)價(jià)109在以下章節(jié)中，描述了評(píng)價(jià)分析方法性能的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)。根據(jù)分析方法設(shè)計(jì)所述110的主要性能特征將這些方法學(xué)分組。一般公認(rèn)的是，多種性能特征的信息可能來自同111一數(shù)據(jù)集。如果有正當(dāng)理由，可使用不同方法證明分析方法符合目的和相關(guān)性能標(biāo)準(zhǔn)。1123.1專屬性/選擇性114關(guān)于分析方法的專屬性或選擇性，可證明無干擾，或通過對(duì)比測(cè)定結(jié)果與正交方115法結(jié)果來證明。在一些情況下，專屬性/選擇性可能是分析方法基本科學(xué)原理的固有屬117當(dāng)分析方法不專屬時(shí)，可證明其選擇性。但是在有潛在干擾的情況下，進(jìn)行被分118析物進(jìn)行鑒別或定量檢測(cè)時(shí)，應(yīng)盡量將干擾降至最低，并證明該分析方法適用于其預(yù)120如果一種分析方法不能提供足夠區(qū)分能力，則建議采用兩種或兩種以上的方法予123專屬性/選擇性可通過證明被分析物的鑒別和/或定量不受共存的其126專屬性/選擇性可通過證明被分析物的測(cè)定結(jié)果與另一個(gè)經(jīng)充分表征的分析方法測(cè)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則8130學(xué)位移）確保和預(yù)測(cè)分析技術(shù)的專屬性。如果有適當(dāng)理由，則無需進(jìn)行其他額外實(shí)驗(yàn)134對(duì)于鑒別試驗(yàn)，一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是基于其分子結(jié)構(gòu)和/或其他特性證明其能鑒別目標(biāo)分135析物的能力。分析方法鑒別被分析物的能力可以通過使用含有被分析物的樣品得到與136標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相當(dāng)?shù)年栃越Y(jié)果，以及不含被分析物的樣品得到陰性結(jié)果來證明。此外，鑒137別試驗(yàn)也應(yīng)測(cè)定與待測(cè)成分結(jié)構(gòu)相似或密切相關(guān)的成分的樣品，以確認(rèn)其不會(huì)獲得陽140應(yīng)證明分析方法的專屬性/選擇性，滿足樣品中被分析物含量或效價(jià)的準(zhǔn)確度要求。141代表性數(shù)據(jù)（如：色譜圖、電泳圖、光譜、生物反應(yīng)）應(yīng)用于證明專屬性，如適143對(duì)于分離技術(shù)，適當(dāng)?shù)膮^(qū)分性應(yīng)在適宜水平考察（如：對(duì)色譜中的關(guān)鍵分離，可144用洗脫程度最接近的兩個(gè)組份的分離度來證明其專屬性）。或者，可以比較不同組分146對(duì)于非分離技術(shù)（如：生物測(cè)定、ELISA、qPCR），可通過使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或其他147已適當(dāng)標(biāo)定的物質(zhì)證明專屬性，以確認(rèn)不存在被分析物相關(guān)的干擾。如果被分析物是149如果認(rèn)為一種方法沒有專屬性或沒有足夠的選擇性，則應(yīng)使用其他的方法來確保152對(duì)含量測(cè)定或效價(jià)測(cè)定，應(yīng)證明被分析物在雜質(zhì)和/或輔料存在時(shí)能被區(qū)分。實(shí)際153操作中，可以在樣品中加入適量的雜質(zhì)，以證明其含量測(cè)定結(jié)果不受這些物質(zhì)的影響154（例如與未添加雜質(zhì)的樣品測(cè)定結(jié)果相比較）?；蛘呖赏ㄟ^對(duì)樣品物料進(jìn)行強(qiáng)制降解ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則9156對(duì)純度或雜質(zhì)檢查，可以通過強(qiáng)制降解或在樣品中添加雜質(zhì)使雜質(zhì)或有關(guān)物質(zhì)達(dá)159如果不能制備或分離雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物，專屬性可以通過比較含典型雜160質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物的樣品測(cè)定結(jié)果與正交方法測(cè)定結(jié)果來證明。采取的方法應(yīng)164分析方法的范圍是最低結(jié)果和最高結(jié)果之間的區(qū)間，在此區(qū)間內(nèi)分析方法具有適165當(dāng)水平的響應(yīng)、準(zhǔn)確度及精密度。范圍驗(yàn)證可通過使用適當(dāng)?shù)男ＵＰ停淳€性、非166線性、多變量）對(duì)可報(bào)告結(jié)果（用于生成可報(bào)告范圍）進(jìn)行直接評(píng)估。在某些情況下，167基于樣品制備（如：稀釋）和分析方法的選擇，可報(bào)告范圍可使用一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)?68工作范圍來確定通常，工作范圍對(duì)應(yīng)于呈現(xiàn)在分析儀器上的最低和最高樣品濃度或純169度水平，在該范圍內(nèi)，分析方法可提供可靠的結(jié)果。生成可報(bào)告結(jié)果通常需要數(shù)學(xué)計(jì)171如果無法獲得足夠純度（或含足夠量的雜質(zhì)）的物質(zhì)以驗(yàn)證整個(gè)范圍（如：100%），175被分析物濃度與響應(yīng)之間的線性關(guān)系應(yīng)在分析方法的整個(gè)范圍內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，以確176認(rèn)該方法適用于其預(yù)期用途。響應(yīng)可采用擬訂分析方法測(cè)定產(chǎn)品或適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)177行直接驗(yàn)證，或分別稱取的被分析物，或預(yù)先定義的各組分混勻物（如：通過已知含180可通過響應(yīng)信號(hào)對(duì)被分析物的濃度或含量作圖評(píng)價(jià)線性關(guān)系，并且應(yīng)該證明分析181方法在給定范圍內(nèi)得到測(cè)得值與真實(shí)樣品值（已知的或理論的）成比例的能力。應(yīng)采182用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估（如：用最小二乘法計(jì)算回歸線）。由回歸線183推導(dǎo)所得到的數(shù)據(jù)，可能有助于線性的數(shù)學(xué)估計(jì)。應(yīng)提供數(shù)據(jù)圖、相關(guān)系數(shù)或決定系ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則190—些分析方法可能顯示非線性響應(yīng)。在這些情況下，需要構(gòu)建一個(gè)模型或函數(shù)來191描述分析方法的響應(yīng)與活性/濃度之間的關(guān)系。應(yīng)通過非線性回歸分析（如：決定系數(shù)）193例如，免疫測(cè)定或基于細(xì)胞的檢測(cè)可能顯示S型響應(yīng)。當(dāng)濃度范圍足夠?qū)挄r(shí)，響194應(yīng)受到上、下漸近線的限制，出現(xiàn)S型試驗(yàn)曲線。這種情況下使用的常見模型是四參196對(duì)于這些分析方法，線性的評(píng)估與濃度-響應(yīng)曲線形狀的考慮是分開的。因此，不197要求濃度-響應(yīng)呈線性關(guān)系。而應(yīng)評(píng)估分析方法在給定范圍內(nèi)測(cè)得值與真實(shí)（已知或理200用于構(gòu)建多變量校正模型的算法可以是線性，也可以是非線性的，只要該模型適201用于建立信號(hào)與關(guān)注的質(zhì)量屬性之間的關(guān)系。多變量方法的準(zhǔn)確度取決于多個(gè)因素，ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則204除比較參照結(jié)果和預(yù)測(cè)結(jié)果外，線性評(píng)估應(yīng)包括分析方法誤差（殘差）在校正范207如果待測(cè)質(zhì)量屬性要求分析方法的范圍接近該方法的范圍下限，檢測(cè)限（DL）和210直觀評(píng)價(jià)可用于非儀器分析方法和儀211限度的確定是通過分析已知濃度的樣品及確認(rèn)被分析物能被可靠分離及檢測(cè)或定214該方法適僅用于能呈現(xiàn)基線噪音的分析方法。通過比較含有已知低濃度被分析物215的樣品與空白樣品的測(cè)量信號(hào)來測(cè)定信噪比。或者，可以使用適當(dāng)基線區(qū)域的信號(hào)代218信噪比的測(cè)定應(yīng)在特定區(qū)域內(nèi)，如可能應(yīng)平均坐落于目標(biāo)色譜221ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則228通過適當(dāng)數(shù)量空白樣本的分析測(cè)定背景響應(yīng)值的大小，計(jì)算這些響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏231對(duì)含有被分析，，232回歸線的殘差標(biāo)準(zhǔn)偏差（即均方根誤差/偏差）或回歸線y-軸截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差可作為標(biāo)237應(yīng)報(bào)告DL及其測(cè)定方法。如果DL是基于直觀242如果QL是估算值，應(yīng)通245對(duì)于雜質(zhì)檢查，分析方法的定量限應(yīng)等于或低于報(bào)2463.3準(zhǔn)確度和精密度247準(zhǔn)確度和精密度可以單獨(dú)評(píng)估，各自擬定預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)?；蛘撸部梢院喜⒃u(píng)250應(yīng)在分析方法的可報(bào)告范圍內(nèi)評(píng)估準(zhǔn)確度，通常通過比較測(cè)定結(jié)果與期望值進(jìn)行251驗(yàn)證。應(yīng)在分析方法的常規(guī)檢測(cè)條件下驗(yàn)證準(zhǔn)確度（如：對(duì)含有基質(zhì)的樣品，采用方ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則253通常，準(zhǔn)確度可通過下述研究之一來驗(yàn)證。在某些情況下，如果精密度、范圍內(nèi)256分析方法測(cè)定已知純度的被分析物（如：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、經(jīng)過充分表征的雜質(zhì)或有關(guān)259析方法測(cè)定加標(biāo)樣品，該樣品是在含有除被分析物外其他所有成分的基質(zhì)中添加260了已知量的目標(biāo)分析物。如無法獲得基質(zhì)全部組分，可將被分析物加入到或富集在檢263將擬定分析方法的測(cè)定結(jié)果與正交分析方法的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。應(yīng)報(bào)告正交分264析方法的準(zhǔn)確度。在無法獲得模擬加標(biāo)研究所需的所有相關(guān)成分的情況下，正交方法267準(zhǔn)確度需要在可報(bào)告范圍內(nèi)，使用各濃度水平適當(dāng)數(shù)量的平行樣品進(jìn)行評(píng)估（如：269準(zhǔn)確度應(yīng)報(bào)告為樣品中添加已知量的被分析物的平均回收率，或平均值與可接受272對(duì)于雜質(zhì)檢查，應(yīng)描述測(cè)定單個(gè)雜質(zhì)或雜質(zhì)總量的方法（如：相對(duì)于主成分的重ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則274對(duì)于多變量分析方法的定量應(yīng)用，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，如：應(yīng)使用均方根預(yù)測(cè)誤276明使用獨(dú)立檢測(cè)集進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，該模型足夠準(zhǔn)確。定性應(yīng)用如分類、誤分類率或陽性279含量測(cè)定和雜質(zhì)（純度）定量測(cè)定的方法驗(yàn)證，應(yīng)涵蓋精密280精密度考察應(yīng)使用真實(shí)均質(zhì)的樣品，或當(dāng)上述樣品不可獲得時(shí)，可使用人為配制288中間精密度的驗(yàn)證程度應(yīng)根據(jù)分析方法的預(yù)期使用情況而定。申請(qǐng)人應(yīng)確定隨機(jī)289事件對(duì)分析方法精密度的影響。需研究的典型變動(dòng)因素包括不同日期、環(huán)境條件、分290析者和儀器設(shè)備，如相關(guān)。理想情況下，考察的變量應(yīng)該基于對(duì)分析方法開發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)291評(píng)估（ICHQ14）時(shí)的理解并予以證明。無需單獨(dú)研究這些影響。鼓勵(lì)使用試驗(yàn)設(shè)計(jì)294通過不同實(shí)驗(yàn)室協(xié)同檢驗(yàn)評(píng)價(jià)重現(xiàn)性。申請(qǐng)遞交時(shí)通常不需要考察重現(xiàn)性，但當(dāng)295分析方法需要標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)，例如收載到藥典中，以及在多個(gè)場(chǎng)地使用該分析方法的情況，298應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（變異系數(shù)）和適當(dāng)?shù)?00（1-α)%置信區(qū)間299（或其他合理的統(tǒng)計(jì)區(qū)間）。除另有說明外，觀察到的區(qū)間應(yīng)與對(duì)應(yīng)的精密度可接受ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則303替代單獨(dú)評(píng)估準(zhǔn)確度和精密度的方法是考慮二者的總體影響，通過一個(gè)合并的性304能標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。方法開發(fā)期間生成的數(shù)據(jù)可能有助于確定最佳方法，并確定適當(dāng)?shù)?05性能標(biāo)準(zhǔn)，用于合并的準(zhǔn)確306可使用預(yù)測(cè)區(qū)間、容許區(qū)間或置信區(qū)間來評(píng)價(jià)合并的準(zhǔn)確度和精密度。如果合理，309如果選擇合并的性能標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果應(yīng)報(bào)告為一個(gè)綜合值，以提供分析方法適用性的310適當(dāng)總體認(rèn)知。如果與證明分析方法適用性相關(guān)，應(yīng)提供準(zhǔn)確度和精密度的單獨(dú)結(jié)果3123.4耐用性313在方法開發(fā)階段，根據(jù)所研究分析方法的類型，對(duì)分析方法在預(yù)期操作環(huán)境中的314適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。耐用性試驗(yàn)是通過對(duì)分析方法參數(shù)進(jìn)行有意地改變后，確定分析方315法的可靠性。如適用，應(yīng)考察分析方法實(shí)施期間樣品制備液和試劑的穩(wěn)定性。耐用性317更多詳3184術(shù)語320分析方法的準(zhǔn)確度指的是常規(guī)的真實(shí)值或認(rèn)可的參考值與測(cè)定值或測(cè)定值集之間323分析方法是指進(jìn)行分析操作的方式。分析方法應(yīng)足夠詳細(xì)地描述每個(gè)分析檢測(cè)所ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則326分析因素（包括試劑級(jí)別）或分析方法的操作條件，這些操作條件可連續(xù)變化327（如，流速）或規(guī)定在可控的單一水平329分析方法驗(yàn)證策略描述用于驗(yàn)證的分析方法性能特征的選擇。在策略中，開發(fā)研330究期間收集的數(shù)據(jù)和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（SST）可用于驗(yàn)證，并且預(yù)先設(shè)定一組適當(dāng)?shù)尿?yàn)333—種基于已知樣品分析檢測(cè)的模型，該模型將輸入數(shù)據(jù)與關(guān)注屬性值（即模型輸336根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解而產(chǎn)生的一系列保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計(jì)劃337的控制。這些控制可包括與原料藥和制劑的物料與組分、廠房和設(shè)備運(yùn)行條件、過程338控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和特性，以及相應(yīng)的監(jiān)控方法和頻次。（340證明分析方法在不同試驗(yàn)室用于相同預(yù)期目的時(shí)，其符合預(yù)設(shè)的性能標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)由341于實(shí)驗(yàn)室不同而受到潛在影響，聯(lián)合驗(yàn)證可能包含全部（完全再驗(yàn)證）或部分（部分344檢測(cè)限是指樣品中的被分析物能夠被檢測(cè)但無需定量為確切值的最低量。（ICH347根據(jù)驗(yàn)證方案，對(duì)一個(gè)配制的樣品進(jìn)行單次或重復(fù)測(cè)定得到的報(bào)告值。（ICHQ2）349中間精密度是指實(shí)驗(yàn)室內(nèi)變異性。考慮的因素應(yīng)包括變異性潛在的來源，例如不350同天、不同環(huán)境條件、不同分析人員和不同儀器352確保測(cè)定結(jié)果可靠的一種特征描述，該特征與分析技術(shù)無關(guān)。通?？赡馨?zhǔn)確353度、精密度、專屬性/選擇性和范圍。既往ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則355描述一個(gè)給定性能特征的數(shù)值范圍、限度或期望狀態(tài)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，以確保檢測(cè)358適用于測(cè)定不同產(chǎn)品的質(zhì)量屬性而不需要對(duì)其操作條件、系統(tǒng)適用性和報(bào)告結(jié)構(gòu)359進(jìn)行重大改變的分析方法。這類分析方法可用于分析屬性非常相似的分子，相關(guān)屬性360即為平臺(tái)分析方法所測(cè)362分析方法的精密度是指在規(guī)定條件下，對(duì)均質(zhì)樣品多次取樣檢測(cè)得到一系列檢測(cè)363結(jié)果之間的接近程度（離散程度）。精密度可以從三個(gè)層面考慮：重復(fù)性、中間精密365分析方法的精密度通常以一系列多次檢測(cè)結(jié)果的方差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或變異系數(shù)來表368定量限是指在有適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度和精密度，能夠定量測(cè)定樣本中被分析物的最低量。369定量限是對(duì)樣品基質(zhì)中低含量物質(zhì)進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)需要考察的參數(shù)，特別適用于雜質(zhì)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則372分析方法的范圍是最低結(jié)果和最高結(jié)果之間的區(qū)間，在此區(qū)間內(nèi)分析方法具有適373當(dāng)水平的精密度、準(zhǔn)確度及響375分析方法的可報(bào)告范圍包括從最低至最高可報(bào)告結(jié)果的所有值，這些值具有376適當(dāng)水平的精密度和準(zhǔn)確度?？蓤?bào)告范圍的單位通常與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的可接受標(biāo)準(zhǔn)379工作范圍對(duì)應(yīng)于能在分析儀器上的待測(cè)質(zhì)量屬性（例如含量或純度）的最低380和最高水平，且在此范圍內(nèi)分析方法提供可靠結(jié)果382一種經(jīng)過適當(dāng)標(biāo)定的物質(zhì)，在一個(gè)或多個(gè)定義的屬性方面具有足夠均勻性和穩(wěn)定383性，且確定適用于預(yù)期目的。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可能包括國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品、藥典標(biāo)準(zhǔn)品、內(nèi)部386重復(fù)性是指在同樣操作條件下，短時(shí)間間隔內(nèi)測(cè)量的精密度。重復(fù)性也稱為測(cè)量387精密度（Intra-assayprec389經(jīng)計(jì)算或處理，并考慮所述重復(fù)性測(cè)量后，由分析方法得到結(jié)391重現(xiàn)性是指不同試驗(yàn)室之間測(cè)量的精密度（如：試驗(yàn)室間研究，通常用于方法的394分析方法的響應(yīng)是分析方法（在給定范圍內(nèi)）獲得信號(hào)的能力，通過某些已知的395數(shù)學(xué)函數(shù)能將這些獲得的信號(hào)與樣品中被分析物濃度（含量）或活性有效聯(lián)系起來。ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則398證明產(chǎn)品、工藝或分析方法本身變更后，分析方法仍符合其預(yù)期目的。再驗(yàn)證可399涉及所有（完整再驗(yàn)證）或部分（部分再驗(yàn)證）的性能特征401分析方法的耐用性是衡量其在正常使用時(shí)符合預(yù)期性能標(biāo)準(zhǔn)的能力。通過有意變402化分析方法參數(shù)來檢驗(yàn)?zāi)陀眯浴＃↖CH404在用指定分析方法測(cè)定某一分析物時(shí)，專屬性和選擇性均用于描述其他物質(zhì)的干405擾程度。專屬性通常用于描述最終狀態(tài)，即分析方法可以明確檢測(cè)目標(biāo)分析物。選擇406性則是一個(gè)相對(duì)術(shù)語，用于描述混合物或基質(zhì)中特定被分析物可被檢測(cè)且不受具有類407似行為的其他組分干擾的程度。（ICH409開發(fā)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用于確認(rèn)檢測(cè)系統(tǒng)及與分析方法相關(guān)的分析操作適用于預(yù)期410目的，并提高對(duì)于分析方法性能不可接受情況412對(duì)先驗(yàn)知識(shí)、數(shù)據(jù)或?qū)ｍ?xiàng)實(shí)驗(yàn)（即驗(yàn)證試驗(yàn)）的評(píng)估，以確定分析方法適用其預(yù)415驗(yàn)證試驗(yàn)是為驗(yàn)證分析方法適用其預(yù)期目的而設(shè)計(jì)的專項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。（ICH418一組已知特性和分析檢測(cè)結(jié)果相匹配的數(shù)據(jù)。（ICHQ420獨(dú)立樣品是指未包含在多變量模型校準(zhǔn)集中的樣品。獨(dú)立樣品與校準(zhǔn)樣品可來源ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則423內(nèi)部測(cè)試是檢查特定樣品數(shù)據(jù)經(jīng)過模型處理后預(yù)測(cè)是否正確（定性或定量）的過425內(nèi)部測(cè)試用于確定潛變量的最佳數(shù)量