骨髓纖維化簡介培訓課件

骨髓纖維化1骨髓纖維化簡介9/13/2024目錄概述病因及流行病學臨床表現(xiàn)相關(guān)檢查及診斷預后治療2骨髓纖維化簡介9/13/2024MPN骨髓增生性腫瘤（MPN）是分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病包括慢性粒細胞白血病CML真性紅細胞增多癥poIycythemiaveraPV原發(fā)性血小板增多癥primarythrombocytosisET原發(fā)性骨髓纖維化PMF臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細胞減少和或細胞增多，外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細胞、骨髓纖維化和髓外造血（EMH），常致肝、脾或淋巴結(jié)腫大JAK2V617F突變PV患者中檢出率95%~98%;在ET和PMF患者中檢出率50%~60%。其他多種突變陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。繼發(fā)MF費城染色體呈“陽性”費城染色體呈“陰性”慢性粒細胞性白血病(CML)真性紅細胞增多癥(PV)原發(fā)性血小板增多癥(ET)骨髓纖維化(MF)3骨髓纖維化簡介9/13/2024JAK/STATJanus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子是一條由多種細胞因子和生長因子共同介導的信號通路，廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等病理生理過程。越來越多的研究顯示，JAK/STAT信號通路在體內(nèi)不同組織及器官的纖維化進程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。此外JAK/STAT3途徑可通過調(diào)節(jié)多種細胞因子促進血管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖、遷移。JAK/STATpathway中的基因突變會導致該通路不受監(jiān)管的激活，據(jù)報道，JAK2/STAT3pathway異?；罨枪抢w發(fā)生和發(fā)展的主要原因，其持續(xù)過度激活使血管內(nèi)皮生長因子、血小板生長因子、成纖維細胞生長因子等表達增加，這些因子的表達增加直接導致患者骨髓組織纖維化加劇及異常血管生成。4骨髓纖維化簡介9/13/2024JAK-STAT信號途徑5骨髓纖維化簡介9/13/2024JAK突變與疾病相關(guān)性JAKs突變位點相關(guān)疾病果蠅HopscotchE695K淋巴細胞增生性疾病G341E白血病人JAK2V617F骨髓增生性腫瘤K539L真性紅細胞增多癥T875N急性巨核細胞白血病682-686位氨基酸缺失急性淋巴細胞白血病人JAK3A572V急性巨核細胞白血病V722I急性巨核細胞白血病P132T急性巨核細胞白血病人JAK1G871E子宮平滑肌瘤6骨髓纖維化簡介9/13/20242008WHO分類系統(tǒng)慢性粒細胞白血病，BCR-ABLI陽性慢性中性粒細胞白血病真性紅細胞增多癥原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性血小板增多癥慢性嗜酸性粒細胞白血病，非特殊類型肥大細胞增生癥皮膚肥大細胞增生癥系統(tǒng)性肥大細胞增生癥肥大細胞白血病肥大細胞肉瘤皮膚外肥大細胞腫瘤骨髓增殖性腫瘤，無法分類7骨髓纖維化簡介9/13/20242008WHO分類系統(tǒng)

在修訂的2008WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK2突變成為MPN主要的診斷指標。（1）如果JAK2突變陽性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標值，但卻持續(xù)超過正常值20g/L的PV也可以確診。（2）如果JAK2突變陽性，血小板僅僅持續(xù)大于450X109/L,骨髓巨核細胞增生，可以診斷ET。8骨髓纖維化簡介9/13/2024原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）

原因不明的骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血的一種疾病。增生血細胞（巨核細胞）釋放PDGF、TGF-B----刺激原纖維細胞分裂和增殖。PMF是造血細胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是MF的代償作用，是本病特有表現(xiàn)。正常細胞含G6PD同功酶A，有些為B，MF只有一種G6PD同功酶，提示來自一個干細胞克隆。脾肝淋巴結(jié)9骨髓纖維化簡介9/13/2024克隆性造血祖細胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡釋放PDGF、TGF-βEGF*纖維母細胞分裂增殖分泌膠原膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積MF*PDGF血小板來源的生長因子TGF-β

轉(zhuǎn)化生長因子βEGF表皮生長因子10骨髓纖維化簡介9/13/2024病因及流行病學本病病因不明,與接觸苯或電離輻射有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國發(fā)病率為1.5/10萬。中位生存時間3.5-5.5年，約5％一20％的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會出現(xiàn)幼小兒童男女發(fā)病率相似PatholBiol(Paris)，2001，49：164-166．ActaHaematol，1991，85：124-127．11骨髓纖維化簡介9/13/2024臨床表現(xiàn)早期可無癥狀（30%）或僅表現(xiàn)為乏力多汗、消瘦、體重減輕等代謝亢進癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。嚴重者可有骨痛、發(fā)熱、出血，高尿酸血癥（腎結(jié)石、痛風性關(guān)節(jié)炎），胸腹水、瘙癢、也有合并肝硬化。12骨髓纖維化簡介9/13/2024巨脾是本病突出體征之一1cm/年13骨髓纖維化簡介9/13/2024形態(tài)學檢查

纖維化前期纖維化期血象1.輕中度貧血；

2.外周血wbc輕中度增高；

3血小板增多明顯；

4.伴有有核紅、淚滴紅細胞、巨大或異性血小板、幼稚粒細胞等形態(tài)異常，但比例不高。1.貧血，幼稚粒細胞、紅細胞常見（10-15%）；

2.有數(shù)量不一的淚滴型紅細胞等異常紅細胞形態(tài)；

3.白細胞計數(shù)增減不一，但其中性比例升高；

4.血小板增減不定，大、畸形血小板和小裸核巨可見。14骨髓纖維化簡介9/13/2024

淚滴樣紅細胞

血竇內(nèi)皮細胞膨大，向竇內(nèi)凸出，內(nèi)皮細胞間隙明顯狹窄，使紅細胞難以通過，因而造成紅細胞在脾循環(huán)中破壞或輕微擠壓后使紅細胞呈淚滴狀。15骨髓纖維化簡介9/13/2024形態(tài)學檢查

纖維化前期纖維化期骨髓象1.骨髓尚未纖維化，增生一般明顯活躍；2.粒系，原始粒細胞少見，以中晚幼細胞及桿狀分葉為主，不見原始細胞簇；3.紅系細胞減少，早期紅細胞比例增多；4.巨核細胞顯著異常，在髓竇和骨小梁旁常見大小不一的巨核細胞成簇增生，多數(shù)體積增大，裸核巨常見；5.前期患者巨核細胞不典型增生比其他MPN更加明顯。網(wǎng)硬蛋白輕度增加，血管常多見增加。1.纖維組織增生，骨硬度增加，出現(xiàn)干抽（drytap）。有核細胞增生大多減低，其比例和正常血涂片相當；2.粒系%↑，原始細胞可輕度增加；3.有核紅往往減少，淚滴紅易見；4.巨核不定，可見大型巨?；顧z：1.纖維組織彌漫性增生；2.纖維細胞逗點狀、細長狀，網(wǎng)狀纖維條索狀浸潤造血組織；3.造血組織被纖維組織替代，粒紅少量殘余；4.巨核細胞呈聚集性、異位性，顯著異型性改變5.網(wǎng)硬蛋白、骨質(zhì)、骨小梁明顯增多。16骨髓纖維化簡介9/13/202417骨髓纖維化簡介9/13/2024實驗室及其他檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細胞、各階段粒細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細胞和巨核細胞，幼稚粒細胞在肝脈區(qū)多見。X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2/V617F突變，12號外顯子突變生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，血、尿中組胺含量增加，基礎(chǔ)代謝率可增高。18骨髓纖維化簡介9/13/2024脾組織的髓外造血

骨髓纖維化導致骨髓竇變形，不成熟的造血干細胞進入竇內(nèi)，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。19骨髓纖維化簡介9/13/2024X線及切面x線像見全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明顯。病變椎骨切面呈灰白色，木屑樣變化。20骨髓纖維化簡介9/13/2024

骨髓病理分期

A.早期（全血細胞增生期）：造血細胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細胞（以巨核細胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細胞大量減少，僅有大量巨核細胞21骨髓纖維化簡介9/13/2024ABC

全血細胞增生期骨髓萎縮纖維化期骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化期

22骨髓纖維化簡介9/13/2024PMFWHO2008診斷標準診斷需符合3條主要標準和2條次要標準主要標準有巨核細胞增殖和異型性a，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細常減少（即纖維化前期的細胞期）。不符合真性紅細胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標準。有JAK2V617F或其他克隆性標志（如MPL515WL/K），或無克隆性標志，應(yīng)無證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標準外周血涂片有幼粒、幼紅細胞。血清乳酸脫氫酶水平增高。貧血f。脾臟腫大f。a小到大的巨核細胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細胞增多癥的范圍，排除真性紅細胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細胞壓積水平，不需要測量紅細胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的23骨髓纖維化簡介9/13/2024鑒別診斷繼發(fā)性骨髓纖維化

有明顯病因,多見于惡性腫瘤、感染(主要是結(jié)核)和暴露于某些毒物和電離輻射后、骨髓轉(zhuǎn)移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌細胞,部分可找到原發(fā)病灶,纖維化也較局限。無JAK2V617F、MPLW515FK/L突變。臨床表現(xiàn)：原發(fā)病+骨髓纖維化實驗室檢查：血象+骨癌、中毒、放射骨髓損害治療：去除病因+骨纖治療診斷：基礎(chǔ)病+本病+發(fā)病年齡+病因治療有效24骨髓纖維化簡介9/13/2024鑒別診斷25骨髓纖維化簡介9/13/2024預后中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見脾大同時伴有脾功能亢進、門脈高壓進展期的高代謝可導致惡病質(zhì)5—20%轉(zhuǎn)化為急性白血病26骨髓纖維化簡介9/13/2024治療原則

尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應(yīng)措施：改善骨髓造血功能糾正貧血、出血緩解脾/肝腫大引起的壓迫癥狀延長生存27骨髓纖維化簡介9/13/2024治療策略雄激素、糖皮質(zhì)激素EPO、輸血可加速幼紅細胞的成熟及釋放，改善骨髓造血環(huán)境.苯丁酸氮芥、羥基脲抑制造血祖細胞的異常增殖，抑制免疫脾切除、脾照射羥基脲、免疫抑制劑JAK抑制劑改善脾區(qū)的壓迫癥狀糾正貧血細胞毒治療脾區(qū)28骨髓纖維化簡介9/13/2024常見治療手段藥物治療雄激素、糖皮質(zhì)激素：改善貧血沙利度胺、來那度胺、pomalidomide聯(lián)合潑尼松JAK抑制劑：Ruxolitinib(磷酸魯索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357羥基脲：減小巨脾一線藥物α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進程，抑制M-CSF抑制髓外造血適合人群：（１）無巨脾（＜１０ｃｍ）；（２）無白細胞減少或血小板減少；（３）輕度ＭＦ（ＭＦ１～２級）。維生素D類：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細胞增殖減少PDGF釋放，促進巨噬細胞分化，以促進膠原的吸收和分解（高鈣血癥）骨髓移植：異體造血干細胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可望治愈PMF的方法，但適應(yīng)人群非常狹窄脾切除、放療支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）２０１３年３月第７卷第５期29骨髓纖維化簡介9/13/2024IWG-MRT療效判斷標準1.完全緩解（CR）(1)疾病相關(guān)的癥狀和體征，包括可觸及的肝脾腫大完全消失。(2)外周血細胞計數(shù)緩解的定義為Hb≥110g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/。而且，所有3系細胞計數(shù)不應(yīng)高于正常上限。（3）在未做脾切除術(shù)的情況下，外周血涂片白細胞分類計數(shù)正常，包括無有核紅細胞、原始細胞和幼稚粒細胞a。(4)骨髓組織學緩解的定義是符合年齡校準的有核細胞數(shù)量等級，原始粒細胞<5%，骨髓纖維化分級≤1級b。2.部分緩解（PR）符合CR中除骨髓組織學緩解外的全部標準。評定PR時需復查一次骨髓活檢，以查出可能有或沒有雖然不能達到CR標準但卻是利好的改變。3.臨床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD標準（