遺傳性血管性水腫治療

遺傳性血管性水腫治療遺傳性血管性水腫（hereditaryangioedema，HAE）即補(bǔ)體C1抑制因子（C1inhibitor，C1-INH）缺乏癥，是一種常染色體顯性遺傳病。HAE的發(fā)病率為1：10000-1：15000。臨床上以反復(fù)發(fā)作血管性水腫為特點(diǎn)。典型發(fā)作表現(xiàn)為皮下、黏膜下水腫在24h內(nèi)不斷進(jìn)展加重，之后48～72h內(nèi)可白行消退，水腫可發(fā)生在任何部位（主要受累部位為顏面部、四肢末端、外生殖器、上呼吸道黏膜及消化道黏膜）。其中上呼吸道黏膜水腫（upperairwayangioedema，UAE）導(dǎo)致呼吸道阻塞，可引發(fā)窒息而危及生命。在未得到及時(shí)診斷和恰當(dāng)治療的UAE引發(fā)的窒息病例中死亡率高達(dá)30%～50%。鑒于HAE潛在致死風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這一疾病的治療就顯得尤為重要。遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷HAE是一種常染色體顯性遺傳病，其基因分子生物學(xué)機(jī)制為C1-INH編碼基因11q12-13.1突變，導(dǎo)致C1-INH缺乏或功能缺陷而致病。HAE患者在計(jì)劃生育后代之前應(yīng)向?qū)I(yè)人員進(jìn)行遺傳咨詢，以了解生育患病后代的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期，通過絨毛膜穿刺取樣、羊水穿刺或臍帶血穿刺獲得樣本并對(duì)其做基因檢測(cè)，明確胎兒是否攜帶致病基因。產(chǎn)前診斷為選擇性流產(chǎn)提供了條件。需要注意的是，約25%的HAE患者是由于新發(fā)生的C1-INH編碼基因白發(fā)突變而發(fā)病，還有8%～10%的患者無C1-INH基因突變，這也使得產(chǎn)前診斷具有一定的局限性。另外，告知患者C1-INH基因突變導(dǎo)致的水腫是可防治的，因此孕婦及家屬應(yīng)權(quán)衡利弊后決定是否終止妊娠。疾病教育醫(yī)生應(yīng)向患者詳細(xì)解釋HAE的臨床表現(xiàn)和可能的誘因，特別是UAE的相關(guān)癥狀體征。對(duì)HAE急性發(fā)作相關(guān)表現(xiàn)的早期識(shí)別有助于改善預(yù)后。同時(shí)要求患者寫疾病日記以記錄HAE的發(fā)作和治療情況。去除誘因據(jù)報(bào)道，大約有58%的患者可以找到1個(gè)或多個(gè)誘發(fā)HAE急性發(fā)作的因素?，F(xiàn)已明確的誘因包括：機(jī)械性損傷，心理壓力，頭頸部外科或診斷性操作，口腔操作，性激素的生理波動(dòng)（青春期、月經(jīng)期、妊娠期），特定的食物、藥物，環(huán)境變化等。有研究數(shù)據(jù)顯示，兒童及青少年常見誘因?yàn)闄C(jī)械性損傷（52.6%），心理壓力（36.8%），呼吸道感染（36.8%），月經(jīng)（26.7%）；而成人為體力活動(dòng)（60.4%），心理壓力（56.6%），機(jī)械損傷（53.8%），妊娠（39.4%），月經(jīng)（26.8%）。頭頸部操作是引發(fā)UAE最常見的誘因。HAE患者應(yīng)盡量避免或消除上述誘因。比如，避免機(jī)械損傷，消除心理壓力，選擇適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)及體力勞動(dòng)，預(yù)防感染（不應(yīng)將孩子過早送人托管所）。，避免使用含有雌激素的口服避孕藥、激素替代療法、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensincovertingenzymeinhibitors，ACEIs）等藥物。治療急性期治療急性期治療的適應(yīng)證為UAE及胃腸道水腫發(fā)作，其重點(diǎn)在于緩解癥狀。隨著對(duì)HAE發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，用于治療HAE急性發(fā)作的藥物也應(yīng)運(yùn)而生。他們直接作用于HAE病理生理機(jī)制中的某一環(huán)節(jié)，起效快、療效好。主要包括：Berinert：是一種血源性C1-INH濃縮制劑（pd-C1-INH）。剛剛結(jié)束的一項(xiàng)針對(duì)Berinert治療HAE急性發(fā)作的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，在急性腹部/面部水腫發(fā)作時(shí)，隨機(jī)給予患者注射pd-C1-INH100U/kg、pd-CI-INH200U/kg或安慰劑。結(jié)果顯示：pd-CI-INH200U/kg組癥狀開始緩解的平均時(shí)間明顯短于pd-C1-INH100U/kg組和安慰劑組（分別為0.5h、1.2h、1.5h）。Berinert已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于成人及青少年HAE患者的急性期治療。對(duì)于UAE，可靜脈內(nèi)給予Berinert500～1000U/次，癥狀可在30～60min內(nèi)得到明顯改善。不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、肌肉痙攣等。Ecallantide：是一種激肽釋放酶抑制劑。2002年有學(xué)者首先通過動(dòng)物試驗(yàn)證明緩激肽為HAE發(fā)病的關(guān)鍵介質(zhì)。此后大量研究都為這一觀點(diǎn)提供了證據(jù)。C1-INH是一種廣譜絲氨酸酶抑制劑，可抑制激肽釋放酶原和激肽釋放酶活性，從而抑制緩激肽的生成。C1-INH缺陷會(huì)導(dǎo)致大量緩激肽生成，后者具有極強(qiáng)的舒血管效應(yīng)，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，血液內(nèi)容物外滲，形成血管性水腫。Ecallantide正是針對(duì)這一機(jī)制發(fā)揮作用，通過阻止緩激肽生成治療血管性水腫。Ecallantide已通過隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（EDEMA3，EDEMA4）。以平均癥狀嚴(yán)重度（meansymptomcomplexseverity，MSCS）和療效評(píng)分（therapyoutcomescore，TOS）為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別在給藥后4h及24h評(píng)估MSCS和TOS。結(jié)果顯示4h的Ecallantide組與安慰劑組，TOS為63vs36，MSCS為-1.1vs-0.6（“-”表示癥狀減輕）。該藥現(xiàn)已獲得FDA批準(zhǔn)用于16歲以上HAE患者急性水腫發(fā)作的治療。不良反應(yīng)主要有頭痛、發(fā)熱、惡心、腹瀉、鼻咽炎及注射部位反應(yīng)。此外，在該藥的說明書上還添加了一個(gè)警告——該藥存在致敏風(fēng)險(xiǎn)。艾替班特（Icatibant）：是緩激肽B2受體拮抗劑。已有三項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)艾替班特用于治療HAE急性期的療效及安全性進(jìn)行評(píng)估。血管水腫皮下治療（forangioedemasubcutaneoustreatment，F(xiàn)AST）-1試驗(yàn)中，人選72例HAE患者，將其隨機(jī)平均分為2組，在中到重度腹部/皮膚水腫發(fā)作時(shí)，隨機(jī)給予1組艾替班特30mg皮下注射，另1組給予安慰劑。結(jié)果顯示在癥狀緩解時(shí)間上2組無顯著差異。FAST-2試驗(yàn)中隨機(jī)將入選的56例患者平均分為2組，在水腫急性發(fā)作時(shí)隨機(jī)給予1組艾替班特30mg皮下注射，另1組給予氨甲環(huán)酸。結(jié)果顯示艾替班特組癥狀緩解時(shí)間明顯短于對(duì)照組。FAST-3試驗(yàn)中，人選93例HAE中重度皮膚水腫、胃腸道水腫和喉水腫的患者，結(jié)果顯示水腫緩解時(shí)間明顯縮短，癥狀減輕或消失。不良反應(yīng)主要是注射局部反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。2011年8月獲美國FDA批準(zhǔn)用于18歲。及以上成年人的遺傳性血管水腫急性發(fā)作期的治療。除上述治療外，急性發(fā)作期的患者還應(yīng)給予對(duì)癥治療。當(dāng)出現(xiàn)氣道阻塞的報(bào)警癥狀（如喘鳴、呼吸困難、呼吸驟停）應(yīng)立即暢通氣道，根據(jù)患者狀態(tài)選擇行氣管插管、氣管切開或環(huán)狀軟骨切開術(shù)。對(duì)于胃腸道黏膜水腫引起的劇烈腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉，以及由于大量液體轉(zhuǎn)移到腸壁、腸腔及腹腔內(nèi)而引起低血容量性休克需給予解痙鎮(zhèn)痛藥，止吐藥，并積極補(bǔ)液。預(yù)防性治療短期預(yù)防：針對(duì)某一次即將可能的誘發(fā)急性水腫所采取的措施?！ぴ趽衿谑中g(shù)、口腔操作或有創(chuàng)檢查之前推薦選擇短期預(yù)防?？梢詰?yīng)用達(dá)那唑和氨甲環(huán)酸，從術(shù)前5d開始，持續(xù)使用至術(shù)后2d；最有效且安全的方法為pd-C1-INH500-1500U或10-20U/kg，術(shù)前1h給予?！ち硪环N短期預(yù)防用于持續(xù)暴露于各種誘因期間（數(shù)小時(shí)或數(shù)天）或前驅(qū)癥狀出現(xiàn)后數(shù)天，給予抗纖維蛋白溶解藥、達(dá)那唑或pd-C1-INH。這種新型的短期治療法可以防止水腫的發(fā)生，或減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度、縮短持續(xù)時(shí)間，并且能夠預(yù)防UAE的發(fā)生。長期預(yù)防：長期預(yù)防的目的是減少HAE對(duì)日常生活的影響，防止致命性水腫的發(fā)作。適應(yīng)癥為水腫發(fā)作頻繁（每月至少發(fā)作1次）、UAE史或胃腸道水腫史。用于長期預(yù)防的藥物如下?！み_(dá)那唑：使用最為廣泛。一項(xiàng)對(duì)118例使用達(dá)那唑預(yù)防患者的回顧性研究顯示，水腫發(fā)作次數(shù)下降了84%。將近四分之一的患者在使用達(dá)那唑預(yù)防時(shí)無水腫發(fā)生。一般起始劑量為600mg/d，后逐漸減量至最小有效劑量維持。支玉香等曾報(bào)道，我國約80%的遺傳性血管水腫患者采用達(dá)那唑200mg/d或低于200mg/d劑量維持，達(dá)到良好控制效果。不良反應(yīng)有毛發(fā)增長、體重增加、女性男性化、月經(jīng)紊亂、脂溢性皮炎、影響生長發(fā)育、肝損害。主要禁忌癥為妊娠、哺乳期婦女，兒童及前列腺癌患者。使用達(dá)那唑期間要定期監(jiān)測(cè)肝臟功能?！た估w維蛋白溶解藥：目前許多學(xué)者提倡將氨甲環(huán)酸作為兒童長期預(yù)防的一線用藥，因?yàn)槠浒踩愿哂谶_(dá)那唑。不良反應(yīng)有肌痛、眩暈、體位性低血壓、血栓栓塞?！inryze：是一種pd-C1-INH，現(xiàn)已獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療青少年及成年HAE患者的預(yù)防性治療。一項(xiàng)關(guān)于Cinryze用于HAE長期預(yù)防的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉研究中對(duì)24例患者隨機(jī)給予下列方法中的任意一種：（1）先給予Cinryze1000IU/kg皮下注射為期12周，后改用安慰劑12周。（2）先給予安慰劑12周，后用Cinryze1000IU/kg皮下注射12周。結(jié)果顯示，在Cinryze治療期間，受試者水腫發(fā)作次數(shù)明顯減少（6.26vs12.73）。常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、皮疹、頭痛、鼻竇炎。周期性預(yù)防：在某些特定條件下，僅需要針對(duì)某一段時(shí)期進(jìn)行預(yù)防性治療，如在水腫發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度發(fā)生變化，或存在可引起水腫的因素但又不能將其清除時(shí)。此外，在已知可誘發(fā)水腫的重要時(shí)期（如開始上學(xué)、考試階段、爆發(fā)感染、冬天環(huán)境改變、家庭問題、青春期、妊娠期等）推薦進(jìn)行周期性預(yù)防。可選用長期預(yù)防的藥物，預(yù)防用藥的時(shí)間取決于誘因的持續(xù)時(shí)間。隨訪隨訪的目的是評(píng)估患者癥狀發(fā)作情況、治療效果及